CN106220607A - 一种s‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法 - Google Patents

一种s‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106220607A
CN106220607A CN201610602494.XA CN201610602494A CN106220607A CN 106220607 A CN106220607 A CN 106220607A CN 201610602494 A CN201610602494 A CN 201610602494A CN 106220607 A CN106220607 A CN 106220607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
formula
alcohol
reaction
aza
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201610602494.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN106220607B (zh
Inventor
石常青
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
CHENGDU BAISHIXING SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRY Co Ltd
Original Assignee
CHENGDU BAISHIXING SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRY Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by CHENGDU BAISHIXING SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRY Co Ltd filed Critical CHENGDU BAISHIXING SCIENCE AND TECHNOLOGY INDUSTRY Co Ltd
Priority to CN201610602494.XA priority Critical patent/CN106220607B/zh
Publication of CN106220607A publication Critical patent/CN106220607A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106220607B publication Critical patent/CN106220607B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法，从式A化合物S‑N‑Boc‑哌啶‑2‑甲酸与CDI缩合得式B化合物；式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇。本发明方法原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，绿色经济、易于工业化；本发明方法避免了原有的手性拆分方法的使用，为实现Cobimetinib的大规模生产提供一种可行的技术方案。

Description

一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法。
背景技术
Cobimetinib(Filmtabletten)/是瑞士医药管理局(Swissmedic)于2015年8月27日批准的小分子MEK抑制剂，美国FDA于2015年11月10日批准。其中合成Cobimetinib的关键中间体为式A化合物。结构式如下所示：
该药由Exelixis发现，2006年基因泰克(罗氏)与Exelixis达成全球协议，获得授权开发该药用于治疗多钟实体瘤。Exelixis获得美国市场50％利润分成和美国以外商场销售额的特许权使用费。被批准与威罗菲尼联用用于治疗BRAF V600E突变的不可切除的或转移的黑色素瘤。
Cobimetinib是选择性MEK(又被成为MAPKK)抑制剂，通过抑制MEK，抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通道及其相关基因表达，引起细胞的凋亡。Cobimetinib可以BRAFV600E抑制剂联用用于多种肿瘤的治疗，其中与威罗菲尼联用治疗黑色素瘤的III期临床试验中将中位无进展生存期(PFS)有7.2个月提高到12.3个月。黑色素瘤是色素细胞病变引起的恶性肿瘤，主要发生在皮肤上。皮肤黑色素瘤具有恶性度高、易发生转移和死亡率高等特点，其是由遗传性基因变异和环境风险导致，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外线的照射中。2010年全球黑色素瘤新发病例近20万，死亡病例达46万，其中欧美国家发病率均高于10万。亚洲国家黑色素瘤发病率相对较低，但近年来我国黑色素瘤发病率不断上升，每年新发病例约2万。虽然黑色素瘤在早期发现时通常会被治愈，但晚期黑色素瘤是一种最致命的癌症，很少有治疗选择，因此该药的临床应用前景广阔。
文献报道了以下几种关于Cobimetinib及其关键中间体的合成方法。
方法一、Exelixis公司的原研专利WO2007044515于2007年最早公开了该类中间体Ⅰ-a(R1为Boc，R2为CBz)的合成方法，如下式Ⅰ-a化合物。该方法使用化合物1与化合物2，在仲丁基锂的作用下得到化合物Ⅰ-a，收率仅有13％，见合成路线(1)：
化合物Ⅰ-a和手性助剂成酯、手性拆分，脱保护、酰化再脱保护等一系列步骤得到Cobimetinib，拆分步骤反应收率只有16％，化合物Ⅰ-1的转化率也很低(WO2007044515)。专利US7803839B2,US7999006B2,US7019033B2,ACSMed.Chem.Lett.2012,3,416-421也报道了类似的方法，见合成路线(2)：
方法二、Exelixis公司发表的另一篇专利WO2014059422A1公开了另外一种合成方法，从价格昂贵的手性原料(-)-2-氰-6-苯基恶唑哌啶出发，利用手性底物的诱导作用，在低温(-70～-80℃)下同4-N-Boc-氮杂环丁酮缩合，再经过还原，水解等步骤得到手性中间体Ⅰ-b。专利中没有给出具体的收率和ee值。该工艺需要严苛的实验条件，操作较为繁琐。见合成路线(3)：
化合物Ⅰ-b和三氟苯甲酸缩合，钯碳还原脱手性助剂(收率较低，49％)，最后强碱条件下芳胺取代氟得到Cobimetinib，见合成路线(4)：
方法三、上海皓元公司在中国专利CN104725352A描述了一种合成消旋体侧链的方法。他们采用2-溴吡啶和1-Boc-氮杂环丁酮为起始原料，在-50℃的低温条件下，2-溴吡啶和正丁基锂发生锂卤交换生成吡啶锂试剂，吡啶锂试剂和1-Boc-氮杂环丁酮发生亲核加成得到1-Boc-3-(2-吡啶)-氮杂环丁醇，经脱Boc保护基后，上三氟乙酰基保护仲胺，然后用钯碳加氢还原吡啶环，最后在碱性条件下脱掉三氟乙酰基，得到消旋体侧链中间体Ⅰ-c，见合成路线(5)：
化合物Ⅰ-c和芳香酰氯在Hünig's base的作用下缩合得到消旋体，然后用手性液相色谱柱分离，收率39％，最后脱保护基得到终产品Cobimetinib，见合成路线(6)。此法虽然避免了手性助剂的使用，在消旋体的合成上收率也有所提高，但是应用手性色谱柱分离的方法样品处理量小，成本很高，难以实现工业化量产。
