CN109867673A - 一种合成帕布昔利布的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成帕布昔利布的方法,包括下列步骤:步骤1,将式(II)化合物在环己基氯化镁作用下与(III)化合物发生偶联反应得式(IV)化合物;步骤2,式(IV)化合物与金属镁反应制成格氏试剂后与二氧化碳发生格氏反应,水解后制得式(V)化合物;步骤3,式(V)化合物在碱作用下与醋酐反应,得到的粗产物在酸作用下脱保护即制得目标产物。本发明提供的帕布昔利布的合成方法原料价廉、易得,合成效率高,杂质少,易控制,适于工业化生产,为合成帕布昔利布提供了一条新的途径。
Description
技术领域
本发明属于药物制备技术领域,具体涉及一种帕布昔利布的合成新方法。
背景技术
帕布昔利布,又名帕博西尼、帕博昔布、帕博克利等,化学名为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,英文名称为Palbociclib,系美国辉瑞公司研制开发的一种细胞周期依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂,2015年2月首次在美国上市,2018年7月获准在中国上市。帕布昔利布是首个获得FDA批准的全新CDK4/6抑制剂,主要通过调节细胞周期、抑制CDK4和CDK6活性来阻止细胞由G1期到S期进而抑制DNA的合成,临床主要用于晚期(已转移)乳腺癌患者的治疗。
帕布昔利布的结构式为:
目前文献报道的合成帕布昔利布的方法主要有三种,具体如下:
合成路线一:
该合成方法的第二步使用了毒性大、难以购买的昂贵的有机锡试剂,且该步反应条件苛刻,很难实现规模生产。
合成路线二:
该合成方法的第一步使用了对水和空气非常敏感的价格昂贵的锂试剂LHMDS,由于锂试剂活性高,会产生较多副产物,导致中间体纯度低,需要过二氧化硅柱进行纯化;第二步中使用了难以购买的昂贵的[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯Pd(dppf)2Cl2,且反应温度高,反应时间又需要20小时,因此,易产生与主产物结构相似的副产物,最后一步中用羟乙基磺酸脱保护,可能会产生基因毒性的甲磺酸酯,因此,该方法也很难实现规模生产。
合成路线三:
该合成方法的第一步中采用异丙基氯化镁为亲核试剂,在车间生产过程中会产生大量低沸点、易燃的丙烷,存在安全隐患;第二步中采用双(2-苯基膦苯基)醚DPEphos为催化剂,该催化剂合成困难、价昂,且对水和空气非常敏感,导致反应条件苛刻,很难控制,生产成本很高;第三步中采用甲磺酸脱保护,可能会产生基因毒性的甲磺酸酯。因此,该工艺也不适合工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有报道的制备式(I)化合物帕布昔利布的技术中存在的工艺难控制、试剂昂贵、、易产生杂质、收率低、成本高,不利于工业化大规模生产的缺陷,提供一种有效的制备帕布昔利布的方法,该方法原料价廉、易得,收率高、杂质少,易控制,适合工业化生产。
本发明的技术方案概述如下:
步骤(1),将式(II)化合物在环己基氯化镁作用下与式(III)化合物发生偶联反应得式(IV)化合物;步骤(2),式(IV)化合物与金属镁反应先制成格氏试剂,然后与二氧化碳发生格氏反应,水解后制得式(V)化合物;步骤(3),式(V)化合物在碱作用下与醋酐反应,得到的粗产物再与盐酸反应脱保护即制得(I)化合物帕布昔利布。
合成路线为:
所述的步骤(2)中的反应温度为-15~0℃。
所述的步骤(3)中的碱为有机胺;其中优选吡啶。
所述的步骤(3)中的反应温度为70-100℃。
用本工艺制备的式(I)化合物帕布昔利布原料价廉、易得,杂质少,易控制,总收率可达65%以上。
具体实施方式
下面结合实施具体实施例,进一步说明本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。
实施例1式(IV)化合物的制备
用氮气吹扫三次后,将60mmol式(II)化合物和60mL干燥的THF加入反应瓶中,于20℃搅拌30min,然后在20℃缓慢滴加100mmol环己基氯化镁的THF悬浮液,滴毕,立刻加入50mmol式(III)化合物和60mL干燥的THF的混合液,加热至60℃搅拌反应3h。停止加热,冷却至室温,缓慢加入30mL THF∶乙酸=3∶1的混合溶液,搅拌,有大量黄色固体析出。抽滤,滤饼依次用丙酮和水洗涤,干燥后得式(IV)化合物,收率90%。
实施例2式(V)化合物的制备
