CN108341802B - 一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，以3‑羟基‑2‑氨基吡啶为原料，先保护氨基，再经过Mitsunobu反应、溴化脱保护、Suzuki偶联，最后进行脱保护制备得到克唑替尼。该方法在没有增加步骤的情况下，同时脱去两个氮上的保护得到克唑替尼；该路线避免了之前先硝化后还原的方案，避免了浓酸硝化产生的大量废酸废水，同时也避免了铁粉还原带来的环境污染或者催化加氢还原的高成本以及设备的高要求；氨基在保护情况下进行Suzuki偶联时，避免了吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，增加了溴化物的反应活性，提高了Suzuki反应的产率；该方法具有步骤少、周期短、原料便宜易得、成本低、设备要求低，工艺稳定性高，绿色环保等一系列优点。

Description

一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体地说是涉及一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法。
背景技术
克唑替尼(Crizotinib)的化学名称是：3-[(R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，该化合物是抑制Met/ALK/ROS的ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。分别在ALK、ROS和Met激酶活性异常的肿瘤患者中证实克唑替尼对人体有显著的临床疗效。其化学结构如示：
Figure BDA0001629891730000011
2011年8月26日经美国食品与药品管理局(FDA)快速通道批准，克唑替尼用于EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物上市；2013年11月获得美国FDA常规批准，用于表达EML4-ALK融合基因的晚期NSCLC患者的治疗。这是肺癌治疗领域，继EGFR酪氨酸激酶拮抗剂(EGFR-TKIs)之后又一个新的里程碑。药物克唑替尼上市之后，销售额逐年上升，2015年销售额达到了4.8亿美元，2016年更是达到了5.6亿美元，预计在2022年销售额将突破7亿美元。随着销售额的不断上升，原料药克唑替尼的需求量也不断上升，因此对于原料药制备工艺的要求也越来越高，目前克唑替尼的制备工艺仍然存在路线长，成本高，环境不友好，质量不稳定等一系列问题。故对克唑替尼的制备工艺进行优化和改进具有确实的必要性。
目前已有报道的克唑替尼的合成方法有多种，如：
路线一：美国辉瑞公司的专利US20060128724公布的方法：该方法路线长，反应过程中需要对中间体化合物5-溴-3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基)-2-氨基吡啶中的氨基进行保护，需要上两个Boc，浪费原料；继而用硼酸酯偶联，脱Boc保护基得到3-(1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-氨基吡啶，与4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-叔丁氧羰基哌啶发生Suzuki偶联得到3-[1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，再经脱Boc反应得到克唑替尼。该路线共有八步反应，总收率只有约25％，并且需要经过两次脱Boc反应，反应复杂。路线中的两次偶联反应均需要通过柱层析进行提纯，反应周期长，不利于工业化生产。
Figure BDA0001629891730000021
路线二：以3-羟基-2-硝基吡啶与手性化合物为原料经过Mitsunobu反应，制得硝基化合物，经铁粉还原和NBS处理得到溴化物，然后和硼酸酯进行Suzuki偶联反应得到化合物，脱保护给出克唑替尼。该方法需要经过五步反应，总收率约为39％。该路线收率低、反应周期长、耗时多、污染大、反应条件苛刻。另外，钯催化Suzuki反应时，由于吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，使得溴化物的反应性不够，Suzuki反应的产率不高不易放大生产(Organic Process Research&Development,2011,15(5):1018-1026；WO2006021884A2/US7858643B2)，其反应路线如下：
Figure BDA0001629891730000031
路线三：中国专利CN105924431A公开了以手性中间体为原料先后与甲烷磺酰氯、3-羟基-2-硝基吡啶反应得到硝基吡啶衍生物，再经过兰尼镍还原，NBS溴化得到溴代吡啶衍生物。采用丙二腈与溴代吡啶衍生物的偶联反应的带丙二腈基衍生物，经过N,N-二甲胺盐酸盐的氨解反应，最后与肼发生关环反应得到克唑替尼。该路线共有七步反应，总收率约为49％，该路线反应步骤长、收率较低、使用到了甲烷磺酰氯、兰尼镍等危险性较高的物料，对于设备要求高，不利于放大生产。其反应路线如下：
Figure BDA0001629891730000032
