CN106187818A - 一种制备抗癌药物伏立诺他的方法 - Google Patents

一种制备抗癌药物伏立诺他的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备抗癌药物伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：1)将亲水基片与辛二酸接触进行自组装得到辛二酸‑基片自组装膜；2)在1,3‑二环己基碳二亚胺存在下，将辛二酸‑基片自组装膜与苯胺在THF中接触，反应结束，加入4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取得辛二酸单酰苯胺；3)辛二酸单酰苯胺与盐酸羟胺反应得伏立诺他。本发明提供的伏立诺他的制备方法提供了伏立诺他新的合成途径。采用本发明提供的制备伏立诺他的方法，条件温和，选择性好，反应的时间特别是与苯胺酰胺化反应的时间大大降低，同时伏立诺他的收率大大提高。

Description

一种制备抗癌药物伏立诺他的方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地，涉及一种制备伏立诺他的方法。
背景技术
伏立诺他(Vorinostat)，2006年10月在美国上市，是第一个抑制蛋白脱乙酰基酶的新型抗癌药物，它能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥作用。具体结构式如下：
目前关于伏立诺他的合成方法很多，大多采用辛二酸酐或辛二酸与苯胺开环酰胺化得到辛二酸单酰苯胺，然后再酯化、盐酸羟胺胺解得到。但是这些方法中都存在收率低、反应时间长等问题，并且反应条件相当苛刻。例如J.Med.Chem.,1995,38(9):1411-1413报道的方法，先二酸与苯胺、KOH在190度高温下反应制得辛二酸单酰胺；在通过离子交换树脂酯化22h，得到辛二酸单酰苯胺甲酯，然后再与盐酸羟胺胺解，反应26小时得到，总收率只有35％左右，并且可以明显看出，反应条件苛刻(高温)、反应时间长等问题。
CN102264694B中公开了一种用于制备伏立诺他的方法，该方法包括制备伏立诺他的两种途径，一种是在偶联剂的作用下先使辛二酸与苯胺、或其盐反应，以形成辛酰苯胺酸以及使所述辛酰苯胺酸与羟胺或其盐反应得到伏立诺他；另一种途径是在偶联剂作用下先辛二酸与盐酸羟胺得到辛二酸单酰羟胺，然后再与苯胺反应得到伏立诺他。尽管该方法采用特殊偶联剂组合实现了一定的选择性，提高了伏立诺他的收率，但是该方法伏立诺他的收率还是非常低，反应时间特别是与苯胺酰胺化的反应时间特别长，另外，伏立诺他纯度较低，必须经过特别纯化才能达到药用要求。
因此，本领域亟需一种反应时间短、选择性好并且收率高的制备伏立诺他的方法。
发明内容
本发明的目的在于克服现有的制备伏立诺他的方法中反应时间长、选择性差、产品收率低的缺陷，提供一种适合反应时间短、选择性好并且收率高的制备伏立诺他的方法。
伏立诺他的制备中由于辛二酸反应没有选择性而使得收率低，现有技术中，都是通过调整反应条件或者使用特殊偶联剂来调整从而控制辛二酸单羧基的反应，而通过将辛二酸中的一个羧基进行修饰，才能够从根本解决反应选择性的问题。本发明的发明人在研究中发现，通过将辛二酸与亲水基片进行自组装可以实现单一羧基的修饰，从而控制反应得选择性，进而提高伏立诺他的收率。
为了实现上述目的，本发明提供一种制备抗癌药物伏立诺他的方法，该方法包括以下步骤：
1)将亲水基片与辛二酸接触进行自组装得到辛二酸-基片自组装膜；
2)在1,3-二环己基碳二亚胺存在下，将辛二酸-基片自组装膜与苯胺在THF中接触，反应结束，加入4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取得辛二酸单酰苯胺；
3)辛二酸单酰苯胺与盐酸羟胺反应得伏立诺他。
在本发明中，优选情况下，自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，45～60℃保温反应8～12小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。
为了使得自组装更加规整，优选地，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-2～1×10-6mol/L；进一步优选地，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-3mol/L。
在本发明中，为了使得提高原子经济性，优选地，在步骤2)中，每cm2亲水基片，苯胺的用量为3～5mmol，1,3-二环己基碳二亚胺的用量为1～2mmol。
