CN109020977B

CN109020977B - 一种Acalabrutinib的制备方法

Info

Publication number: CN109020977B
Application number: CN201811264244.5A
Authority: CN
Inventors: 吴学平; 储贻结; 陈耀; 王旻
Original assignee: Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Anqing Chico Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2018-10-26
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2020-11-13
Anticipated expiration: 2038-10-26
Also published as: CN109020977A

Abstract

本发明公开了一种Acalabrutinib的合成方法，包括如下步骤：(1)式I化合物与式II化合物经氧化酰胺化制得式III化合物；(2)式III化合物与氨缩合得到式IV化合物；(3)式V化合物与镁制备格式试剂；格式试剂与式IV化合物发生加成制得式VI化合物；(4)式VI化合物与式VII化合物经酰化反应制得式VIII化合物；(5)式VIII化合物在催化剂作用下环合制得式IX化合物；(6)式IX化合物经胺化制备式X化合物，即Acalabrutinib。本发明规避了昂贵的3‑氯‑2‑甲醛基吡嗪的使用，降低了成本。此外，本方法路线短，收率高，并且每一步的反应都比较温和，没有涉及到有毒，危险的化学试剂，适用于工业化生产。

Description

一种Acalabrutinib的制备方法

技术领域

本发明涉及一种Acalabrutinib的制备方法，属于药物化学合成技术领域。

背景技术

Acalabrutinib是由阿斯利康公司开发的抗白血病新药，其是一种高度选择性和不可逆的第二代BTK抑制剂，可以通过永久性与BTK结合来发挥作用，通过阻断BTK抑制癌细胞的生长信号，促进癌细胞死亡。2015年9月，该药已经被美国食品药品监督管理局(FDA)授予治疗套细胞淋巴瘤孤儿药资格。2016年3月，欧洲药品管理局(EMA)又授予该药治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤以及淋巴浆细胞样淋巴瘤等三种适应症的孤儿药资格。据估计，Acalabrutinib销售峰值可达50亿美元。

WO2103010868、WO2016024228、WO2016024230、WO2016024231、WO2016024232公开了一种以3-氯-2-甲腈吡嗪经催化氢化将氰基还原得到胺，其与N-苄氧羰基保护的脯氨酸发生酰化反应得到相应的酰胺，其在三氯氧磷作用下得到环和产物，然后在咪唑环上溴代，所得产物吡嗪环上氯发生取代胺化，所得产物咪唑环与相应的苯硼酸在钯催化下发生Suzuki偶联，所得产物经过脱N-苄氧羰基保护基后与2-丁炔酸发生酰化得到相应的目标产物(见路线一)。该反应路线多，并且最后一步的酰化由于有两个胺反应活性位点的存在只能选择活性较低的2-丁基酸与之酰化，而不会选择活性更高的酰氯，这导致最后一步的反应收率很低，只有18％，使得整条路线的总收率很低，带来极大的原料浪费。并且，两个胺反应活性位点将不可避免引起竞争性副反应，引入较多杂质，为最终产品的纯化工艺与质量带来不利影响。

CN107522701提出了一种改进的方法，以(s)-2-(8-氯咪唑并[1，5-a]吡嗪-3-基)-1-吡咯烷甲酸苄酯为原料，经吡嗪环的胺化，N的Boc保护，咪唑环的溴代，溴代咪唑与苯硼酸的偶联，脱N的苄氧羰基保护基，酰化，脱Boc保护基得到目标产物。该方法通过引入Boc保护基解决了与2-丁炔酰氯发生酰化反应的选择性问题。但是，该路线本身步骤就较多，又引入相应的保护、脱保护的过程使得步骤更加冗长，总收率较低，不利于放大生产。

CN107056786提出了一种以3-氯-2-甲醛基吡嗪为原料，经缩合，酰化，环合与胺化制得目标产物。该方法步骤、工艺简洁，但是原料3-氯-2-甲醛基吡嗪昂贵限制了该方法的应用。

发明内容

发明目的：为解决上述技术问题，本发明提供了一种Acalabrutinib的合成方法，该方法能够避免使用昂贵的原料，反应温和、经济环保、工艺简单且收率较高，适于工业化生产。

技术方案：为达到上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种Acalabrutinib的制备方法，包含以下步骤：

