CN102942521B - 罗氟司特的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了罗氟司特的制备方法，它包括如下操作步骤：（一）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；（二）反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂进行纯化，即得罗氟司特精制品。本发明以DCC作为催化剂，保证了良好的产品收率和纯度，无需对中间体进行酰氯化反应即可直接进行酰胺化缩合反应，简化了反应步骤，同时也避免了酰氯化溶剂二氯亚砜对设备的腐蚀性，更适于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种罗氟司特的新的特制备方法。
背景技术
罗氟司特（Roflumi last），化学名：3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺，其CAS号为：162401-32-3，结构式如下：
罗氟司特用于治疗慢性阻塞性肺病（COPD），减少严重COPD急性发作（加重）频率、缓解肺部及气管炎症恶化；它是一种磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂，主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞；该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的蛋白酶，可防止cAMP降解，从而阻断促炎症反应信号传递，因此具有抗炎活性，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病的临床治疗上获得了较好的疗效；同时还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，极大地提高患者的生活质量。因此该药市场前景广阔、潜力巨大。
目前，合成罗氟司特的主要路线，是从关键中间体3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，通过酰氯，在碱作用下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合成酰胺，得到终产物罗氟司特，收率可达到50%以上，如WO2005026095、WO9501338等。化学反应式如下：
上述方法是罗氟司特的经典合成路线，然而，该方法需要先将3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸进行酰氯化后，再在碱催化条件下与3,5-二氯-4-氨基吡啶缩合反应，其操作步骤较为繁复，同时，酰氯化反应需要加温反应，能耗较高，且酰氯不稳定易水解，制备时要用腐蚀性很强的二氯亚砜，对反应设备有特殊要求，不利于罗氟司特的工业化大生产。
目前，还未见以DCC为催化剂，直接将3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶合成罗氟司特的报道。
发明内容
鉴于上述缺陷，本发明旨在提供一种操作简便、更适合工业化大生产的罗氟司特制备方法。
本发明提供了罗氟司特——3-（环丙基甲氧基）-N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-4-（二氟甲氧基）苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
（一）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；
（二）反应完成后，加入N,N’-二环己基脲的不良溶剂进行纯化，即得罗氟司特精制品。
该制备方法中，以DCC作为催化剂，无需酰氯化，就能与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰胺化反应，在保证了罗氟司特高纯度和收率的基础上，有效缩减了罗氟司特的反应步骤。同时，该制备方法中无需采用二氯亚砜作为溶剂，避免了该溶剂的腐蚀性，工业适用性更强；同时，采用适合的催化剂用量、纯化溶剂，可以有效除去DCC的反应副产物DCU，保证产品的高纯度。
进一步地，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或/和二氯甲烷；所述N,N’-二环己基脲的不良溶剂为水或/和二氯甲烷。
其中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~1）：1：(1~3)。
进一步地，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为（0.5~0.8）：1：（1~2）。
其中，步骤（一）的具体操作如下：
（1）取4-氨基-3,5-二氯吡啶加入非质子极性溶剂溶解，加入催化剂N,N’-二环己基碳二亚胺,温度控制在-5~60℃搅拌反应；
（2）取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非质子极性溶剂中，溶液滴加至步骤（1）的反应液中，室温搅拌，进行缩合反应。
进一步地，步骤（1）中，在室温下搅拌反应。
进一步地，步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（1.5~20）w/v。
更进一步地，步骤（一）中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：（3~7）w/v。
本发明研究发现，若仅加入稀盐酸，虽然用水可以除去部分DCU，但是，DCU残留量仍然较大，且罗氟司特的收率仅有58.9%。而同时加入稀盐酸和二氯甲烷进行后处理，不仅可以有效去除DCU，还可以显著提高罗氟司特的收率至70%以上。因此，本发明制备方法优选如下操作：
步骤（一）中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；步骤（二）的具体操作步骤如下：
A、用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，减压浓缩后，加入二氯甲烷，待固体析出完全，过滤，滤液减压除去二氯甲烷后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；
B、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；
C、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。
其中，步骤A、B所述稀盐酸的浓度为1-6mol/L；步骤C中，所述重结晶的操作如下：将罗氟司特粗品溶于丙酮，加入异丙醇，降温析晶，取结晶，干燥，即得罗氟司特精制品。
