CN106187948B - 盐酸比哌立登制备方法 - Google Patents
盐酸比哌立登制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN106187948B CN106187948B CN201610622806.3A CN201610622806A CN106187948B CN 106187948 B CN106187948 B CN 106187948B CN 201610622806 A CN201610622806 A CN 201610622806A CN 106187948 B CN106187948 B CN 106187948B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- preparing
- solvent
- biperiden hydrochloride
- biperiden
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
本发明提供了一种盐酸比哌立登的新制备方法，属于药物与化学合成技术领域，它解决了大规模制备外向型盐酸比哌立登，制得的产品符合最新欧洲药典标准。该方法以5‑乙烯‑2‑降冰片烯为起始原料经选择性氧化制得关键外型5‑乙酰基降冰片烯，再经曼尼希反应、外向异构化成盐反应、格氏反应及成盐反应制得本品。本发明原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成工艺技术领域，尤其涉及一种操作简单、符合欧洲药典8.7版标准、收率高，适合于工业化大生产的有机合成方法，具体地说涉及一种盐酸比哌立登制备方法。
背景技术
帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路神经退行性病变为主要特征的神经系统变性疾病，其临床特征主要表现为静止性震颤、肌肉强直、运动迟缓和姿势平衡障碍，是严重影响人类健康的第二大神经退行性疾病。目前，临床上对PD均采用对症治疗，尚无有效的治疗手段能够恢复变性神经元。在PD的治疗中以药物治疗为主，这些药物主要基于PD发病机制中关键的作用靶点或信号通路而研发，可缓解PD症状。对于防治PD药物的研发一直是医药领域的重要课题。
比哌立登最早由Abbott GmbH公司研发的中枢抗胆碱药，已经在日本、美国及欧盟多国上市多年，用于治疗震颤麻痹及其综合征和抗精神病药物，利血平等所引起的锥体外系症状的改善。比哌立登是一种很有临床意义的治疗PD药物，具有良好的开发前景。
比哌立登的中文化学名称为(1RS)-1-[(1RS,2SR,4RS)-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基]-1-苯基-3-(1-哌啶基)丙-1-醇盐酸盐，其化学结构式如下：
在临床有效使用的盐酸比哌立登为1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，R)-1-苯基-3-(1-哌啶基)丙-1-醇(1S)盐酸盐和1-双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基(外，S)-1-苯基-3-(1-哌啶基)丙-1-醇(1R)盐酸盐的外消旋物，根据其结构特征，在合成中产生大量的无药理活性的内向型盐酸比哌立登，这些构成了盐酸比哌立登的杂质，极大地影响本品的临床使用效果。
有关比哌立登的制备方法，据公开的文献报道，主要可以分为以下几种方法：
DE 1005067和US 2789110描述了通过1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-3哌啶子基-1-丙酮(II)与苯基卤化镁反应制备比哌立登I.，US 2789110还描述了在曼尼希反应中，由1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2基)-乙酮(III)、低聚甲醛和哌啶盐酸盐制备丙酮II，以及在Diets-Alder环加成反应中由环戊二烯和甲基乙烯基酮制备乙酮III，描述的路线如下：
无论是DE1005067还是US2789110都没有公开以该方式得到的比哌立登是异构体的混合物还是纯异构体。制备比哌立登的前体、即1-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-3哌啶子基-1-丙酮(II)可以以两种异构体形式、即外型或内型异构体((II-外型，II-内型)存在，并且只有外型形式能够在上述与苯基氯化镁的反应中形成比派立登。
DE10124450A1及它的同族专利CN1525693A对以上方法进行了改进，制得的产品外向型和内向型的比例为3.5:1，在格氏反应时用二苯基镁代替了苯基氯化镁，同时制得的5-乙酰降冰片烯(III)在加压下与醇钠加入回流制备了大量的外向型5-乙酰降冰片烯，公开的路线如下：
DE10124451A1及它的同族专利CN1525694A也是对DE 1005067和US 2789110方法的改进，公开的路线同上。
DE10124452A1及它的同族专利CN1525658A，对DE10124451A1及它的同族专利CN1525694A的方法进行了再次改进，工艺路线同时，所不同的是，使用外向型5-乙酰降冰片烯与甲磺酸哌啶进行曼尼希反应，制备的盐酸比哌立登的外型与内型的比例为3.5:1。
US2004186294A1对以上工艺进行了改进，但没有说明制得的盐酸比哌立登外型及内型比例，公开的路线如下：
CN101600677公开了制备一种外型比例高的关键中间体5-乙酰降冰片烯，制得的5-乙酰降冰片烯外型与内型的比为1.8，采用以下路线：