目前的方法存在以下问题：(1)在构建吡啶环上的氨基官能团时，都选择了先硝化之后再还原的方法，硝化反应具有危险性大，产生大量的废酸、废水等缺点。之后的还原反应不同的体系都会有不同的问题：①铁粉还原体系存在后处理较为繁琐及难以实现工业化生产及副产物废铁水对环境污染大等缺点；②钯碳、兰尼镍等催化剂还原体系存在催化剂价格昂贵、设备要求高等缺点，除此之外钯碳在该化合物制备过程中还存在容易被Mitsunobu反应副产物毒化以及容易产生脱去卤素杂质等风险。(2)作为主原料3-羟基-2-硝基吡啶由3-羟基吡啶通过硝化制备而来，存在价格昂贵、供货量不稳定等制约因素。(3)钯催化Suzuki反应时，由于吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，使得溴化物的反应性不够，Suzuki反应的产率不高不易放大生产。(4)Suzuki反应的钯催化剂，存在价格昂贵、不能循环使用、重金属残留等一系列问题。
发明内容
为了克服现有技术存在的不足，本发明提供了一种克唑替尼的合成方法，该方法具有原料便宜易得、成本低，设备要求低，工艺稳定性高，绿色环保等优点。
本发明采用的技术方案为：
一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，包括下述步骤：
(a)以化合物2为原料，经不同的保护基团保护得到化合物3；
(b)以化合物3和手性中间体为原料，经Mitsunobu反应得到化合物4；
(c)以化合物4为原料，经过溴化脱保护得到化合物5；
(d)以化合物5与化合物6为原料，经Suzuki偶联得到化合物7；
(e)以化合物7为原料，脱保护得到克唑替尼；
其中，所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7的结构式分别为：
Figure BDA0001629891730000041
Figure BDA0001629891730000051
其中，R1为叔丁氧羰基(Boc)或苄氧羰基(Cbz)。
本发明的合成路线如下：
Figure BDA0001629891730000052
作为优选，所述R1为叔丁氧羰基。
作为优选，R1为叔丁氧羰基，步骤(a)的反应温度为20～25℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种以上任意组合。
作为优选，R1为苄氧羰基，步骤(a)的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、甲醇的一种或二种以上任意组合，步骤(a)中需加入一定碱，所述的碱为碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙胺中的一种或二种以上任意组合。
作为优选，步骤(b)的反应温度为-15～0℃，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上任意组合；
作为优选，步骤(b)中加入一定量的三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，所述三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的量为化合物3的1.1～1.5摩尔当量。
作为优选，步骤(c)的反应温度为-10～10℃，溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或二种以上任意组合。
作为优选，步骤(d)的反应温度为60～90℃，溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜中的一种或二种以上任意组合。
作为优选，步骤(d)在一定的碱及催化剂作用在反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或二种以上任意组合，所述碱的用量为化合物5的2.0～4.0摩尔当量；所述催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为化合物5的0.01～0.1摩尔当量。
作为优选，步骤(e)的脱保护试剂为氯化氢/二氧六环、氯化氢/二氯甲烷、氯化氢/水、氯化氢/乙醇、浓盐酸中的一种或二种以上任意组合。
作为优选，所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，包括下述步骤：
(a)氮气保护下，向111g化合物2的二氯甲烷溶液中加327g入二碳酸二叔丁酯和12.3g 4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌12小时后，加入500ml饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3；
(b)向93g化合物3的甲苯溶液中，依次加入62.7g手性中间体和118g三苯基膦，加完后将温度降至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4；
(c)0℃下，向100g化合物4的二氯甲烷溶液中，分批加入36.5g N-溴代琥珀酰亚胺，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层，浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5；
(d)氮气保护下，向58g化合物5的甲苯溶液中，依次加入45g化合物6、2g 4-(2,4,6-三硝基苯胺基)苯甲酸、27.4g碳酸钾、4.2g 5％钯碳、240g水，升温至70℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，5g除钯硅胶加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物6；
