CN106220607B - 一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法 - Google Patents

一种s-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇的合成方法，从式A化合物S‑N‑Boc‑哌啶‑2‑甲酸与CDI缩合得式B化合物；式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S‑3‑(哌啶‑2‑基)‑氮杂环丁烷‑3‑醇。本发明方法原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，绿色经济、易于工业化；本发明方法避免了原有的手性拆分方法的使用，为实现Cobimetinib的大规模生产提供一种可行的技术方案。

Description

一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法。
背景技术
Cobimetinib(Filmtabletten)/是瑞士医药管理局(Swissmedic)于2015年8月27日批准的小分子MEK抑制剂，美国FDA于2015年11月10日批准。其中合成Cobimetinib的关键中间体为式A化合物。结构式如下所示：
该药由Exelixis发现，2006年基因泰克(罗氏)与Exelixis达成全球协议，获得授权开发该药用于治疗多钟实体瘤。Exelixis获得美国市场50％利润分成和美国以外商场销售额的特许权使用费。被批准与威罗菲尼联用用于治疗BRAF V600E突变的不可切除的或转移的黑色素瘤。
Cobimetinib是选择性MEK(又被成为MAPKK)抑制剂，通过抑制MEK，抑制RAS-RAF-MEK-ERK信号通道及其相关基因表达，引起细胞的凋亡。Cobimetinib可以BRAFV600E抑制剂联用用于多种肿瘤的治疗，其中与威罗菲尼联用治疗黑色素瘤的III期临床试验中将中位无进展生存期(PFS)有7.2个月提高到12.3个月。黑色素瘤是色素细胞病变引起的恶性肿瘤，主要发生在皮肤上。皮肤黑色素瘤具有恶性度高、易发生转移和死亡率高等特点，其是由遗传性基因变异和环境风险导致，最重要的外源性致病因素是暴露在紫外线的照射中。2010年全球黑色素瘤新发病例近20万，死亡病例达46万，其中欧美国家发病率均高于10万。亚洲国家黑色素瘤发病率相对较低，但近年来我国黑色素瘤发病率不断上升，每年新发病例约2万。虽然黑色素瘤在早期发现时通常会被治愈，但晚期黑色素瘤是一种最致命的癌症，很少有治疗选择，因此该药的临床应用前景广阔。
文献报道了以下几种关于Cobimetinib及其关键中间体的合成方法。
方法一、Exelixis公司的原研专利WO2007044515于2007年最早公开了该类中间体Ⅰ-a(R1为Boc，R2为CBz)的合成方法，如下式Ⅰ-a化合物。该方法使用化合物1与化合物2，在仲丁基锂的作用下得到化合物Ⅰ-a，收率仅有13％，见合成路线(1)：
化合物Ⅰ-a和手性助剂成酯、手性拆分，脱保护、酰化再脱保护等一系列步骤得到Cobimetinib，拆分步骤反应收率只有16％，化合物Ⅰ-1的转化率也很低(WO2007044515)。专利US7803839B2,US7999006B2,US7019033B2,ACSMed.Chem.Lett.2012,3,416-421也报道了类似的方法，见合成路线(2)：
方法二、Exelixis公司发表的另一篇专利WO2014059422A1公开了另外一种合成方法，从价格昂贵的手性原料(-)-2-氰-6-苯基恶唑哌啶出发，利用手性底物的诱导作用，在低温(-70～-80℃)下同4-N-Boc-氮杂环丁酮缩合，再经过还原，水解等步骤得到手性中间体Ⅰ-b。专利中没有给出具体的收率和ee值。该工艺需要严苛的实验条件，操作较为繁琐。见合成路线(3)：
化合物Ⅰ-b和三氟苯甲酸缩合，钯碳还原脱手性助剂(收率较低，49％)，最后强碱条件下芳胺取代氟得到Cobimetinib，见合成路线(4)：
方法三、上海皓元公司在中国专利CN104725352A描述了一种合成消旋体侧链的方法。他们采用2-溴吡啶和1-Boc-氮杂环丁酮为起始原料，在-50℃的低温条件下，2-溴吡啶和正丁基锂发生锂卤交换生成吡啶锂试剂，吡啶锂试剂和1-Boc-氮杂环丁酮发生亲核加成得到1-Boc-3-(2-吡啶)-氮杂环丁醇，经脱Boc保护基后，上三氟乙酰基保护仲胺，然后用钯碳加氢还原吡啶环，最后在碱性条件下脱掉三氟乙酰基，得到消旋体侧链中间体Ⅰ-c，见合成路线(5)：
化合物Ⅰ-c和芳香酰氯在Hünig's base的作用下缩合得到消旋体，然后用手性液相色谱柱分离，收率39％，最后脱保护基得到终产品Cobimetinib，见合成路线(6)。此法虽然避免了手性助剂的使用，在消旋体的合成上收率也有所提高，但是应用手性色谱柱分离的方法样品处理量小，成本很高，难以实现工业化量产。
以上工艺方案均存在工艺方案复杂，成本高，操作繁琐，难以实现工业化量产，不符合环保要求等不足之处。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，易于工业化的绿色经济的S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，该方法避免了原有的手性拆分方法的使用，为实现Cobimetinib的大规模生产提供一种可行的技术方案。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；
具体合成步骤为：
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇。
进一步地，步骤S1中所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜或二甲砜中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
进一步地，步骤S2中所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1～2:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAC、二甲基亚砜或二甲砜中的一种或多种的混合；反应的温度为0～60℃，反应时间为1～48h。