虽然现有技术报道了许多盐酸比哌立登的合成方案，但都存在着一定的技术缺陷，均有内型的盐酸比哌立登，不利于工业化生产及符合临床药用的产品纯度。
本申请人经大量的实践摸索，若不采用纯的外型中间体Ⅳ，制得的盐酸比哌立登，均含有大量的内型异构体，不符合临床药用要求。
发明内容
在综合前人工作的基础和实验的基础上，本发明提供了合成盐酸比哌立登的一种新方法。
本发明的在于提供一种制备比哌立登的方法，该方法解决了现有的盐酸比哌立登的制备方法中的内型杂质高，收率低，污染严重的问题，同时该方法原料易得、价格低廉、操作简单，反应条件温和，具有良好的工业化应用价值。
本发明是通过以下技术方案和步骤来实现上述目的的：
一种制备盐酸比哌立登(I)的方法，以化学结构式描述的合成路工艺线如下：
以5-乙烯-2-降冰片烯为起始原料经选择性氧化制得关键外型中间体Ⅱ，Ⅱ经曼尼希反应、外向异构化成盐反应、格氏反应及成盐反应制得盐酸比哌立登，具体包括以下反应步骤：
a、Ⅱ的制备：
5-乙烯-2-降冰片烯在混合溶剂中，用重金属催化剂选择性氧化，反应完毕反应液经过滤、蒸馏即得外型中间体Ⅱ(无色油状液体)；
b、Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ和盐酸哌啶及多聚甲醛在合适的溶剂中进行曼尼希反应，反应完毕经浓缩、加沉淀溶剂、用氢氧化钠碱化。再蒸馏即得中间体Ⅲ(无色油状液体)；
c、Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ在合适有机溶剂中经氢溴酸成盐得到外型中间体Ⅳ(白色粉末状固体)；
d、Ⅴ的制备
中间体Ⅳ经碱化、浓缩，再在非质子性溶剂中，和苯基溴化镁经格氏反应，反应完毕反应液经饱和氯化铵溶液淬灭、碱化、有机溶剂萃取、浓缩、固化即得白色粉末状固体中间体Ⅴ；
e、Ⅰ的制备：
中间体Ⅴ在合适的溶剂中用氯化氢气体处理即得即得符合临床药用的盐酸比哌立登。
此外，本发明还提出如下附属技术方案：
制备中间体Ⅱ时，混合溶剂为乙腈-水或DMF-水的混合体系，优选乙腈-水的混合溶剂，重金属催化剂为二氯化钯和氯化铜，氧来源选自氧气或空气，优选氧气，反应压力选自15～20大气压，反应温度优选80～90℃；
制备中间体Ⅲ时，溶剂选自甲酸或乙酸，优选乙酸，反应温度优选90～98℃，沉淀溶剂选自丙酮、异丙醇，优选丙酮；
制备中间体Ⅳ时，反应温度为-10～20℃，优选0～5℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇，优选丙酮；
制备中间体Ⅴ时，非质子性溶剂为2-甲基四氢呋喃，在格氏反应初期反应温度为-5～0℃，后期反应温度为60～70℃，萃取溶剂选自正己烷、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃，优选2-甲基四氢呋喃；
制备盐酸比哌立登时，成盐溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇，优选丙酮。
本发明与现有技术相比的有益效果在于：
1、本发明原料易得，采用以5-乙烯-2-降冰片烯为起始原料，进行选择性氧化即得外型的关键中间体Ⅱ，为后续的反应提供了良好的物质基础；
2、本发明经过大量的摸索，采用简单的成氢溴酸盐反应，制得了纯的外型中间体Ⅳ；
3、本发明的格氏反应采用绿色的有机溶剂，2-甲基四氢呋喃，可以达到95％的回收，且回收的2-甲基四氢呋喃经过简单的无水处理即可套用，节约的大量的成本和减少了对环境的污染。
具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例一：盐酸比哌立登的制备
a、中间体Ⅱ的制备
5-乙烯-2-降冰片烯84g(0.7mol)、乙腈325ml、去离子水65ml、二氯化钯3.6g和氯化铜1.8g，加入高压反应釜中，用N2置换空气，通入O2，温度维持在80～90℃，压力在15～16大气压下，反应4h，GC鉴别反应终点，反应完毕，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，即得65.8g(0.483mol)无色油状液体中间体Ⅱ，收率69.1％，GC含量99.1％，直接用于下一步。
b、中间体Ⅲ的制备
冰乙酸480ml、哌啶盐酸盐60.8g(0.5mol)、多聚甲醛14.5g(0.5mol)、中间体Ⅱ61.3g(0.45mol)，搅拌下加热到95～98℃，在此温度下反应3h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝2:1)，反应完毕，减压浓缩至干，向残留物中加入350ml丙酮，搅拌0.5h，过滤，干燥，得到白色固体中间体Ⅲ的盐酸盐，固体加入去离子水120ml和二氯甲烷360ml，用1N氢氧化钠调节溶液的pH至11～12，静置分层，水层用二氯甲烷(200ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得无色油状液体中间体Ⅲ(90.5g，0.388mol)，收率86.2％。
c、中间体Ⅳ的制备
中间体Ⅲ90.5g(0.388mol)、丙酮400ml，冷却至0～5℃，滴入48％的氢溴酸，调节pH至2.8～3.0，保温搅拌结晶2h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得得白色固体中间体Ⅳ(114.6g，0.365mol)，GC含量98.7％，收率94.1％。
d、中间体Ⅴ的制备
中间体Ⅳ(114.6g，0.365mol)、二氯甲烷500ml、去离子水75ml，0～5℃下用1N氢氧化钠调节溶液的pH至11～12，静置分层，水层用二氯甲烷(150ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干。残余物加入2-甲基四氢呋喃450ml，冷却至-5～0℃，滴入20％苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液70ml，滴毕，维持此温度搅拌10min，再升温至65～70℃反应1.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-甲醇＝9:2)，反应完毕，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用1N氢氧化钠调节溶液的pH至8～9，分层，水层用2-甲基四氢呋喃(100ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，固化即得白色粉末状固体中间体Ⅴ(69.3g，0.222mol)，收率61.0％，Mp：111～112℃。
e、比哌立登(Ⅰ)的制备
中间体Ⅴ65g(0.209mol)、丙酮325ml，冷却至0～5℃，搅拌下，缓慢通入氯化氢气体至无沉淀析出，继续搅拌20min，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色粉末状固体盐酸比哌立登(67.6g，0.194mol)，收率93.2％，HPLC含量99.8％。
实施例二：盐酸比哌立登的制备
a、中间体Ⅱ的制备
5-乙烯-2-降冰片烯59g(0.5mol)、DMF 250ml、去离子水44ml、二氯化钯2.5g和氯化铜1.25g，加入高压反应釜中，用N2置换空气，通入O2，温度维持在85～90℃，压力在15～17大气压下，反应3h，GC鉴别反应终点，反应完毕，冷却至室温，硅藻土过滤，滤液减压浓缩，即得46g(0.338mol)无色油状液体中间体Ⅱ，收率69.7％，GC含量99.5％，直接用于下一步。
b、中间体Ⅲ的制备
冰乙酸350ml、哌啶盐酸盐43g(0.35mol)、多聚甲醛10.2g(0.35mol)、中间体Ⅱ43g(0.315mol)，搅拌下加热到95～98℃，在此温度下反应3h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-石油醚＝2:1)，反应完毕，减压浓缩至干，向残留物中加入220ml丙酮，搅拌0.5h，过滤，干燥，得到白色固体中间体Ⅲ的盐酸盐，固体加入去离子水80ml和二氯甲烷2400ml，用1N氢氧化钠调节溶液的pH至11～12，静置分层，水层用二氯甲烷(80ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干得无色油状液体中间体Ⅲ(63.4g，0.27mol)，收率86.5％。
c、中间体Ⅳ的制备
中间体Ⅲ63.4g(0.27mol)、丙酮290ml，冷却至0～5℃，滴入48％的氢溴酸，调节pH至2.8～3.0，保温搅拌结晶2h，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空50～55℃干燥4h，得得白色固体中间体Ⅳ(80.1g，0.255mol)，GC含量99.0％，收率94.5％。
d、中间体Ⅴ的制备
中间体Ⅳ(80.1g，0.255mol)、二氯甲烷350ml、去离子水50ml，0～5℃下用1N氢氧化钠调节溶液的pH至11～12，静置分层，水层用二氯甲烷(100ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干。残余物加入2-甲基四氢呋喃320ml，冷却至-5～0℃，滴入20％苯基溴化镁的2-甲基四氢呋喃溶液46ml，滴毕，维持此温度搅拌10min，再升温至65～70℃反应1.5h，薄层鉴别反应终点(展开剂：乙酸乙酯-甲醇＝9:2)，反应完毕，冷却至室温，加入饱和氯化铵溶液淬灭，用1N氢氧化钠调节溶液的pH至8～9，分层，水层用2-甲基四氢呋喃(100ml×3)萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液浓缩至干，固化即得白色粉末状固体中间体Ⅴ(48.5g，0.155mol)，收率61.6％，Mp：112～113℃。
e、比哌立登(Ⅰ)的制备
中间体Ⅴ45g(0.144mol)、丙酮220ml，冷却至0～5℃，搅拌下，缓慢通入氯化氢气体至无沉淀析出，继续搅拌20min，过滤，固体用适量丙酮洗涤，真空70～75℃干燥4h，得白色粉末状固体盐酸比哌立登(49.6g，0.143mol)，收率97.0％，HPLC含量99.6％。
实施例三：盐酸比哌立登的检测
仪器：日本岛津GC-16A气相色谱仪，C-R3A色谱处理机，聚(二甲基)-(二苯基)-(二乙烯基)硅氧烷R-50m×0.25mm熔融石英玻璃柱；
检测器：氢火焰离子检测器(FID)；检测室、汽化室温度：300℃；载气：N240ml/min；H250ml/min；空气500ml/min；衰减：3；进样量：2μl；柱温按照下表进行：
结果：GC含量99.8％，杂质检出情况见下表：
本发明制备的盐酸比哌立登质量好。
Claims (11)
1.一种制备盐酸比哌立登(I)的方法，其结构式为：
其特征在于分别以5-乙烯-2-降冰片烯为起始原料经选择性氧化制得关键外型中间体Ⅱ，Ⅱ经曼尼希反应、外向异构化成盐反应、格氏反应及成盐反应制得盐酸比哌立登，技术路线如下：
反应步骤为：
a、Ⅱ的制备：
5-乙烯-2-降冰片烯在混合溶剂中，用重金属催化剂选择性氧化，反应完毕反应液经过滤、蒸馏即得外型中间体Ⅱ；
b、Ⅲ的制备：
中间体Ⅱ和盐酸哌啶及多聚甲醛在合适的溶剂中进行曼尼希反应，反应完毕经浓缩、加沉淀溶剂、用氢氧化钠碱化；再蒸馏即得中间体Ⅲ；
c、Ⅳ的制备：
中间体Ⅲ在合适有机溶剂中经氢溴酸成盐得到外型中间体Ⅳ；
d、Ⅴ的制备
中间体Ⅳ经碱化、浓缩，再在2-甲基四氢呋喃中，和苯基溴化镁经格氏反应，反应完毕反应液经饱和氯化铵溶液淬灭、碱化、有机溶剂萃取、浓缩、固化即得白色粉末状固体中间体Ⅴ；
e、Ⅰ的制备：
中间体Ⅴ在合适的溶剂中用氯化氢气体处理即得符合临床药用的盐酸比哌立登。
2.权利要求1所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅱ时，混合溶剂为乙腈-水或DMF-水的混合体系，重金属催化剂为二氯化钯和氯化铜，氧来源选自氧气或空气。
3.权利要求2所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅱ时，混合溶剂为乙腈-水的混合溶剂，氧来源选自氧气，反应压力选自15～20大气压，反应温度80～90℃。
4.权利要求1所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅲ时，溶剂选自甲酸或乙酸，反应温度90～98℃，沉淀溶剂选自丙酮、异丙醇。
5.权利要求4所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅲ时，溶剂选自乙酸，沉淀溶剂为丙酮。
6.权利要求1所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅳ时，反应温度为-10～20℃，反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇。
7.权利要求6所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅳ时，反应温度为0～5℃，反应溶剂为丙酮。
8.权利要求1所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备中间体Ⅴ时，在格氏反应初期反应温度为-5～0℃，后期反应温度为60～70℃，萃取溶剂选自正己烷、二氯甲烷、甲苯、2-甲基四氢呋喃。
9.权利要求8所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于萃取溶剂为2-甲基四氢呋喃。
10.权利要求1所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备盐酸比哌立登时，成盐溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇。
11.权利要求10所述的一种制备盐酸比哌立登的方法，其特征在于制备盐酸比哌立登时，成盐溶剂为丙酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610622806.3A CN106187948B (zh) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | 盐酸比哌立登制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610622806.3A CN106187948B (zh) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | 盐酸比哌立登制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN106187948A CN106187948A (zh) | 2016-12-07 |
| CN106187948B true CN106187948B (zh) | 2019-02-22 |
Family
ID=57497706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610622806.3A Active CN106187948B (zh) | 2016-08-02 | 2016-08-02 | 盐酸比哌立登制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN106187948B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789110A (en) * | 1953-03-14 | 1957-04-16 | Knoll Ag | Amino alcohols substituted by bicycloalkyl residues and a process of making same |
| CN1525958A (zh) * | 2001-05-18 | 2004-09-01 | 比哌立登的制备方法ⅱ | |
| CN1525964A (zh) * | 2001-05-18 | 2004-09-01 | 比哌立登的制备方法 | |
| CN101600677A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-12-09 | 赛拉姆有机品私人有限公司 | 一种用于制备比哌立登合成中所用的中间体乙酰基降冰片烯的方法 |
-
2016
- 2016-08-02 CN CN201610622806.3A patent/CN106187948B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2789110A (en) * | 1953-03-14 | 1957-04-16 | Knoll Ag | Amino alcohols substituted by bicycloalkyl residues and a process of making same |
| CN1525958A (zh) * | 2001-05-18 | 2004-09-01 | 比哌立登的制备方法ⅱ | |
| CN1525964A (zh) * | 2001-05-18 | 2004-09-01 | 比哌立登的制备方法 | |
| CN101600677A (zh) * | 2006-11-27 | 2009-12-09 | 赛拉姆有机品私人有限公司 | 一种用于制备比哌立登合成中所用的中间体乙酰基降冰片烯的方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 烯丙基钯催化区域选择性氧化制备甲基酮的研究;钟三保等;《合成化学》;19951231;第3卷(第4期);第367页图1、第368页表1 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN106187948A (zh) | 2016-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW200424151A (en) | Process for producing high purity trialkanolamine | |
| JP5873484B2 (ja) | ドロネダロン及びその塩の製造方法 | |
| HU222726B1 (hu) | Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| CA2597622C (en) | Crystalline base of trans-1-((1r,3s)-6-chloro-3-phenylindan-1-yl)-3,3-dimethylpiperazine | |
| TW201902481A (zh) | 用於治療精神分裂症之氘化１－哌－３－苯基－二氫茚 | |
| CN106187948B (zh) | 盐酸比哌立登制备方法 | |
| JP4937347B2 (ja) | 置換フェニルメタノン誘導体 | |
| JP6748329B1 (ja) | ソフピロニウム臭化物の結晶形態及びその製造方法 | |
| JP2010513383A (ja) | セロトニン、ドーパミンおよびノルエピネフリン再取り込み阻害剤としてのアザビサイクリック化合物 | |
| CN1230959A (zh) | N－(2－苯并噻唑基)－1－哌啶乙胺衍生物,其制备方法及其在治疗中的应用 | |
| Sakhuja et al. | Novel 4-substituted-N, N-dimethyltetrahydronaphthalen-2-amines: synthesis, affinity, and in silico docking studies at serotonin 5-HT2-type and histamine H1 G protein-coupled receptors | |
| UA79248C2 (en) | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives | |
| Liu et al. | Efficient resolution of venlafaxine and mechanism study via X‐ray crystallography | |
| CN108218771A (zh) | 氘代阿立哌唑及其制备方法和用途 | |
| JP5695434B2 (ja) | 光学活性含フッ素２，３−ジヒドロピリドン誘導体及びその製造方法。 | |
| CN111116597A (zh) | 一种纳布啡游离碱的制备方法 | |
| CN108727351B (zh) | 一种普芦卡必利的精制方法 | |
| CN106674029B (zh) | 一种他喷他多中间体的制备方法 | |
| CN106928139B (zh) | 一种贝达喹啉杂质的合成方法 | |
| CN113061108A (zh) | 一种氨磺必利工艺杂质的合成方法 | |
| CN110885315A (zh) | 左西孟旦药重要中间体的制备方法 | |
| CN110922354A (zh) | 一种1-r-3-氟哌啶-4-羧酸的化学拆分制备方法及其产物 | |
| AU2001284307A1 (en) | Tetrahydrofuran derivatives and their use as NK-1 antagonists | |
| EP1322629A1 (en) | Tetrahydrofuran derivatives and their use as nk-1 antagonists | |
| Song | Synthesis of cis-and trans-hexahydro-1H-benz (e) indoles as potent dopamine D (3) receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20190820 Address after: Five road 230000 Anhui city in Hefei Province, Baohe Industrial District No. fifteen weft Patentee after: Anhui Heal Star Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: Yanan Lu, Baohe Industrial District of Hefei City, Anhui Province, No. 15 230051 Patentee before: Anhui Province Yi Xinming Pharmaceutical Technology Co., Ltd |
|
| TR01 | Transfer of patent right |