(e)向37.5g化合物7的二氯甲烷溶液中加入40ml 6N HCl/dioxane，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至pH＝13，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
(1)该方法在吡啶邻位氨基官能团的构建方案上选取了以3-羟基-2-氨基吡啶为原料，先保护氨基，原工艺中最后一步就是脱保护，该工艺在没有增加步骤的情况下，同时脱去两个氮上的保护得到克唑替尼；
(2)该路线避免了之前先硝化后还原的方案，避免了浓酸硝化产生的大量废酸废水，同时也避免了铁粉还原带来的环境污染或者催化加氢还原的高成本以及设备的高要求；
(3)成本低，在原料供应方面3-羟基-2-氨基吡啶为抗炎症药物、止痛药、抗艾滋病药物、杀虫剂等的中间体，国内有几十家原料供应商，每吨单价只有3-羟基-2-硝基吡啶的三分之一到四分之一；
(4)氨基在保护情况下进行Suzuki偶联时，避免了吡啶溴化物的对位氨基的强给电子效应，增加了溴化物的反应活性，提高了Suzuki反应的产率；
(5)在Suzuki偶联步骤中，选择了钯碳催化剂，解决了原有催化剂存在的价格昂贵、不可循环使用、重金属残留等一系列问题；
(6)该路线共五步反应，总收率为64％以上，与之前的路线比较至少提高了15％的收率；
(7)该方法具有步骤少、周期短、原料便宜易得、成本低、设备要求低，工艺稳定性高，绿色环保等一系列优点。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明所要保护的范围并不限于此。
实施例1
Figure BDA0001629891730000081
R1＝Boc
(a)制备化合物3
氮气保护下，向化合物2(111g)的二氯甲烷溶液中加入(Boc)2O(327g)和DMAP(12.3g)反应液在室温下搅拌12小时后，加入饱和NaHCO3溶液(500mL)，二氯甲烷(3*500mL)萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3类白色固体294.5g(产率：95％)。
(b)制备化合物4
向化合物3(93g)的甲苯溶液中，依次加入手性中间体(62.7g)和三苯基膦(118g)。加完后将温度降至0℃，滴加DIAD(91g)，耗时3小时，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4类白色固体135g(产率：90％)。
(c)制备化合物5
0℃下，向化合物4(100g)的二氯甲烷溶液中，分批加入NBS(36.5g)，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层。浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5类白色固体98.6g(产率：85％)。
(d)制备化合物7
氮气保护下，向化合物5(58g)的甲苯溶液中，依次加入化合物6(45g)、TABA(2g)、碳酸钾(27.4g)、5％钯碳含水量50％(4.2g)、水(240g)，升温至70℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，除钯硅胶(5g)加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7类白色固体67.5g(产率：90％)，重金属钯含量小于1ppm。
(e)制备化合物1
向化合物7(37.5g)的二氯甲烷溶液中加入6N HCl/dioxane(40mL)，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至(pH＝13)，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼22g(产率：98％)。
实施例2
制备化合物3
Figure BDA0001629891730000091
R1＝Boc，
氮气保护下，向化合物2(111g)的四氢呋喃溶液中加入(Boc)2O(327g)和DMAP(12.3g)反应液在室温下搅拌12小时后，加入饱和NaHCO3溶液(500mL)，乙酸乙酯(3*500mL)萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3类白色固体291.5g(产率：94％)。
实施例3
制备化合物3
Figure BDA0001629891730000092
R1＝Cbz，
氮气保护下，向化合物2(111g)的四氢呋喃溶液中加入碳酸氢钠(252g)，保持20℃以下滴加氯甲酸苄酯(425g)。滴加完毕后，升至室温，搅拌2小时，加入水淬灭，搅拌1小时，乙酸乙酯(3*500mL)萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3类白色固体302g(产率：80％)。
实施例4
制备化合物3
Figure BDA0001629891730000101
R1＝Cbz，