进一步地，所述碱为烷氧基的钠盐、烷氧基的钾盐或碱金属氢化物中的任意一种。
进一步地，步骤S3中所述式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1～2；所述的卤甲基格氏试剂由二卤甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种的混合；反应的温度为-100～40℃。
进一步地，步骤S4中还原剂为铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、铁粉-氯化铵、铁粉-醋酸、氯化亚锡-盐酸、雷尼镍-水合肼、雷尼镍加氢、钯碳加氢、钯碳-盐酸氢化、钯碳甲酸铵、二氧化铂-盐酸、保险粉；还原体系的溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂中的至少一种；反应的温度为0～80℃。
进一步地，步骤S5中所述缩合所用的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡、三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、正丁基锂或LDA中的任意一种；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1～2:1～3；反应体系所用溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃中的至少一种；反应温度为0～25℃。
进一步地，步骤S6中所述酸性条件的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸中的任意一种；反应体系所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
进一步地，步骤S6还包括精制的步骤，具体操作为：式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的任意一种。
所述CDI为N,N'-羰基二咪唑。
本发明具有以下优点：
(1)本发明提供了S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的新合成路线，采用手性原料为起始底物，通过一系列的官能团转化得到最终产物，该工艺路线简短，避免了繁琐的手性拆分收率低的弊端，同时，该路线对开发新的晚期皮肤癌治疗药物具有很好的方法学意义；
(2)本发明的合成方法从手性源出发，单步反应收率较高，总收率达到58％；
工艺简单，易于操作，为该品种的药物工业化大生产提供了一种可行的工艺方案。
(3)本发明采用手性源合成而避免手性拆分的方法，为类似化合物的合成提供了方法学参考；
(4)本发明的合成方法原料价廉易得，工艺操作简便，三废污染小，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的描述，本发明的保护范围不局限于以下所述。
一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；优选为F、Cl、Br或I。
实施例1：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1:1；所述碱为烷氧基的钠盐；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃，反应时间为1h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1；所述的卤甲基格氏试剂由溴碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为-100℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为铁粉-盐酸；还原体系的溶剂为醇类溶剂；反应的温度为0℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸钠；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1:1；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为0℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇；所述酸性条件的酸为盐酸；反应体系所用溶剂为二氯甲烷；反应的温度为0℃。
实施例2：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:2；反应体系所用溶剂为DMF；反应的温度为60℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:2:2；所述碱为烷氧基的钾盐；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为60℃，反应时间为48h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:2；所述的卤甲基格氏试剂由氯碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为40℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为锌粉-醋酸；还原体系的溶剂为醚类溶剂；反应的温度为80℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸钾；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:2:3；反应体系所用溶剂为酯类溶剂；反应温度为25℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为乙醇；所述酸性条件的酸为硫酸；反应体系所用溶剂为氯仿；反应的温度为60℃。