进一步地，步骤C中，罗氟司特粗品在50~70℃下溶于丙酮中，加入丙酮体积0.5-5倍量的异丙醇，降温至0~-15℃析晶。
进一步优选地，异丙醇的用量为丙酮体积的1倍。
或，步骤（一）中，所述非质子溶剂为二氯甲烷；步骤（二）的具体操作步骤如下：
1)过滤，滤液用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，取水层，减压浓缩后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；
2)取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；
3)将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。
或，步骤（1）、（2）中，所述非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷，且步骤（1）、（2）所用溶剂不相同；
步骤（二）的具体操作步骤如下：
a、用稀盐酸调节pH至2~3，滤除固体，减压浓缩后，待固体析出完全，过滤，滤液浓缩后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层；
b、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；
c、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。
本发明以DCC作为催化剂，在对合成工艺进行适当调整后，保证了良好的产品收率和纯度，无需对中间体进行酰氯化反应即可直接进行酰胺化缩合反应，简化了反应步骤，同时也避免了酰氯化溶剂二氯亚砜对设备的腐蚀性，更适于工业化大生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明的上述基本技术思想前提下，还可以作出其它多种形式的修改、替换和变更。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1本发明罗氟司特的制备方法
（1）把47.4g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和250ml干燥二氯甲烷（DCM）加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入80gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），室温搅拌反应40min。再将50g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于250mlDCM，将该溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）滤除白色固体DCU（DCC的反应副产物），再用2mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*150ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*150ml），饱和NaCl洗2次（2*150ml），纯化水洗1次（1*150ml），无水MgSO4干燥1.0h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约70g，加300ml异丙醇搅拌5h。减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品50℃溶于300ml丙酮，再加入300ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h。得精制罗氟司特58g，收率74.2%。HPLC:罗氟司特含量99.8%，未检测到DCU残留量。
经测定，本发明最终产物检测结果如下：
熔点（m.p.）:159-160℃；
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:0.37(2H,m),0.66(2H,m),1.31(1H,m),3.94(2H,d),6.49-6.99(1H,t),7.27(1H,d),7.46((1H,dd),7.57(1H,d),7.81(1H,s),8.55(2H,s).
实施例2本发明罗氟司特的制备方法
（1）把4.74g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和30ml干燥N，N-二甲基甲酰胺（DMF）加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入8.0gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），室温搅拌反应40min。再将5.0g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于30ml干燥DMF溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）用2mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，减压蒸除大部分DMF，加入50ml二氯甲烷，搅拌30min再有少量DCU固体析出，过滤，母液除去二氯甲烷后加入30mlH2O和50ml乙酸乙酯，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*30ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*30ml），饱和NaCl洗2次（2*30ml），洗纯化水1次（1*30ml），无水MgSO4干燥0.5h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约6.6g。加30ml异丙醇搅拌5h，减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品50℃溶于30ml丙酮，再加入30ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻10h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h。得精制罗氟司特5.6g，收率71.7%。HPLC:罗氟司特含量>99.5%，DCU残留量<0.1%。检测方法同实施例1。
实施例3本发明罗氟司特的制备方法