(1)2-氨基吡啶I和对苯二甲醛II，在质子酸与碘盐催化、过氧化氢氧化下发生氧化酰胺化制得4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III；

(2)所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺III与氨水缩合制得4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV；

(3)2，3-二氯吡嗪V与镁反应制得格式试剂，然后格式试剂与步骤(2)制得的4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV发生加成反应，经酸化后制得4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VI；

(4)所述4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VI与[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯VII经酰化制得4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VIII；

(5)所述4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VIII在三氯氧磷作用下发生环合反应，制得4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX；

(6)所述4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX与氨发生胺化反应制得化合物X，即Acalabrutinib；

步骤(1)中2-氨基吡啶，对苯二甲醛，过氧化氢，碘盐与质子酸发生氧化酰胺化反应的投料摩尔比为1∶1.1～3∶1.5～4∶0.01～0.2∶0.01～0.2，优选1∶1.5∶2∶0.05∶0.05；所述碘盐为碘化钾，碘化钠，碘或者四丁基碘化胺；所述质子酸可以为硫酸，盐酸，甲酸或者乙酸，优选硫酸；温度为50～120摄氏度，优选70～90摄氏度；溶剂为二氧六环，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者乙二醇二甲醚，优选N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或者二氧六环；由于过氧化氢在此体系下易分解，因此优选过氧化氢溶解于溶剂中经注射泵缓慢滴加到反应体系中，滴加速度先快后慢，滴加时间为3-8h，优选6h；反应时间为8-15h。

步骤(2)所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与氨水发生缩合反应的投料摩尔比为1∶1.5～4，优选1∶2.5～3.5；温度为25～45摄氏度；反应时间为8～28h。

步骤(3)所述2，3-二氯吡嗪与镁反应制备格式试剂，投料摩尔比为1∶1，溶剂为乙醚或四氢呋喃，温度为35～50摄氏度，引发剂为碘或者1，2-二溴乙烷；4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与新制的格式试剂发生加成反应，投料摩尔比为1∶1.05～2.5，优选1∶1.5；所用溶剂为四氢呋喃或者乙醚；添加剂为季铵盐与醚类化合物，季铵盐为四甲基氟化铵，四甲基氯化铵，四乙基氯化铵，四乙基溴化铵，四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵，优选四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，醚类化合物为1，4-二氧六环，二甲氧基甲烷，乙二醇二甲醚，乙二醇二乙醚，二乙二醇二甲基醚，二乙二醇二乙基醚，优选乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲基醚；格式试剂与醚与季铵盐的投料摩尔比为1∶1∶0.08～0.3，优选1∶1∶0.1。

步骤(4)所述4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺与[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯在缚酸剂存在下的酰化反应，缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种，优选碳酸钾或者三乙胺。

步骤(5)所用溶剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，二甲基亚砜，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一种或几种，优选乙腈；温度为55～145摄氏度，优选80～100摄氏度。

步骤(6)所用溶剂为正丙醇，异丙醇，正丁醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的一种或几种，优选异丙醇；温度为70～140摄氏度，优选100～120摄氏度。

有益效果：相对于现有技术，本发明以对苯二甲醛与2-氨基吡啶为起始原料，经氧化酰胺化，缩合，与格式试剂的加成得到式VI化合物，规避了昂贵的3-氯-2-甲醛基吡嗪的原料，降低了成本。此外，本方法存在路线短，收率高，并且每一步的反应都比较温和，没有涉及到有毒，危险的化学试剂，所以从经济环保还是可操作性上来说都适用于工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地说明：

实施例1

一、4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺(III)的制备

在50mL的单口瓶中依次加入2-氨基吡啶(1.411g，15mmol)，对苯二甲醛(3.016g，22.5mmol)，1，4-二氧六环(20mL)，碘化钾(0.124g，0.75mmol)，硫酸(0.074g，98％，0.75mmol)，升温至70摄氏度，磁力搅拌。将过氧化氢(3.401g，30％，30mmol)溶解于5mL的二氧六环中，以注射泵缓慢滴加至反应液中(滴加速度先快后慢，控制反应液为红褐色，没有气泡生成)，6h滴完，继续反应3h，停止反应。降至室温，加入150mL亚硫酸氢钠水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，饱和氯化钠水溶液再洗一次，无水硫酸钠干燥1h，减压旋干，得到粗产物，以二氯甲烷/环己烷重结晶得到4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺2.984g，收率为88％，纯度为98％。