实施例3：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1.2；反应体系所用溶剂为DMAc；反应的温度为8℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1.1:1.2；所述碱为碱金属氢化物；反应体系所用溶剂为DMF；反应的温度为10℃，反应时间为5h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1.2；所述的卤甲基格氏试剂由二溴甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃和二氧六环的混合；反应的温度为-80℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为铁粉-氯化铵；还原体系的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合；反应的温度为10℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为碳酸氢钾；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1.2:1.1；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为10℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为异丙醇；所述酸性条件的酸为磷酸；反应体系所用溶剂为甲醇；反应的温度为10℃。
实施例4：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1.3；反应体系所用溶剂为乙酸异丁酯；反应的温度为18℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1.4:1.3；所述碱为烷氧基的钠盐；反应体系所用溶剂为DMAC；反应的温度为18℃，反应时间为20h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1.4；所述的卤甲基格氏试剂由二碘甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为二氧六环；反应的温度为-55℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为氯化亚锡-盐酸；还原体系的溶剂为醚类溶剂；反应的温度为22℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为三乙胺；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1.5:1.8；反应体系所用溶剂为醚类溶剂与卤代烃的混合；反应温度为14℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为叔丁醇；所述酸性条件的酸为三氟乙酸；反应体系所用溶剂为乙醇；反应的温度为22℃。
实施例5：一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇具体合成方法
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1.5；反应体系所用溶剂为乙酸叔丁酯；反应的温度为25℃；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1.5:1.8；所述碱为碱金属氢化物；反应体系所用溶剂为二甲基亚砜和二甲砜中的混合；反应的温度为25℃，反应时间为25h；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1.8；所述的卤甲基格氏试剂由溴氯甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃；反应的温度为0℃；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；还原剂为雷尼镍加氢；还原体系的溶剂为醇类溶剂和醚类溶剂的混合；反应的温度为45℃；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；所述缩合所用的碱为N,N-二异丙基乙基胺；式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1.8:2.4；反应体系所用溶剂为醚类溶剂；反应温度为20℃；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为仲丁醇；所述酸性条件的酸为三氟乙酸；反应体系所用溶剂为水；反应的温度为48℃。
实验例：
(1)S-1-Boc-哌啶-2甲酸(500g，2.18mol)溶于四氢呋喃(2.5L)，室温搅拌下分批加入N,N’-羰基二咪唑(353.7g，2.18mol)，加毕，室温继续反应20小时直至反应结束。反应完毕后，减压浓缩回收溶剂。剩余的油状物用乙酸乙酯(2L)溶解，依次用水洗，饱和碳酸氢钠洗，饱和食盐水洗。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体化合物B(602g，收率96％，纯度98％)。
(2)叔丁醇钾(112.2g，1mol)溶于无水DMSO(1L)，室温下滴加硝基甲烷(61g，1mol)，滴加完毕后室温继续搅拌2小时。然后滴加中间体化合物B的(279.2g，1mol)的DMSO(200mL)溶液，约1小时滴完。滴完后继续室温反应。17小时后TLC跟踪反应结束。向反应混合物中滴加醋酸(350mL)淬灭反应。然后加水(3L)溶解，用二氯甲烷(1.5L)萃取，静置分层，水层用二氯甲烷再萃取两次(1L*2)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩回收溶剂，得到淡黄色的粘油，将该粘油用乙酸乙酯/石油醚重结晶得到淡黄色固体化合物C(270g，收率94％，纯度98％)