在本发明中，所述亲水基片优选为亲水处理的硅片、石英片或玻璃片。
对于亲水处理并没有特别的限定，例如所述亲水处理的过程包括：将切割好的基片(硅片、石英片或玻璃片)置于强酸混合溶液(H2SO4/HNO3，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，然后保存在去离子水内。
在本发明中，步骤3)可以参照CN104292133A的方法，并将该内容全部并入本文。
在本发明中，使用的无水甲苯可以参照本领域常规的技术手段进行处理，选取新处理的无水甲苯，例如可以加入钠丝回流，二苯甲酮作指示剂，溶液变成深蓝色时，蒸出即用。
在本发明中，可以采用本领域常规的方法对反应进行监测跟踪，例如TLC、LCMS、GCMS等，反应完毕指TLC监测到不过量原料已消失或者LCMS、GCMS中不过量原料剩余小于2％。
本发明提供的伏立诺他的制备方法提供了伏立诺他新的合成途径。采用本发明提供的制备伏立诺他的方法，条件温和，选择性好，反应的时间特别是与苯胺酰胺化反应的时间大大降低，同时伏立诺他的收率大大提高。
对于本发明所取得有益效果，发明人认为辛二酸与亲水基片相互作用，羧基与基片上亲水OH官能团反应形成新界面，促使辛二酸的自组装，从而能够完成本发明，关于更深的机理，发明人正在研究。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是对本发明的保护范围的进一步限定。
实施例1
辛二酸-基片自组装膜的制备
石英片的亲水处理：将切割好的基片(石英片，10cm×10cm)置于强酸混合溶液(H2SO4/HNO3，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，得到亲水基片保存在去离子水内，待用。
自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，50℃保温反应10小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-3mol/L。
实施例2
辛二酸-基片自组装膜的制备
石英片的亲水处理：将切割好的基片(硅片，10cm×10cm)置于强酸混合溶液(H2SO4/HNO3，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，得到亲水基片保存在去离子水内，待用。
自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，60℃保温反应8小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-4mol/L。
实施例3
辛二酸-基片自组装膜的制备
石英片的亲水处理：将切割好的基片(玻璃片，10cm×10cm)置于强酸混合溶液(H2SO4/HNO3，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，得到亲水基片保存在去离子水内，待用。
自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，45℃保温反应10小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-3mol/L。
实施例4
辛二酸单酰苯胺的制备
将实施例1得到的辛二酸-基片自组装膜、1,3-二环己基碳二亚胺39.9g(194mmol)以及苯胺27.1g(291mmol)加入到100ml THF中接触反应，反应结束，加入150ml 4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸单酰苯胺23.4g，收率为91.3％，纯度99.65％；收率计算基于反应的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收16.9g。
实施例5
辛二酸单酰苯胺的制备
将实施例2得到的辛二酸-基片自组装膜、1,3-二环己基碳二亚胺20.8g(101mmol)以及苯胺47g(505mmol)加入到100ml THF中接触反应，反应结束，加入150ml 4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸单酰苯胺22.5g，收率为89.6％，纯度99.37％；收率计算基于反应的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收17.2g。
实施例6
辛二酸单酰苯胺的制备