用氮气吹扫三次后,将60mmol金属镁和50mL干燥四氢呋喃加入反应瓶中,加热至回流,将溶在50mL干燥的四氢呋喃中的50mmol式(IV)化合物滴入反应瓶中,滴完后再回流0.5h,停止加热,将反应瓶置于冰盐浴中,将干燥的二氧化碳气体缓慢通入反应体系中,控制反应温度在-10℃左右,持续通二氧化碳气体反应1h,撤去冰盐浴,慢慢升至室温,并搅拌反应0.5h后将反应瓶置于冰水浴中,将50mL 1N盐酸滴入反应瓶中,滴完后室温搅拌30min,分出有机层,用120mL饱和食盐水分三次洗涤,合并有机层,无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂,得黄色固体,该固体用正丁醇重结晶,干燥后得式(V)化合物,收率88%。
实施例3式(V)化合物的制备
用氮气吹扫三次后,将60mmol金属镁和50mL干燥四氢呋喃加入反应瓶中,加热至回流,将溶在50mL干燥的四氢呋喃中的50mmol式(IV)化合物滴入反应瓶中,滴完后再回流0.5h,停止加热,将反应瓶置于冰盐浴中,将干燥的二氧化碳气体缓慢通入反应体系中,控制反应温度在-5℃左右,持续通二氧化碳气体反应1h,,撤去冰盐浴,慢慢升至室温,并搅拌反应0.5h后将反应瓶置于冰水浴中,将50mL1N盐酸滴入反应瓶中,滴完后室温搅拌30min,分出有机层,用120mL饱和食盐水分三次洗涤,合并有机层,无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂,得黄色固体,该固体用正丁醇重结晶,收率82%。
实施例4式(I)化合物帕布昔利布的制备
将50mmol式(V)化合物、30mL吡啶和25mL醋酐加入反应瓶中,搅拌混合均匀。将体系温度升至80℃,并在此温度下搅拌反应4h,停止加热,减压蒸去大部分溶剂,分三次加入60mL二甲苯,再减压蒸出残余溶剂,残留物冷却,加入饱和碳酸氢钠溶液中和,用150mL乙酸乙酯分三次萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂,得黄色固体,该固体不用纯化,直接进行下一步实验。
向实施例4得到的固体中加入150mL甲醇和30mL水,搅拌均匀,将反应温度降至5~10℃,滴入25mL浓盐酸,滴完后将反应温度升至40~45℃,并保温反应3h,冷却至室温后置于冰箱中冷却1h,析出黄色固体。抽滤,向所得的粗固体中加入100mL甲醇和20mL水,然后于室温滴加2.5mol/L的氢氧化钠溶液至pH9~10。抽滤析出的固体,滤饼依次用水和甲醇洗涤,干燥后得式(I)化合物,收率83%[以式(V)化合物计]。
实施例5式(I)化合物帕布昔利布的制备
将50mmol式(V)化合物、30mL哌啶和25mL醋酐加入反应瓶中,搅拌混合均匀。将体系温度升至90℃,并在此温下搅拌反应4.5h,停止加热,减压蒸去大部分溶剂,分三次加入60mL二甲苯,再减压蒸出残余溶剂,残留物冷却,加入饱和碳酸氢钠溶液中和,用150mL乙酸乙酯分三次萃取,合并有机层,无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂,得黄色固体,该固体不用纯化,直接进行下一步实验。
向实施例中得到的固体中加入150mL甲醇和30mL水,搅拌均匀,将反应温度降至5~10℃,滴入25mL浓盐酸,滴完后将反应温度升至40~45℃,并保温反应3h,冷却至室温后置于冰箱中冷却1h,析出黄色固体。抽滤,向所得的粗固体中加入100mL甲醇和20mL水,然后于室温下滴加2.5mol/L的氢氧化钠溶液至pH9~10。抽滤析出的固体,滤饼依次用水和甲醇洗涤,干燥后得式(I)化合物,收率75%[以式(V)化合物计]。
Claims (4)
1.一种合成如式(I)所示的帕布昔利布的方法,其特征在于该合成方法的反应式为:
步骤为:
步骤(1),将式(II)化合物在环己基氯化镁作用下与(III)化合物发生偶联反应得式(IV)化合物;
步骤(2),式(IV)化合物与金属镁反应先制成格氏试剂,然后与二氧化碳发生格氏反应,水解后制得式(V)化合物;
步骤(3),式(V)化合物在碱作用下与醋酐反应,得到的粗产物再在盐酸作用下脱保护即制得(I)化合物帕布昔利布。
2.根据权利要求1所述的一种合成帕布昔利布的方法,其特征在于:所述的步骤(2)中的反应温度为-15~0℃。
3.根据权利要求1所述的一种合成帕布昔利布的方法,其特征在于:所述的步骤(3)中的碱为有机胺。
4.根据权利要求1所述的一种合成帕布昔利布的方法,其特征在于:所述的步骤(3)中的反应温度为70-100℃。
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