(3)氮气保护下向干燥的1000mL三口烧瓶中加入无水四氢呋喃(300mL)，异丙基氯化镁格氏试剂(2mol/L，180mL，0.36mol)，将上述反应液用干冰丙酮浴冷却到-78℃以下，剧烈搅拌下滴加二溴甲烷(62.6g，0.36mol)。控制内温在-78℃以下继续搅拌3小时。然后将中间体化合C(81.7g，0.3mol)溶于无水四氢呋喃(250mL)，保持内温在-78℃以下，滴加至上述的格式试剂中，约1小时滴完。滴加完毕后继续反应1小时后，撤去干冰丙酮浴，自然升温至室温，然后室温搅拌过夜。TLC跟踪反应完成，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，反应溶液加水(1L)，用乙酸乙酯萃取两次(500mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂，得到淡黄色粘油，经柱层析纯化后得到类白色固体化合物D(88g，收率80％，纯度97％)。
(4)在1升高压釜中将中间体化合物D(36.7g，0.1mol)溶于乙醇(500mL)，加入雷尼镍(7g)，氢气置换三次后，保持氢气压力为2公斤，常温下搅拌反应。6小时后取样检测反应完成。反应完毕后过滤，滤液减压浓缩后得到无色粘稠化合物，用二氯甲烷重结晶后得到白色固体粉末化合物Ⅰ(24.3g，收率95％，纯度98％)。
(5)冰水浴下，将中间体化合物Ⅰ(25.6g，0.1mol)和三乙胺(12.12g,0.12mol)溶于二氯甲烷(300mL)，保持内温10℃左右，滴加化合物Ⅱ(41.15g，0.1mol)。滴加完毕后，撤去冰水浴，自然升温到室温，继续反应2小时。跟踪反应完成后，向反应体系中加(水200mL)，水相用二氯甲烷萃取两次(200mL*2)，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到固体化合物(60g)。不经处理直接投入下一步。
将上述粗品化合物溶于甲醇(300mL)，室温下滴加浓盐酸(150mL)。滴加完毕后室温反应1小时，检测反应完成后，将反应混合物浓缩，用饱和碳酸钾溶液调pH至8～9，用乙酸乙酯萃取(300ml*2)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到粗品化合物，将粗品用氯仿甲醇重结晶，真空干燥后得到目标化合物cobimetinib(45.6g，收率86％，纯度99.29％，[α]D 20＝+3.9,(c＝1,CH3OH].)。

Claims (8)

1.一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，合成路线为：
上述合成路线中X为卤素；
具体合成步骤为：
S1.式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI缩合得式B化合物；
S2.式B化合物与硝基甲烷在碱性条件下缩合得式C化合物；
S3.式C化合物与卤甲基格氏试剂反应得式D化合物；
S4.式D化合物经硝基还原、关环得式Ⅰ化合物；
S5.式Ⅰ化合物和式Ⅱ化合物在碱性环境下缩合得式Ⅲ化合物；
S6.式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇；
其中，步骤S2所述的碱性条件下的碱为烷氧基的钠盐、烷氧基的钾盐或碱金属氢化物；
步骤S5所述的碱性条件下的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、三乙胺或N,N-二异丙基乙基胺。
2.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S1中所述式A化合物S-N-Boc-哌啶-2-甲酸与CDI的摩尔比为1:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAc、乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸叔丁酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亚砜或二甲砜中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
3.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述式B化合物、硝基甲烷和碱的摩尔比为1:1～2:1～2；反应体系所用溶剂为四氢呋喃、二氧六环、DMF、DMAC、二甲基亚砜或二甲砜中的一种或多种的混合；反应的温度为0～60℃，反应时间为1～48h。
4.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述式C化合物与卤甲基格氏试剂的摩尔比为1:1～2；所述的卤甲基格氏试剂由二卤甲烷和异丙基氯化镁制得；反应体系所用溶剂为四氢呋喃或二氧六环中的一种或两种的混合；反应的温度为-100～40℃。
5.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S4中还原剂为铁粉-盐酸、锌粉-醋酸、铁粉-氯化铵、铁粉-醋酸、氯化亚锡-盐酸、雷尼镍-水合肼、雷尼镍加氢、钯碳加氢、钯碳-盐酸氢化、钯碳甲酸铵、二氧化铂-盐酸、保险粉中的任意一种；还原体系的溶剂为醇类溶剂或醚类溶剂中的至少一种；反应的温度为0～80℃。
6.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S5中式Ⅰ化合物、式Ⅱ化合物和碱的摩尔比为1:1～2:1～3；反应体系所用溶剂为醚类溶剂、酯类溶剂或卤代烃中的至少一种；反应温度为0～25℃。
7.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S6中所述酸性条件的酸为盐酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸中的任意一种；反应体系所用溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇、乙醇、异丙醇或水中的任意一种；反应的温度为0～60℃。
8.如权利要求1所述的一种S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇的合成方法，其特征在于，步骤S6还包括精制的步骤，具体操作为：式Ⅲ化合物在酸性条件下脱保护得粗品S-3-(哌啶-2-基)-氮杂环丁烷-3-醇，将粗品用醇重结晶得精制的目标产物，所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或仲丁醇中的任意一种。
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