以上工艺方案均存在工艺方案复杂，成本高，操作繁琐，难以实现工业化量产，不符合环保要求等不足之处。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，易于工业化的绿色经济的S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，改方法避免了原有的手性拆分方法的使用，为实现Cobimetinib的大规模生产提供一种可行的技术方案。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；
具体合成步骤为：
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇。
进一步地，步骤S1中所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜或二甲砜中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
进一步地，步骤S2中所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1～2:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAC、二甲基亚砜或二甲砜中的一种或多种的混合；反应的温度为0～60℃，反应时间为1～48h。
进一步地，所述碱为烷氧基的钠盐、烷氧基的钾盐或碱金属氢化物中的任意一种。
进一步地，步骤S3中所述式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1～2；所述的卤甲基格氏试剂由二卤甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种的混合；反应的温度为-100～40℃。
进一步地，步骤S4中还原剂为铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、铁粉-氯化铵、铁粉-醋酸、氯化亚锡-盐酸、雷尼镍-水合肼、雷尼镍加氢、钯碳加氢、钯碳-盐酸氢化、钯碳甲酸铵、二氧化铂-盐酸、保险粉；还原体系的溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂中的至少一种；反应的温度为0～80℃。
进一步地，步骤S5中所述缩合所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、正丁基锂或LDA中的任意一种；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1～2:1～3；反应体系所用溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃中的至少一种；反应温度为0～25℃。
进一步地，步骤S6中所述酸性条件的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸中的任意一种；反应体系所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
进一步地，步骤S6还包括精制的步骤，具体操作为：式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的任意一种。
所述CDI为N,N'-羰基二咪唑。
本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的新合成路线，采用手性原料为起始底物，通过一系列的官能团转化得到最终产物，该工艺路线简短，避免了繁琐的手性拆分收率低的弊端，同时，该路线对开发新的晚期皮肤癌治疗药物具有很好的方法学意义；
(2)本发明的合成方法从手性源出发，单步反应收率较高，总收率达到58％；
工艺简单，易于操作，为该品种的药物工业化大生产提供了一种可行的工艺方案。
(3)本发明采用手性源合成而避免手性拆分的方法，为类似化合物的合成提供了方法学参考；
(4)本发明的合成方法原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；优选为F、Cl、Br或I。
实施例1：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1:1；所述碱为烷氧基的钠盐；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃，反应时间为1h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1；所述的卤甲基格氏试剂由溴碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为-100℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为铁粉-盐酸；还原体系的溶剂为醇类溶剂；反应的温度为0℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸钠；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1:1；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为0℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇；所述酸性条件的酸为盐酸；反应体系所用溶剂为二氯甲烷；反应的温度为0℃。
实施例2：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:2；反应体系所用溶剂为DMF；反应的温度为60℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:2:2；所述碱为烷氧基的钾盐；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为60℃，反应时间为48h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:2；所述的卤甲基格氏试剂由氯碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为40℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为锌粉-醋酸；还原体系的溶剂为醚类溶剂；反应的温度为80℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸钾；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:2:3；反应体系所用溶剂为酯类溶剂；反应温度为25℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为乙醇；所述酸性条件的酸为硫酸；反应体系所用溶剂为氯仿；反应的温度为60℃。