氮气保护下，向化合物2(111g)的四氢呋喃溶液中加入氢氧化钠(120g)，保持20℃以下滴加氯甲酸苄酯(425g)。滴加完毕后，升至室温，搅拌2小时，加入水淬灭，搅拌1小时，二氯甲烷(3*500mL)萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3类白色固体283.5g(产率：75％)。
实施例5
制备化合物4
R1＝Boc，
向化合物3(93g)的甲苯溶液中，依次加入手性中间体(62.7g)和三苯基膦(102g)。加完后将温度降至0℃，滴加DIAD(78.8g)，耗时3小时，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4类白色固体129g(产率：86％)。
实施例6
制备化合物4
R1＝Boc，
向化合物3(93g)的甲苯溶液中，依次加入手性中间体(62.7g)和三苯基膦(86.4g)。加完后将温度降至0℃，滴加DIAD(66.7g)，耗时3小时，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4类白色固体126g(产率：84％)。
实施例7
制备化合物4
R1＝Boc，
向化合物3(93g)的甲苯溶液中，依次加入手性中间体(62.7g)和三苯基膦(118g)。加完后将温度降至-15℃，滴加DIAD(91g)，耗时3小时，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4类白色固体133.5g(产率：89％)。
实施例8
制备化合物5
R1＝Boc
10℃下，向化合物4(100g)的二氯甲烷溶液中，分批加入NBS(36.5g)，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层。浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5类白色固体94g(产率：81％)。
实施例9
制备化合物5
R1＝Boc
-10℃下，向化合物4(100g)的二氯甲烷溶液中，分批加入NBS(36.5g)，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层。浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5类白色固体98.5g(产率：85％)。
实施例10
制备化合物5
R1＝Boc
-10℃下，向化合物4(100g)的乙腈溶液中，分批加入NBS(36.5g)，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层。浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5类白色固体95.2g(产率：82％)。
实施例11
制备化合物5
R1＝Boc
-10℃下，向化合物4(100g)的甲醇溶液中，分批加入NBS(36.5g)，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，继续加入与甲醇等量的水，0度保温一小时，抽滤，甲醇重结晶，得到化合物5类白色固体90g(产率：77.5％)。
实施例12
制备化合物7
R1＝Boc
氮气保护下，向化合物5(58g)的甲苯溶液中，依次加入化合物6(45g)、TABA(2g)、碳酸钾(27.4g)、5％钯碳含水量50％(4.2g)、水(240g)，升温至90℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，除钯硅胶(5g)加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7类白色固体66.8g(产率：89％)，重金属钯含量小于1ppm。
实施例13
制备化合物7
R1＝Boc
氮气保护下，向化合物5(58g)的甲苯溶液中，依次加入化合物6(45g)、TABA(2g)、碳酸钾(27.4g)、回收5％钯碳含水量50％(4.2g)、水(240g)，升温至70℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，除钯硅胶(5g)加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7类白色固体66.8g(产率：89％)，重金属钯含量小于1ppm。
实施例14
制备化合物7
R1＝Boc
氮气保护下，向化合物5(58g)的甲苯溶液中，依次加入化合物6(45g)、TABA(2g)、碳酸钾(55g)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(1g)、水(240g)，升温至80℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，除钯硅胶(5g)加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7类白色固体67.5g(产率：90％)，重金属钯含量大于20ppm。
实施例15
制备化合物1
R1＝Boc
向化合物7(37.5g)的二氯甲烷溶液中加入6N HCl/H2O(40mL)，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至(pH＝13)，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼21g(产率：93.5％)。
实施例16
制备化合物1
R1＝Boc
