CN102532011A - 一种罗氟司特原料及中间体的制备方法 - Google Patents

一种罗氟司特原料及中间体的制备方法 Download PDF

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王一茜
戚太林
刘威加
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Abstract

本发明公开了一种罗氟司特原料及中间体的制备方法：4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和溴甲基环丙烷在溶剂和催化剂的条件下反应，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛；4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛和高锰酸钾在溶剂环境中反应，经后处理得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸；4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶在溶剂和氯化亚砜的条件下反应，经后处理得到罗氟司特粗品。本发明构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。

Description

一种罗氟司特原料及中间体的制备方法
技术领域
本发明属于化学制药技术领域，涉及一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。
背景技术
罗氟司特（Roflumilast，中文化学名：N-（3,5-二氯吡啶-4-基）-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺）是苯甲酰胺类第二代磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，用于治疗气管支气管哮喘，慢性阻塞肺炎。与其他第二代磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂相比，罗氟司特具有修复已受损的呼吸道组织、副作用小等优点。罗氟司特能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在气喘和慢阻肺的临床治疗上获得了较好的疗效。平滑肌收缩是支气管痉挛的特征之一，支气管痉挛时，气道突然狭窄，从而引起呼吸困难和呼吸系统疾病，罗氟司特能明显地延缓了呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量。
目前，常见的罗氟司特制备方法路线如下：
该制备方法中，第一步反应中使用了二氟一氯甲烷，该产品为气体，反应需要使用高压设备，在生产中不易存放及使用。同时该气体极易破坏臭氧层，导致温室效应；第二步反应中使用了氨基硫酸及冰醋酸，反应后处理复杂而且产物纯度不高，需要用乙腈和石油醚精制，导致收率很低，不利于工业化生产。第三步反应中使用了氢化钠做碱性催化剂，氢化钠遇水易燃易爆，需要严格的无水操作。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种罗氟司特原料及中间体的制备方法。该制备方法构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。
为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤：
Figure 201210001306X100002DEST_PATH_IMAGE004
A、中间体Ⅰ的制备：
4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和溴甲基环丙烷按重量比1：0.8～5混合，在溶剂和催化剂的条件下反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～8小时，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛；
B、中间体Ⅱ的制备：
4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛和高锰酸钾按重量比1:0.2～8混合，在溶剂中反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～6小时，经蒸干有机溶剂，然后酸化、过滤得到产物4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸；
C、罗氟司特的制备：
4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶按重量比1:0.2～4混合，在溶剂和氯化亚砜的条件下反应，反应温度为-20℃～50℃，反应时间1～3小时，经后处理得到罗氟司特粗品。
作为优选方式，所述步骤C中，将罗氟司特粗品溶解在溶媒中，经冷却析晶，抽滤，淋洗，减压干燥，得到精制罗氟司特。
作为优选方式，所述溶媒选自丙酮、水、醇或乙酸乙酯中的一种或多种。
作为优选方式，所述步骤A中，溶剂选自丙酮、醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
作为优选方式，所述步骤A中，催化剂为碘化钾或碘化钠。
作为优选方式，所述步骤B中，溶剂选自丙酮、水或乙醇中的一种或多种。
作为优选方式，所述步骤C中，溶剂选自乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
发明人经过大量的实验研究，对罗氟司特原料及中间体的制备方法中的反应物、反应条件和参数进行了优化选择，以4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛为起始原料，原料易得，价格便宜，后处理简单，从而降低反应成本，更加适合工业化生产。
本发明的有益效果在于：本发明构思巧妙、流程简单，生产成本低，产品收率高，不产生有害气体。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
实施例1：一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤：
1、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛的制备（中间体Ⅰ）
将1000ml的N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，向三口瓶中加入4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛350g，溴甲基环丙烷200ml，无水碳酸钾350g，碘化钾140g，搅拌反应6小时，加入2000ml水、1000ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯至干，所得423g油状物即中间体Ⅰ，本过程收率为94%，HPLC纯度为99.7%。
2、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸的制备（中间体Ⅱ）
将6660ml水加入三口瓶中，向三口瓶中加入450g高锰酸钾，室温下搅拌溶解后待用，作为A组分；将3500ml丙酮加入反应釜中，加入423g中间体Ⅰ，在搅拌下滴加A组分。滴加完毕后升温反应4小时，冷却至室温，加入180g亚硫酸氢钠，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，减压蒸出丙酮，水相用5%氢氧化钠控制PH为8-9，过滤，滤液用相物出用盐酸控制PH=2左右，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得中间体Ⅱ粗品335g，熔点：116.7～117.9℃，收率85%，HPLC纯度：99.4%。
3、罗氟司特的制备
Figure DEST_PATH_IMAGE010
将1000ml乙酸乙酯及27ml的N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，加入335g中间体Ⅱ，350ml氯化亚砜，搅拌反应1小时，减压蒸出乙酸乙酯至干，得油状物，用1000ml的N,N-二甲基甲酰胺溶解，待用为A组份。将N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，加入250g4-氨基-3,5-二氯吡啶，搅拌下加入112.5g氢氧化钠，再加入A组份，搅拌反应3小时，加入2000ml水，过滤，滤液用盐酸调节pH=2～3，过滤，滤饼用谁洗涤，减压干燥，得罗氟司特粗品429.7g，熔点：159.0～160.2℃，收率82%，HPLC纯度：99.2%。
4、精制
将1000ml无水乙醇加入三口瓶中，加罗氟司特粗品425g，升温使粗品完全溶解，冷却析晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，减压干燥，得精罗氟司特369.8g，收率87%。
实施例2：一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，包括以下步骤：
1、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛的制备（中间体Ⅰ）
Figure 609539DEST_PATH_IMAGE006
将1000ml的N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，向三口瓶中加入4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛300g，溴甲基环丙烷150ml，无水碳酸钾220g，碘化钾120g，搅拌反应3小时，加入2000ml水、1000ml乙酸乙酯，搅拌分液，水相用200ml乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收乙酸乙酯至干，所得347g油状物即中间体Ⅰ，本过程收率为90%，HPLC纯度为98.6%。
2、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸的制备（中间体Ⅱ）
Figure 90461DEST_PATH_IMAGE008
将4700ml水加入三口瓶中，向三口瓶中加入252g高锰酸钾，室温下搅拌溶解后待用，作为A组分；将2500ml丙酮加入反应釜中，加入300g中间体Ⅰ，在搅拌下滴加A组分。滴加完毕后升温反应1小时，冷却至室温，加入130g亚硫酸氢钠，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮淋洗，减压蒸出丙酮，水相用5%氢氧化钠控制PH为8-9，过滤，滤液用相物出用盐酸控制PH=2左右，过滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干得中间体Ⅱ粗品229g，熔点：115.9～117.2℃，收率82%，HPLC纯度：99.1%。
3、罗氟司特的制备
Figure 932515DEST_PATH_IMAGE010
将680ml乙酸乙酯及18ml的N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，加入229g中间体Ⅱ，240ml氯化亚砜，搅拌反应1小时，减压蒸出乙酸乙酯至干，得油状物，用1000ml的N,N-二甲基甲酰胺溶解，待用为A组份。将N,N-二甲基甲酰胺加入三口瓶中，加入284g4-氨基-3,5-二氯吡啶，搅拌下加入71g氢氧化钠，再加入A组份，搅拌反应3小时，加入700ml水，过滤，滤液用盐酸调节pH=2～3，过滤，滤饼用谁洗涤，减压干燥，得罗氟司特粗品290.1g，熔点：158.3～159.8℃，收率81%，HPLC纯度：98.3%。
4、精制
将700ml无水乙醇加入三口瓶中，加罗氟司特粗品290g，升温使粗品完全溶解，冷却析晶，抽滤，滤饼用乙醇淋洗，减压干燥，得精罗氟司特240.7g，收率83%。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (7)