二、4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺(IV)的制备

在50mL的单口瓶中依次加入4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺(3.391g，15mmol)，二氯甲烷(20mL)，氨水(1.577g，45mmol)室温搅拌反应20h。反应液冷却，蒸干，抽滤，滤饼用少量水洗涤，烘干得4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺产物3.106g，产率为92％。

三、4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(VI)的制备

在100mL的三口烧瓶中，N₂保护下，加入镁屑(0.729g，30mmol)，加入1颗碘粒(引发剂)，加入10mL干燥的THF浸没镁屑，开动搅拌，加入2，3-二氯吡嗪(0.148g，1mmol)，加热引发反应，THF回流，碘粒颜色褪去，镁屑表明发亮，引发成功。停止加热，缓慢滴加2，3-二氯吡嗪的THF溶液(4.291g，29mmol，溶解于20mL的干燥THF中)。滴加结束后，加热到65摄氏度回流1h。得到新制的格式试剂，浓度约为1mol/L。

在100mL的茄形瓶中，加入四丁基氯化铵(0.278g，1mmol)，N₂保护下，慢慢滴加前文新制的格式试剂(15mL，15mmol)，室温下搅拌10min，然后加入二乙二醇二甲醚(2.012g，15mmol)，室温下继续搅拌30min后，降温至0～5摄氏度，缓慢加入4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺的THF溶液(2.251g，10mmol，1.0M in THF)，滴加完毕，反应液逐渐升温至室温反应2h，反应完成后用5mL的氯化氢水溶液(10％)淬灭反应。加入150mL的碳酸氢钠饱和水溶液，用100mL乙酸乙酯萃取两遍，合并有机层，饱和氯化钠水溶液再洗一次，无水硫酸钠干燥1h，减压旋干，得到粗产物，用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)柱层析得到白色固体4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺2.882g，产率为85％，纯度为98％。

四、4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(VII)的制备

在100mL的茄形瓶中，依次加入4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(3.391g，10mmol)，干燥二氯甲烷(40mL)和三乙胺(1.518g，15mmol)，在反应液中，缓慢滴加[1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)]-L-脯氨酸酰氯的二氯甲烷溶液(1.991g，10mml，溶解于20mL的干燥二氯甲烷中)，滴毕，升温至40摄氏度，继续反应8h。反应完毕，降至室温，100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，有机层以无水硫酸钠干燥1h。减压蒸干得粗产物4.921g，收率为98％。

五、4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺(IX)的制备

在100mL的茄形瓶中，依次加入4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(5.022g，10mmol)，乙腈(40mL)三氯氧磷(7.666g，50mmol)，搅拌下升温至70摄氏度，反应7h。停止反应，降至室温，将反应液倾倒至150mL浓度为8％的氨水中，加入100mL乙酸乙酯，分出有机相，水相分别用50mL乙酸乙酯反萃两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h。减压蒸干，得粗产物，以乙酸乙酯/石油醚(2∶1)柱层析得白色固体4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺4.261g，收率为88％，纯度为99％。

六、Acalabrutinib的制备

在压力釜中加入4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1，5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺(0.48g，1mmol)，异丙醇(20mL)，降温至0摄氏度，通入氨气(0.51g，30mmol)，关闭反应釜，升至室温反应1h，再升温至120摄氏度反应24h。停止反应，降至室温，加入80mL乙酸乙酯，分别用80mL饱和食盐水与水洗涤。再用50mL乙酸乙酯反萃水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥1h，减压蒸干，以乙酸乙酯/石油醚(2∶1)柱层析得Acalabrutinib0.409g，收率为88％，纯度为99％。

EI-MS m/z：466[M+H]+

1H NMR(DMSO-d6)10.90(s，1H)，8.42(dd，1H)，8.14～8.25(m，3H)，7.75～7.86(m，4H)，7.10～7.21(m，2H)，6.17～6.24(m，2H)，5.45～5.48(m，1H)，3.35～3.83(m，2H)，2.28～2.35(m，2H)，2.01～2.13(m，1H)，1.95(s，3H)，1，63～1.65(m，1H)。

实施例2

与实施例1基本相同，不同之处仅在于如下：

步骤(1)中2-氨基吡啶，对苯二甲醛，过氧化氢，碘盐与质子酸发生氧化酰胺化反应的投料摩尔比为1∶1.1∶1.5∶0.01∶0.01；所述碘盐为碘化钠；所述质子酸为盐酸；温度为50摄氏度；溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；