（1）把4.74g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和30ml干燥DMF加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入8.0gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），室温搅拌反应40min。再将5.0g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于30ml干燥DMF溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）用2mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，减压蒸除大部分DMF，加入30mlH2O和50ml乙酸乙酯，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*30ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*30ml），饱和NaCl洗2次（2*30ml），纯化水洗1次（1*30ml），无水MgSO4干燥0.5h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约5.8g，加30ml异丙醇搅拌5h。减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品50℃溶于30ml丙酮，再加入30ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻10h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h。得精制罗氟司特4.6g，收率58.9%。HPLC:罗氟司特含量>97%，DCU残留量约2.5%。检测方法同实施例1。
实施例4本发明罗氟司特的制备方法
（1）把63g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和1260ml干燥1、3-乙腈加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入119gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），-5℃搅拌反应40min。再将50g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于1000ml二氯甲烷，将该溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）滤除白色固体DCU（DCC的反应副产物），再用1mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，如此再重复一次后，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*150ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*150ml），饱和NaCl洗2次（2*150ml），纯化水洗1次（1*150ml），无水MgSO4干燥1.0h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约70g，加300ml异丙醇搅拌5h。减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品70℃溶于300ml丙酮，再加入1500ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h，得精制罗氟司特。
实施例5本发明罗氟司特的制备方法
（1）把31.5g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和157ml干燥DMF加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入40gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），60℃搅拌反应40min。再将50g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于75ml二氯甲烷，将该溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）滤除白色固体DCU（DCC的反应副产物），再用6mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，如此再重复一次后，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*150ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*150ml），饱和NaCl洗2次（2*150ml），纯化水洗1次（1*150ml），无水MgSO4干燥1.0h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约70g，加300ml异丙醇搅拌5h。减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品50℃溶于300ml丙酮，再加入150ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h，即得精制罗氟司特。
实施例6本发明罗氟司特的制备方法
（1）把63g化合物Ⅳ（4-氨基-3,5-二氯吡啶）和1260ml干燥DMF加入反应瓶中，搅拌溶解。分批次加入119gN,N’-二环己基碳二亚胺（DCC），-5℃搅拌反应40min。再将50g化合物Ⅱ（3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸）溶于1000ml二氯甲烷，将该溶液滴加到反应瓶中，加完室温搅拌反应5h。
（2）滤除白色固体DCU（DCC的反应副产物），再用1mol/L HCl将反应液调到PH2~3，滤除固体，如此再重复一次后，溶液静置分层，水层再用乙酸乙酯萃取2次（2*150ml）。合并有机层，依次用饱和NaHCO3洗2次（2*150ml），饱和NaCl洗2次（2*150ml），纯化水洗1次（1*150ml），无水MgSO4干燥1.0h。滤除MgSO4，减压浓缩至干，得固体约70g，加300ml异丙醇搅拌5h。减压抽滤，用异丙醇洗2次，抽干得罗氟司特粗品。将所得罗氟司特粗品70℃溶于300ml丙酮，再加入1500ml异丙醇，放置自然冷却到室温，再于-10~-15℃下冷冻16h，析出晶体。减压抽滤，固体用少量异丙醇洗2次，置于50℃鼓风烘箱干燥6h，得精制罗氟司特。