1.一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
Figure 201210001306X100001DEST_PATH_IMAGE002
A、4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛和溴甲基环丙烷按重量比1：0.8～5混合，在溶剂和催化剂的条件下反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～8小时，萃取回收得到4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛；
B、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲醛和高锰酸钾按重量比1:0.2～8混合，在溶剂中反应，反应温度为-30℃～80℃，反应时间1～6小时，经蒸干有机溶剂，然后酸化、过滤得到产物4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸；
C、4-二氟甲氧基-3-环丙基甲氧基苯甲酸和4-氨基-3,5-二氯吡啶按重量比1:0.2～4混合，在溶剂和氯化亚砜的条件下反应，反应温度为-20℃～50℃，反应时间1～3小时，经后处理得到罗氟司特粗品。
2.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，将罗氟司特粗品溶解在溶媒中，经冷却析晶，抽滤，淋洗，减压干燥，得到精制罗氟司特。
3.如权利要求2所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述溶媒选自丙酮、水、醇或乙酸乙酯中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，溶剂选自丙酮、醇、四氢呋喃、乙醚、乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，催化剂为碘化钾或碘化钠。
6.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，溶剂选自丙酮、水或乙醇中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的一种罗氟司特原料及中间体的制备方法，其特征在于：所述步骤C中，溶剂选自乙酸乙酯或N,N-二甲基甲酰胺。
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