实施例3：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1.2；反应体系所用溶剂为DMAc；反应的温度为8℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1.1:1.2；所述碱为碱金属氢化物；反应体系所用溶剂为DMF；反应的温度为10℃，反应时间为5h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1.2；所述的卤甲基格氏试剂由二溴甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃和二氧六环的混合；反应的温度为-80℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为铁粉-氯化铵；还原体系的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合；反应的温度为10℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸氢钾；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1.2:1.1；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为10℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为异丙醇；所述酸性条件的酸为磷酸；反应体系所用溶剂为甲醇；反应的温度为10℃。
实施例4：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1.3；反应体系所用溶剂为乙酸异丁酯；反应的温度为18℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1.4:1.3；所述碱为烷氧基的钠盐；反应体系所用溶剂为DMAC；反应的温度为18℃，反应时间为20h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1.4；所述的卤甲基格氏试剂由二碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为-55℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为氯化亚锡-盐酸；还原体系的溶剂为醚类溶剂；反应的温度为22℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为三乙胺；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1.5:1.8；反应体系所用溶剂为醚类溶剂与卤代烃的混合；反应温度为14℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为叔丁醇；所述酸性条件的酸为三氟乙酸；反应体系所用溶剂为乙醇；反应的温度为22℃。
实施例5：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1.5；反应体系所用溶剂为乙酸叔丁酯；反应的温度为25℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1.5:1.8；所述碱为碱金属氢化物；反应体系所用溶剂为二甲基亚砜和二甲砜中的混合；反应的温度为25℃，反应时间为25h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1.8；所述的卤甲基格氏试剂由溴氯甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为雷尼镍加氢；还原体系的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合；反应的温度为45℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为N,N-二异丙基乙基胺；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1.8:2.4；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为20℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为仲丁醇；所述酸性条件的酸为三氟乙酸；反应体系所用溶剂为水；反应的温度为48℃。
实验例：
(1)S-1-Boc-哌啶-2甲酸(500g，2.18mol)溶于四氢呋喃(2.5L)，室温搅拌下分批加入N,N’-羰基二咪唑(353.7g，2.18mol)，加毕，室温继续反应20小时直至反应结束。反应完毕后，减压浓缩回收溶剂。剩余的油状物用乙酸乙酯(2L)溶解，依次用水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体化合物B(602g，收率96％，纯度98％)。
(2)叔丁醇钾(112.2g，1mol)溶于无水DMSO(1L)，室温下滴加硝基甲烷(61g，1mol)，滴加完毕后室温继续搅拌2小时。然后滴加中间体化合物B的(279.2g，1mol)的DMSO(200mL)溶液，约1小时滴完。滴完后继续室温反应。17小时后TLC跟踪反应结束。向反应混合物中滴加醋酸(350mL)淬灭反应。然后加水(3L)溶解，用二氯甲烷(1.5L)萃取，静置分层，水层用二氯甲烷再萃取两次(1L*2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，得到淡黄色的粘油，将该粘油用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到淡黄色固体化合物C(270g，收率94％，纯度98％)
(3)氮气保护下向干燥的1000mL三口烧瓶中加入无水四氢呋喃(300mL)，异丙基氯化镁格氏试剂(2mol/L，180mL，0.36mol)，将上述反应液用干冰丙酮浴冷却到-78℃以下，剧烈搅拌下滴加二溴甲烷(62.6g，0.36mol)。控制内温在-78℃以下继续搅拌3小时。然后将中间体化合C(81.7g，0.3mol)溶于无水四氢呋喃(250mL)，保持内温在-78℃以下，滴加至上述的格式试剂中，约1小时滴完。滴加完毕后继续反应1小时后，撤去干冰丙酮浴，自然升温至室温，然后室温搅拌过夜。TLC跟踪反应完成，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应溶液加水(1L)，用乙酸乙酯萃取两次(500mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色粘油，经柱层析纯化后得到类白色固体化合物D(88g，收率80％，纯度97％)。
(4)在1升高压釜中将中间体化合物D(36.7g，0.1mol)溶于乙醇(500mL)，加入雷尼镍(7g)，氢气置换三次后，保持氢气压力为2公斤，常温下搅拌反应。6小时后取样检测反应完成。反应完毕后过滤，滤液减压浓缩后得到无色粘稠化合物，用二氯甲烷重结晶后得到白色固体粉末化合物Ⅰ(24.3g，收率95％，纯度98％)。
(5)冰水浴下，将中间体化合物Ⅰ(25.6g，0.1mol)和三乙胺(12.12g,0.12mol)溶于二氯甲烷(300mL)，保持内温10℃左右，滴加化合物Ⅱ(41.15g，0.1mol)。滴加完毕后，撤去冰水浴，自然升温到室温，继续反应2小时。跟踪反应完成后，向反应体系中加(水200mL)，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到固体化合物(60g)。不经处理直接投入下一步。
将上述粗品化合物溶于甲醇(300mL)，室温下滴加浓盐酸(150mL)。滴加完毕后室温反应1小时，检测反应完成后，将反应混合物浓缩，用饱和碳酸钾溶液调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(300ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品化合物，将粗品用氯仿甲醇重结晶，真空干燥后得到目标化合物cobimetinib(45.6g，收率86％，纯度99.29％，[α]D 20＝+3.9,(c＝1,CH3OH].)。