结论：
（1）通过上述实施例可知，本发明以DCC作为催化剂，可以使3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸无需酰氯化，就能与4-氨基-3,5-二氯吡啶发生酰胺化反应，生成了纯度在97%以上的罗氟司特精制品，且收率也能保证在50%以上，表明本发明制备方法不仅能够有效缩减罗氟司特的合成步骤，还能够保证良好的产品收率和纯度。
（2）本发明制备方法以DCC作为催化剂，无需采用二氯亚砜作为溶剂，避免了该溶剂的腐蚀性，生产过程中，无需再为二氯亚砜选用特定材料的合成设备；同时，反应可在室温或更低温度下进行，远低于现有合成工艺的温度要求，显著降低了能耗。这就表明，本发明制备方法的工业适用性更强。
（3）众所周知，DCC作为脱水缩合剂反应完后会生成N,N’-二环己基脲（DCU），它难溶于水和部分有机溶剂。但DCU在有机溶剂中易残留，即使过柱也不易去除。
罗氟司特的合成反应中，常常使用DMF为溶剂，而DCU溶于DMF，溶剂中的DCU残留不易除尽，导致产品纯度较低；为此本发明增加了后处理步骤，主要是通过加入稀盐酸引入水或/和加二氯甲烷等DCU的不良溶剂，使DCU从溶剂中析出，但不同的后处理步骤，效果有显著差异，具体实验数据如下表所示：
表1
| 收率（%） | 收率提高率（%） | 含量（%） | DCU残留（%） | |
| 实施例1 | 74.2 | 26% | 99.8 | 未检测到 |
| 实施例2 | 71.7 | 22% | >99.5 | <0.1 |
| 实施例3 | 58.9 | >97 | ≈2.5 |
注：收率提高率是以实施例3的收率为计算基础。
从该对比数据可知，仅加入稀盐酸调节pH（实施例3），虽然可以滤出部分DCU，但是，DCU残留量仍然较大，且罗氟司特的收率仅有58.9%。而同时采用稀盐酸调节pH和二氯甲烷作为后处理，不仅可以有效去除DCU，还可以显著提高罗氟司特的收率至70%以上（实施例1、2）。因此，本发明制备方法优选加入稀盐酸和二氯甲烷作为后处理方法，最优选实施例1的方法。
综上所述，本发明以DCC作为催化剂，在对合成工艺进行适当调整后，保证了良好的产品收率和纯度，无需对中间体进行酰氯化反应即可直接进行酰胺化缩合反应，简化了反应步骤，同时也避免了酰氯化溶剂二氯亚砜对设备的腐蚀性，更适于工业化大生产。
Claims (10)
1.罗氟司特——3-(环丙基甲氧基)-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(一)取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶，以N,N’-二环己基碳二亚胺为催化剂，进行酰胺反应；其中，4-氨基-3,5-二氯吡啶与3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的摩尔用量比大于或等于1，N,N’-二环己基碳二亚胺与4-氨基-3,5-二氯吡啶的摩尔用量比大于或等于1；酰胺反应所用溶剂为非质子极性溶剂；所述的非质子极性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷；
(二)反应完成后，当步骤(一)中所述非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺时，具体操作步骤如下：
A、用稀盐酸调节pH至2～3，滤除固体，减压浓缩后，加入二氯甲烷，待固体析出完全，过滤，滤液减压除去二氯甲烷后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；
B、取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；
C、将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品；
或者，当步骤(一)中所述非质子溶剂为二氯甲烷时，具体操作步骤如下：
1)过滤，滤液用稀盐酸调节pH至2～3，滤除固体，取水层，减压浓缩后，以水-乙酸乙酯系统萃取，合并乙酸乙酯层；
2)取乙酸乙酯层，洗至中性，乙酸乙酯层干燥除水，浓缩至干，再加异丙醇搅拌，过滤，所得滤渣即为罗氟司特粗品；
3)将罗氟司特粗品重结晶，即得罗氟司特精制品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为(0.5～1)：1：(1～3)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与4-氨基-3,5-二氯吡啶以及N,N’-二环己基碳二亚胺的摩尔比为(0.5～0.8)：1：(1～2)。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)的具体操作如下：
(1)取4-氨基-3,5-二氯吡啶加入非质子极性溶剂溶解，加入催化剂N,N’-二环己基碳二亚胺,温度控制在-5～60℃搅拌反应；
(2)取3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸溶于非质子极性溶剂中，溶液滴加至步骤(1)的反应液中，室温搅拌，进行缩合反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在室温下搅拌反应。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：(1.5～20)w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：(1.5～20)w/v。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤(一)中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸与其非质子极性溶剂的用量比为1：(3～7)w/v；4-氨基-3,5-二氯吡啶与其非质子极性溶剂的用量比为1：(3～7)w/v。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤A、B所述稀盐酸的浓度为1-6mol/L；步骤C中，所述重结晶的操作如下：将罗氟司特粗品溶于丙酮，加入异丙醇，降温析晶，取结晶，干燥，即得罗氟司特精制品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤C中，罗氟司特粗品在50～70℃下溶于丙酮中，加入丙酮体积0.5-5倍量的异丙醇，降温至0～-15℃析晶。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：异丙醇的用量为丙酮体积的1倍。
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