步骤(2)中4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与氨水发生缩合反应的投料摩尔比为1∶1.5，温度为25摄氏度；反应时间为28h。

步骤(3)中4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与新制的格式试剂投料摩尔比为1∶1.05；所用溶剂为乙醚；添加剂为四丁基溴化铵，醚类化合物为乙二醇二甲醚；格式试剂与醚与季铵盐的投料摩尔比为1∶1∶0.08。

步骤(4)中缚酸剂为碳酸钾。

步骤(5)中所用溶剂为甲苯；温度为55摄氏度。

步骤(6)所用溶剂为正丙醇；温度为70。

最终产物EI-MS m/z：466[M+H]+结果同实施例1。

实施例3

与实施例1基本相同，不同之处仅在于如下：

步骤(1)中2-氨基吡啶，对苯二甲醛，过氧化氢，碘盐与质子酸发生氧化酰胺化反应的投料摩尔比为1∶3∶4∶0.2∶0.2；所述碘盐为四丁基碘化胺；所述质子酸为甲酸；温度为120摄氏度；溶剂为N，N-二甲基乙酰胺；

步骤(2)中4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与氨水发生缩合反应的投料摩尔比为1∶4，温度为45摄氏度；反应时间为8h。

步骤(3)中4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与新制的格式试剂投料摩尔比为1∶2.5；添加剂为季铵盐与醚类化合物，季铵盐为四甲基氟化铵，醚类化合物为二乙二醇二乙基醚；格式试剂与醚与季铵盐的投料摩尔比为1∶1∶0.3。

步骤(4)中缚酸剂为叔丁醇钠。

步骤(5)中所用溶剂为二甲基亚砜；温度为145摄氏度。

步骤(6)中所用溶剂为四氢呋喃；温度为140摄氏度。

最终产物EI-MS m/z：466[M+H]+结果同实施例1。

Claims

1.一种Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：

(3)2，3-二氯吡嗪V与镁反应制得格氏试剂，然后格氏试剂与步骤(2)制得的4-甲亚氨基-N-2-吡啶-苯甲酰胺IV发生加成反应，经酸化后制得4-[氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VI；

(5)所述4-[1-(1-丁-2-炔酰基吡咯烷-2-基)甲酰氨基(3-氯-2-吡嗪基)甲基]-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺VIII在三氯氧磷作用下发生环合反应，制得4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX；

(6)所述4-[8-氯-3-[(2S)-1-(1-氧代-2-丁炔-1-基)-2-吡咯烷基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺IX与氨发生胺化反应制得化合物X，即Acalabrutinib；

2.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述2-氨基吡啶，对苯二甲醛，过氧化氢，碘盐与质子酸发生氧化酰胺化反应的投料摩尔比为1：1.1～3：1.5～4：0.01～0.2：0.01～0.2；所述碘盐为碘化钾，碘化钠或者四丁基碘化胺；所述质子酸为硫酸，盐酸，甲酸或者乙酸；反应温度为50～120摄氏度；溶剂为二氧六环，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或者乙二醇二甲醚。

3.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与氨水发生缩合反应的投料摩尔比为1：1.5～4；反应温度为25～45摄氏度。

4.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，2，3-二氯吡嗪与镁反应制备格氏试剂的投料摩尔比为1：1，溶剂为乙醚或四氢呋喃，温度为35～50摄氏度，引发剂为碘或者1，2-二溴乙烷；4-醛基-N-2-吡啶-苯甲酰胺与格氏试剂发生格氏反应的投料摩尔比为1：1.05～2.5，所用溶剂为四氢呋喃或者乙醚，添加剂为季铵盐与醚类化合物。

5.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，酰化反应的缚酸剂为碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钠、甲醇钠、三乙胺、二异丙基乙胺中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，所用溶剂为甲苯，二甲苯，二氧六环，二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙腈中的一种或几种；反应温度为55～145摄氏度。

7.根据权利要求1所述Acalabrutinib的制备方法，其特征在于，步骤(6)中，胺化反应所用溶剂为正丙醇，异丙醇，正丁醇，乙醇，四氢呋喃，二氧六环，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺中的一种或几种；反应温度为70～140摄氏度。