将实施例3得到的辛二酸-基片自组装膜、1,3-二环己基碳二亚胺30.3g(147mmol)以及苯胺36.5g(392mmol)加入到100ml THF中接触反应，反应结束，加入150ml 4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取，水洗、干燥得辛二酸单酰苯胺21.9g，收率为89.7％，纯度99.51％；收率计算基于反应的辛二酸的投料，辛二酸投入34.8g,回收17.7g。
实施例7
伏立诺他的制备
将辛二酸单酰苯胺5g(20mmol)溶于20ml无水乙醇，然后加入1,3-二环己基碳二亚胺20.6g(100mmol)、盐酸羟胺6.5g(100mmol)、甲醇钠6.5g(120mmol)，加热至58℃，保温搅拌30min，反应完毕后，反应液浓缩，倾入水中，过滤，水洗，真空干燥得伏立诺他伏立诺他4.2g，收率为79.6％，纯度99.47％。
对比例1
如CN102264694B中实施例1的制备伏立诺他的方法，具体如下：
第1阶段：辛二酸转化为辛酰苯胺酸
在25℃将THF(15vol)中的CDI(0.5eq)和DCC(0.8eq)的混合物搅拌1小时。加入THF(1vol)中的辛二酸17.8g(1eq)和苯胺(1eq)并再搅拌混合物18小时。过滤除去固体副产物并在50℃下真空浓缩滤液。用KOH(2eq)在水(10vol)中的溶液处理获得的固体残余物并在30℃下搅拌30分钟，然后过滤除去形成的任何固体副产物。在60℃加热获得的滤液4小时并在加入HCl水溶液(17.5％，3vol)之前将其冷却至20℃。搅拌混合物30分钟并过滤固体，用水(2×5vol)洗涤并在60℃下真空干燥。摩尔产率＝54.6％，HPLC测得的纯度＝99.42％。
第2阶段：辛酰苯胺酸转化成粗伏立诺他
在25℃下将在第1阶段中获得的辛酰苯胺酸(leq)溶解于DMF(5vol)中并加入CDI(2eq)，然后在搅拌下保温30分钟。加入盐酸羟胺(4eq)并持续搅拌30分钟。然后加入水(25vol)并搅拌混合物2小时。过滤沉淀的固体，用水(2×5vol)洗涤，然后在50℃下真空干燥。摩尔产率＝71.2％，HPLC测得的纯度＝98.75％。
第3阶段：粗伏立诺他的纯化
在30℃下将氨水(2.5vol)加入在乙腈(l5vol)中的粗伏立诺他(l eq)。然后在冷却至25℃和再搅拌1小时之前，将混合物在55℃下保温1小时。过滤获得的固体，用乙腈(2×0.5vol)洗涤，并在50℃下真空干燥5小时。摩尔产率＝52.1％，HPLC测得的纯度≥99.8％。
对比例2
如实施例4中的辛二酸单酰苯胺的制备方法，所不同的是，使用17.9g辛二酸替代辛二酸-基片自组装膜，得辛二酸单酰苯胺10.1g，收率为39.6％，纯度97.27％。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (6)

1.一种制备抗癌药物伏立诺他的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
1)将亲水基片与辛二酸接触进行自组装得到辛二酸-基片自组装膜；
2)在1,3-二环己基碳二亚胺存在下，将辛二酸-基片自组装膜与苯胺在THF中接触，反应结束，加入4M HCl溶液搅拌反应，二氯甲烷萃取得辛二酸单酰苯胺；
3)辛二酸单酰苯胺与盐酸羟胺反应得伏立诺他。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤1)中，自组装的具体过程包括：将亲水基片加入到辛二酸的无水甲苯的溶液中，45～60℃保温反应8～12小时，然后取出基片，水洗，即得辛二酸-基片自组装膜。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-2～1×10-6mol/L；优选地，辛二酸的无水甲苯的溶液浓度为1×10-3mol/L。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，每cm2亲水基片，苯胺的用量为3～5mmol，1,3-二环己基碳二亚胺的用量为1～2mmol。
5.根据权利要求1-4所述的方法，其特征在于，所述亲水基片为亲水处理的硅片、石英片或玻璃片。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述亲水处理的过程包括：将切割好的基片(硅片、石英片或玻璃片)置于强酸混合溶液(H2SO4/HNO3，体积比1:1)，90℃煮1小时，然后静置至常温用去离子水清洗干净并超声15分钟，然后保存在去离子水内。
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