向化合物7(37.5g)的二氯甲烷溶液中加入6N HCl/乙醇(40mL)，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至(pH＝13)，分液，浓缩除去乙醇，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼21.5g(产率：95.5％)。

Claims (9)

1.一种抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于包括下述步骤：
(a)以化合物2为原料，经不同的保护基团保护得到化合物3；
(b)以化合物3和手性中间体为原料，经Mitsunobu反应得到化合物4；
(c)以化合物4为原料，经过溴化得到化合物5；
(d)以化合物5与化合物6为原料，经Suzuki偶联得到化合物7；
(e)以化合物7为原料，脱保护得到克唑替尼；
其中，所述化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7的结构式分别为：
Figure FDA0002426619180000011
其中，R1为叔丁氧羰基或苄氧羰基；所述手性中间体为(S)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇，步骤(b)中加入一定量的三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯，所述三苯基膦与偶氮二甲酸二异丙酯的量为化合物3的1.1～1.5摩尔当量。
2.根据权利要求1所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：所述R1为叔丁氧羰基。
3.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(a)的反应温度为20～25℃，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或二种以上任意组合。
4.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(b)的反应温度为-15～0℃，溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或二种以上任意组合。
5.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(c)的反应温度为-10～10℃，溶剂为乙腈、丙酮、甲醇、二氯甲烷、四氢呋喃中的一种或二种以上任意组合。
6.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(d)的反应温度为60～90℃，溶剂为甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜中的一种或二种以上任意组合。
7.根据权利要求6所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(d)在一定的碱及催化剂作用在反应，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯中的一种或二种以上任意组合，所述碱的用量为化合物5的2.0～4.0摩尔当量；所述催化剂为钯碳催化剂，所述钯碳催化剂的用量为化合物5的0.01～0.1摩尔当量。
8.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于：步骤(e)的脱保护试剂为氯化氢/二氧六环、氯化氢/二氯甲烷、氯化氢/水、氯化氢/乙醇、浓盐酸中的一种或二种以上任意组合。
9.根据权利要求2所述抗肿瘤药物克唑替尼的合成方法，其特征在于包括下述步骤：
(a)氮气保护下，向111g化合物2的二氯甲烷溶液中加327g入二碳酸二叔丁酯和12.3g4-二甲氨基吡啶，在室温下搅拌12小时后，加入500ml饱和碳酸氢钠，二氯甲烷萃取，有机相用水洗，盐洗，无水硫酸钠干燥后过滤旋干得化合物3；
(b)向93g化合物3的甲苯溶液中，依次加入62.7g手性中间体和118g三苯基膦，加完后将温度降至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加完毕后，继续反应1小时，加入水淬灭反应，保持-5～0℃继续搅拌2小时，抽滤，母液浓缩后，加入乙醇重结晶得到化合物4；
(c)0℃下，向100g化合物4的二氯甲烷溶液中，分批加入36.5g N-溴代琥珀酰亚胺，并在此温度下搅拌反应1小时，偏亚硫酸钠水溶液淬灭反应，搅拌1小时后，分去水层，浓缩有机相，甲醇重结晶，得到化合物5；
(d)氮气保护下，向58g化合物5的甲苯溶液中，依次加入45g化合物6、2g 4-(2,4,6-三硝基苯胺基)苯甲酸、27.4g碳酸钾、4.2g 5％钯碳、240g水，升温至70℃并保温4小时，降至室温，过滤除去催化剂，分去水层，5g除钯硅胶加入到甲苯层中，60℃搅拌2小时，过滤，浓缩有机相，正庚烷打浆，过滤，得到化合物7；
(e)向37.5g化合物7的二氯甲烷溶液中加入40ml 6N HCl/dioxane，反应液室温下搅拌反应12小时至点板原料反应完全，加入饱和碳酸钠溶液调至pH＝13，分液，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到克唑替尼。
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