Claims (9)

1.一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；
具体合成步骤为：
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇。
2.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔质量比为1:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜或二甲砜中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
3.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔质量比为1:1～2:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAC、二甲基亚砜或二甲砜中的一种或多种的混合；反应的温度为0～60℃，反应时间为1～48h。
4.如权利要求1或3所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，所述碱为烷氧基的钠盐、烷氧基的钾盐或碱金属氢化物中的任意一种。
5.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔质量比为1:1～2；所述的卤甲基格氏试剂由二卤甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种的混合；反应的温度为-100～40℃。
6.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S4中还原剂为铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、铁粉-氯化铵、铁粉-醋酸、氯化亚锡-盐酸、雷尼镍-水合肼、雷尼镍加氢、钯碳加氢、钯碳-盐酸氢化、钯碳甲酸铵、二氧化铂-盐酸、保险粉；还原体系的溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂中的至少一种；反应的温度为0～80℃。
7.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S5中所述缩合所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、正丁基锂或LDA中的任意一种；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔质量比为1:1～2:1～3；反应体系所用溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃中的至少一种；反应温度为0～25℃。
8.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S6中所述酸性条件的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸中的任意一种；反应体系所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
9.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S6还包括精制的步骤，具体操作为：式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的任意一种。
CN201610602494.XA 2016-07-27 2016-07-27 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法 Active CN106220607B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610602494.XA CN106220607B (zh) 2016-07-27 2016-07-27 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610602494.XA CN106220607B (zh) 2016-07-27 2016-07-27 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106220607A true CN106220607A (zh) 2016-12-14
CN106220607B CN106220607B (zh) 2018-09-18

Family

ID=57534628

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610602494.XA Active CN106220607B (zh) 2016-07-27 2016-07-27 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106220607B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019086469A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the production of cobimetinib
CN111170990A (zh) * 2020-01-16 2020-05-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044515A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN104725352A (zh) * 2015-03-19 2015-06-24 上海皓元生物医药科技有限公司 一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法及其用途
CN105330643A (zh) * 2015-12-09 2016-02-17 苏州明锐医药科技有限公司 卡比替尼的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007044515A1 (en) * 2005-10-07 2007-04-19 Exelixis, Inc. Azetidines as mek inhibitors for the treatment of proliferative diseases
CN104725352A (zh) * 2015-03-19 2015-06-24 上海皓元生物医药科技有限公司 一种3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的衍生物的合成方法及其用途
CN105330643A (zh) * 2015-12-09 2016-02-17 苏州明锐医药科技有限公司 卡比替尼的制备方法

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019086469A1 (en) * 2017-10-30 2019-05-09 Azad Pharmaceutical Ingredients Ag Process for the production of cobimetinib
CN111170990A (zh) * 2020-01-16 2020-05-19 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法
CN111170990B (zh) * 2020-01-16 2021-01-05 广州科锐特生物科技有限公司 一种3-哌啶-2-基-氮杂环丁烷-3-醇衍生物的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN106220607B (zh) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10407403B2 (en) Preparation method of cobimetinib
EP3541822B1 (en) Magl inhibitors
CN104496983A (zh) 一种帕博西尼的制备方法
CN105085484B (zh) 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法
EP3287463A1 (en) Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof
CN107805259A (zh) 一种吡咯并嘧啶类化合物
EP2502901A1 (en) Novel process for synthesizing fingolimod hydrochloride
CN107573333B (zh) 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN114437031A (zh) 一种6-甲基尼古丁的合成方法
CN106220607A (zh) 一种s‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法
CN106749259A (zh) 一种环戊基嘧啶并吡咯类化合物的合成方法
CN104163786B (zh) 一种制备5-甲基-3-溴甲基吡啶氢溴酸盐的方法
CN105924431B (zh) 化合物克唑替尼的合成工艺
CN104557851A (zh) 依鲁司他的制备方法
CN103864630A (zh) (s)-1-(4-乙氧基苄基)-3-氮杂戊烷-1,5-二胺三盐酸盐的合成方法
TWI676625B (zh) 磺醯胺類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的用途
CN104326977A (zh) 一种6,7-二乙基-4-羟基喹啉的制备方法
CN111116551B (zh) 1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮类及1-氮杂螺[5.5]十一烷-3-醇类化合物
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
CN104693065B (zh) 化合物1-(二苯基亚甲基)氨基-2-氨基-2-甲基丙烷及其制备方法和应用
CN106542973A (zh) 他司美琼中间体及其制备方法
CN107428768A (zh) 二环式吡啶化合物
Zheng et al. Highly stereoselective synthesis of functionalised sinomenine derivatives by reducing the C-6 (ring C)
WO2015180552A1 (zh) 伏拉塞替及其中间体的制备方法
CN108218771A (zh) 氘代阿立哌唑及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant