CN108218771A

CN108218771A - 氘代阿立哌唑及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN108218771A
Application number: CN201810201493.3A
Authority: CN
Inventors: 范和良; 孔亚芬; 黄海方; 尹艳镇; 庞庭才
Original assignee: Qinzhou University
Current assignee: Qinzhou University
Priority date: 2018-03-12
Filing date: 2018-03-12
Publication date: 2018-06-29

Abstract

本发明属于有机和药物合成领域，公开一种氘代d₈阿立哌唑及其制备方法和应用，该方法以1，4‑二氯丁烷‑d₈为原料，经四步反应合成得到氘代标记d8‑阿立哌唑；本发明所提供的制备方法，整个工艺设计合理，可操作性强，操作简单，氘代试剂成本低，产物容易分离纯化，所得目标产物化学性质稳定，同位素丰度高，收率高，纯度可达100％。本发明制备方法可用于生产分析检测氘代阿立哌唑时使用的氘代内标物，可为阿立哌唑代谢机理研究提供试样品，从而更加准确和方便地了解阿立哌唑在人体内的代谢过程和作用机制；可制备药物组合物，用于多巴胺系统稳定剂—治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍等，具有重要的应用价值。

Description

氘代阿立哌唑及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代阿立哌唑及其制备方法和用途。

背景技术

阿立哌唑(Aripiprazole)，商品名为安律凡，化学名称为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，系喹啉酮类衍生物。由日本大冢(Otsuka)公司 1988年发明，后与美国百时美一施贵宝公司联合开发，于2002年11月l5日经美国FICA批准获得上市，临床主治各种急、慢性精神分裂症和情感障碍。氘代阿立哌唑是首个也是唯一获美国FICA批准的多巴胺系统稳定剂(DSS)。与其他抗精神病药物拮抗多巴胺受体不同，它不但能部分激动多巴胺D2受体，使多巴胺信号达到稳定正常水平；而且也是5-HT1A受体的部分激动剂，是5-HT2A受体的拮抗剂。由于其先进独特的作用机制，进而带来临床上的诸多优势:如极少产生EPS，不增加血浆催乳素水平，嗜睡和体质量影响很小等。在化学结构式和药理作用机制上，均不同于其他抗精神病药，是继第1 代抗精神病药(FGA)、第2代抗精神病药(SGA)之后，对精神障碍治疗的药理作用机制具有革新性的新一代药，又称之为“第3代抗精神病药(TGA)”。国外临床试验表明，本品对精神分裂症的阳性和阴性症状均有明显疗效，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。

氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于C-D键比C-H键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(H和D的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。

电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。

目前，文献报道的氘代d₈氘代阿立哌唑的制备方法非常少，且没有进行过工艺优化，反应使用的原料为1，4-溴氘代丁烷，1，4-溴氘代丁烷参与卤代反应活性较强，容易同时与两分子的原料(I)反应生成副产中间体；在制备重要中间体(II)时，需要过量2.0当量以上的1，4-溴氘代丁烷参与反应才可以得到较高产率的中间体(II)，1，4-溴氘代丁烷价格昂贵，反应原料浪费严重，成本过高，严重限制了氘代d₈氘代阿立哌唑的广泛使用。

因此，亟需开发一种操作简单和或原料成本相对低廉的制备氘代d₈氘代阿立哌唑的方法。

发明内容

本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，提供一种氘代阿立哌唑及其制备方法和应用，本发明公开一种氘代d₈阿立哌唑：7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基] 氘代丁基氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮。还提供一种工艺设计合理，反应成本低廉，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的氘代d₈阿立哌唑的制备方法。本发明的化合物可用于制备药物组合物，即用于多巴胺系统稳定剂—治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍等，也能改善伴发的情感症状，降低精神分裂症的复发率。例如用于各类精神分裂和双相情感障碍及/或其他疾病的治疗。

本发明的另一个目的提供一种氘代阿立哌唑制备方法。

本发明提供的技术方案为：

一种氘代阿立哌唑，其化学式为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]氘代丁基氧基}-3， 4-二氢-2(1H)-喹啉酮，具有(VI)结构式：

一种所述的氘代阿立哌唑的制备方法，

所述氘代阿立哌唑的制备方法包括以下步骤：

步骤一、3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(I)与1,4-二氯丁烷-d8在碱性条件下制备化合物(II)；

步骤二、N-Boc-哌嗪与1-溴-2,3-二氯苯在Pd₂(dba)₃催化下制备化合物(IV),

步骤三、化合物(IV)与盐酸的醇溶液反应制备化合物(V)；

步骤四、化合物(II)与(V)在碱性条件下制备化合物(VI)氘代阿立哌唑；

如以下合成路线：

优选的是，步骤一的反应溶剂为乙腈，乙醇或四氢呋喃；碱为碳酸钾，醋酸钾，碳酸钠或碳酸铯；1,4-二氯氘代丁烷和3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮的摩尔比是1：1～3：1，反应温度为70℃～100℃，反应1～5小时。

优选的是，步骤二反应溶剂为乙腈，1,4-二氧六环，二甲基亚砜或乙二醇单乙醚；反应碱可以用叔丁醇钾，叔丁醇钠或碳酸铯；催化剂可为Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂或Pd(t-Bu₃P)₂, 反应温度为70℃～110℃，反应3～8小时。

优选的是，步骤三脱Boc反应用的试剂为盐酸的甲醇或乙醇溶液，盐酸的二氧六环溶液，或三氟醋酸反应制得(V)相应的盐酸盐或三氟醋酸盐。

优选的是，步骤四的反应溶剂为乙腈，乙醇或1,4-二氧六环；碱可以用碳酸钾，醋酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠或碳酸铯，70～110℃，反应2～5小时。

一种所述的化合物或其药学上可接受的材料在制备多巴胺系统稳定剂的用途。

优选的是，所述氘代阿立哌唑与药学上可接受的材料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

优选的是，治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍、强迫症、癫痫、儿童抽动症。

有益效果：

本发明提供的一种氘代阿立哌唑的制备方法，是通过大量的实验进行优化筛选出反应步骤的最优合成工艺条件，整个工艺设计合理，可操作性强，节省氘代试剂，采用本发明提供的方法制备得到的氘代阿立哌唑，纯度高可达100％，收率高，并且同位素丰度>99％。本发明制备得到的氘代阿立哌唑可为阿立哌唑的代谢机理研究提供供试样品，可以制备药物组合物，即用于多巴胺系统稳定剂—治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍等，具有重要意义。

本发明的药物组合物可以通过口服给药，可以注射给药，可以制成不同剂型，如片剂、硬胶囊，混悬剂，散剂，颗粒剂，针剂。

附图说明

图1为氘代阿立哌唑的LC-MS谱图；

图2为氘代阿立哌唑的HNMR谱图。

具体实施方式

结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。

一种氘代d8阿立哌唑的制备方法，其包括以下步骤：

步骤一、将原料3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(I)溶解在极性溶剂中，加入碱反应约5分钟，然后加入1,4-二氯丁烷-d8(CAS：83547-96-0)，加热反应制得化合物(II)；

步骤二、将N-Boc-哌嗪(III)与1-溴-2,3-二氯苯(IV)溶解在极性溶剂中，加入碱，在钯催化剂和磷催化剂的催化下通过Buchwald反应制得化合物(IV)；

步骤三、将步骤二制得的中间体化合物(IV)与盐酸的极性有机溶剂溶液或三氟醋酸反应制得化合物(V)的盐酸盐或三氟醋酸盐；

步骤四、将化合物(V)溶解在极性溶剂中，加入碱反应5分钟，然后加入化合物(II)进行取代反应制得氘代d8阿立哌唑(VI)；

作为优选方案，以上所述的氘代d8阿立哌唑的制备方法，步骤一中所述的极性溶剂为乙腈，1,4-二氧六环或乙醇，所述取代反应的碱为碳酸钾，碳酸钠，醋酸钠，醋酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠或碳酸铯；且3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮(I)与碱、与1,4-二氯丁烷 -d8的摩尔比为1:(1～3):(1～2)，反应温度为70℃～100℃,反应1～5小时；作为更优选方案，乙腈作为反应溶剂，碳酸钾作为反应碱，且化合物(I)与反应碱、1,4- 二氯丁烷-d8的摩尔比为1:1.8:1.5，反应温度为80℃，反应3小时；

步骤一中所述的反应条件反应优选在氮气保护的条件下进行，且在反应前氮气置换三次以上为最佳。

作为优选方案，以上所述的氘代d8阿立哌唑的制备方法，步骤二中所述的极性溶剂为乙腈，1，4-二氧六环，二甲基亚砜或乙二醇单乙醚乙腈；所述取代反应的碱为碳酸钾，碳酸钠，醋酸钠，醋酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠或碳酸铯；所述的催化剂为 Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂或Pd(t-Bu₃P)₂，所述的磷配体为BINAP,X-Phos,Xant-Phos,S-phos, t-Bu₃P；作为更优选方案，乙腈作为反应溶剂，叔丁醇钾作为反应碱，Pd₂(dba)₃做反应催化剂，X-Phos做反应磷配体；

步骤二中所述化合物(III)与2,3-二氯溴苯、碳酸钾、Pd₂(dba)₃、X-Phos的摩尔比为 1:(0.5～1):(1～3):(0.025～0.2):(0.05～0.4)，更为优选的化合物(III)与2,3-二氯溴苯、碳酸钾、Pd₂(dba)₃、X-Phos的反应摩尔比为1:0.8:2:0.05:0.15；反应温度为70℃～110℃,反应3～8小时，更优选的是反应温度为100℃，反应6小时；

步骤二中所述的反应条件反应优选在氮气保护的条件下进行，且在反应前氮气置换三次以上为最佳。

作为优选方案，以上所述的氘代d8阿立哌唑的制备方法，步骤三中所述的脱Boc保护基所用的盐酸的极性有机溶剂溶液为盐酸的乙醇、甲醇、二氧六环溶液或三氟醋酸，优选的是价格最为低廉的盐酸的乙醇溶液；

作为优选方案，以上所述的氘代d8阿立哌唑的制备方法，步骤四中所述的极性溶剂为乙腈，乙醇或1，4-二氧六环，所述取代反应的碱为碳酸钾，碳酸钠，醋酸钠，醋酸钾，叔丁醇钾；更为优选的是乙腈作为溶剂，碳酸钾做碱；

步骤四中所述的化合物(II)与化合物(V)、碳酸钾的摩尔比为1:(1～1.8):(1.5～3.0)，反应温度70～110℃,反应2～5小时；更为优选的是化合物(II)与化合物(V)、碳酸钾的摩尔比为1:1.36:2.5，反应温度100℃，反应3小时；反应优选的是在氮气保护的条件下进行，且在反应前氮气置换三次以上为最佳。

步骤四中所述的氘代d8阿立哌唑的分离纯化可以选用柱层析法，高效液相制备法，重结晶法，重结晶法得到的d8阿立哌唑的纯度可达100％，而且收率高，纯化成本低，更为优选的是二氯甲烷和正己烷为溶剂的重结晶法。

本发明提供的氘代阿立哌唑的制备工艺流程如下：

实施例1

步骤一、化合物(II)的制备：

将(1.63g,10mmol)3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮，(2.48g,18mmol)碳酸钾，80mL 无水乙腈，加入到1000mL三口瓶中，氮气保护下反应5分钟，然后加入(22.6g,150mmol)1,4-二氯丁烷-d8，氮气置换三次，氮气保护下，80℃下反应3小时，TLC和LCMS 监测3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮没有剩余，反应基本完成，冷却至室温，加30mL水，二氯甲烷萃取(50mL×3)，合并有机相，浓缩，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝6∶1]得淡黄色固体化合物(II)2.40g，产率：92.0％， LCMS[M+H]⁺＝262.2。

步骤二、化合物(IV)的制备：

将(9.3g，50mmol)N-Boc-哌嗪(III)，(8.96g，40mmol)2,3-二氯溴苯，(2.29g，2.5mmol)Pd₂(dba)₃，(3.58g，7.5mmol)X-phos，(11.2g，100mmol)碳酸钾，60mL乙腈加入到250mL单口茄形烧瓶中，氮气置换三次，100℃，氮气保护下反应6小时， TLC监测反应完成，冷却至室温，加20mL水，二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机相，浓缩，粗产物经柱层析[硅胶(100～200目)，洗脱剂：V(乙酸乙酯):V(石油醚)＝9∶ 1]得灰白色固体化合物(II)15.0g,产率：91.1％，LCMS[M+H]⁺＝331.1。

步骤三、化合物(V)的制备：

将(10.3g,，31.2mmol)化合物(IV)，加入到250mL单口茄形烧瓶中，加入盐酸的乙醇溶液，室温下反应2小时，TLC监测反应完成，冷却至室温，浓缩得到8.3g，产率100％，直接进行下一步反应。

步骤四、化合物(VI)的制备：

将(2.61g,10mmol)化合物(II)，(3.62g,13.6mmol)化合物(V)，(3.45g,30mmol)碳酸钾，60mL无水乙腈加入到150mL单颈茄形烧瓶中，氮气置换三次，100℃氮气保护下反应3h,TLC和LCMS监测化合物反应完成，冷至室温，加20mL水，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，浓缩，粗品溶在50mL乙酸乙酯中，用20mL PH＝6 的盐酸溶液反萃两次，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤并用乙酸乙酯洗涤，再次合并有机相浓缩，浓缩物用二氯甲烷和正己烷重结晶得到白色的固体化合物(VI)4.06g，产率89.1％。LCMS[M+H]⁺＝456.2.HNMRδ:9.96(s,1H),7.28-7.32(m,2H),7.13-7.15(m,1H), 7.03(d,J＝8.5,1H),6.47-6.50(m,1H),6.43(d,J＝2.5,1H),2.97(bs,4H),2.78(t,J＝7.0,2H), 2.49-2.53(m,4H),2.40(t,J＝7.5Hz,2H)。尽管发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的配比示例。

Claims

1.一种氘代阿立哌唑，其特征在于：其化学式为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]氘代丁基氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，具有(VI)结构式：

2.一种根据权利要求1所述的氘代阿立哌唑的制备方法，其特征在于，

所述氘代阿立哌唑的制备方法包括以下步骤：

步骤三、化合物(IV)与盐酸的醇溶液反应制备化合物(V)；

步骤四、化合物(II)与(V)在碱性条件下制备化合物(VI)氘代阿立哌唑。

3.根据权利要求2所述的氘代阿立哌唑的制备方法，其特征在于，步骤一的反应溶剂为乙腈，乙醇或四氢呋喃；碱为碳酸钾，醋酸钾，碳酸钠或碳酸铯；1,4-二氯氘代丁烷和3,4-二氢-7-羟基-2(1H)-喹啉酮的摩尔比是1：1～3：1，反应温度为70℃～100℃，反应1～5小时。

4.根据权利要求2所述的氘代阿立哌唑的制备方法，其特征在于，步骤二反应溶剂为乙腈，1，4-二氧六环，二甲基亚砜或乙二醇单乙醚；反应碱可以用叔丁醇钾，叔丁醇钠或碳酸铯；催化剂可为Pd₂(dba)₃、Pd(OAc)₂或Pd(t-Bu₃P)₂，反应温度为70℃～110℃，反应3～8小时。

5.根据权利要求2所述的氘代阿立哌唑的制备方法，其特征在于，步骤三脱Boc反应用的试剂为盐酸的甲醇或乙醇溶液，盐酸的二氧六环溶液，或三氟醋酸反应制得(V)相应的盐酸盐或三氟醋酸盐。

6.根据权利要求2所述的氘代阿立哌唑的制备方法，其特征在于，步骤四的反应溶剂为乙腈，乙醇或1，4-二氧六环；碱可以用碳酸钾，醋酸钾，叔丁醇钾，碳酸钠或碳酸铯，70～110℃，反应2～5小时。

7.一种根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的材料在制备多巴胺系统稳定剂的用途。

8.根据权利要求7所述的氘代阿立哌唑的应用，其特征在于，所述氘代阿立哌唑与药学上可接受的材料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。

9.根据权利要求8所述的氘代阿立哌唑的应用，其特征在于，治疗精神分裂症、分裂情感性精神病和其他精神病性障碍、强迫症、癫痫、儿童抽动症。