CN103113290B - 一种巴洛沙星中间体的制备方法 - Google Patents
一种巴洛沙星中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103113290B CN103113290B CN201210551317.5A CN201210551317A CN103113290B CN 103113290 B CN103113290 B CN 103113290B CN 201210551317 A CN201210551317 A CN 201210551317A CN 103113290 B CN103113290 B CN 103113290B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- reaction
- formula
- consumption
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
一种巴洛沙星中间体的制备方法。本发明涉及化合物合成领域，具体涉及一种由3-甲氨基吡啶制备3-甲氨基哌啶的方法，该方法是将3-甲氨基吡啶衍生化，即而用钯碳还原吡啶环，从而得到3-甲氨基哌啶。与传统的直接还原3-甲氨基吡啶的方法相比，本发明使用钯碳替代二氧化铂作为催化剂，使成本大大降低，从而更利于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于巴洛沙星中间体合成领域，涉及一种3-甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐的制备方法。
背景技术
巴洛沙星，化学名称：1-环丙基-7-(3-甲氨基-1-哌啶基)-8-甲氧基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，为式7所示的化合物，
属于氟喹诺酮类抗菌药。目前，巴洛沙星的合成方法主要为如下所示合成路线：
，
3-甲氨基哌啶是巴洛沙星合成的重要中间体。
公开号为CN101070303A的中国发明及文献(广东化工，2009，36，67-68。中国医药工业杂志，2006，37，729-730。精细石油化工，2008，25，56-58。中国药物化学杂志，2005，15，340-343) 中报导的3-甲氨基哌啶的合成方法为：
刘军等采用式4化合物—3-甲氨基吡啶为原料，于无水乙醇中，PtO2做催化剂，在50 atm，70℃条件下，反应制备式1化合物，收率为78%((广东化工，2009，36，67-68)。
王道林等采用以式4化合物—3-甲氨基吡啶为原料、钯碳为催化剂，冰醋酸为溶剂，于80 kg/cm2，温度40-50℃条件下，反应制备式1化合物，收率46% (中国药物化学杂志，2005，15，340-343)。
上述文献采用二氧化铂、钯碳等为催化剂，未报道催化剂回收套用方法，使制备式1化合物成本偏高；另外，催化氢化反应压力大，不利于规模生产。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种使用廉价的原料和催化剂，在较温和的条件下，合成巴洛沙星的中间体—3-甲氨基哌啶及其盐的方法。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实施的：
一种巴洛沙星中间体的制备方法，包括如下步骤：
以式4化合物（即3-甲氨基吡啶）和通式5化合物（即氯甲酸酯类化合物）或二碳酸二叔丁酯为原料，式4化合物与通式5化合物或二碳酸二叔丁酯的用量摩尔比为1：1 ～ 1：1.5，碱性条件下反应生成通式2化合物（即3-甲氨基吡啶衍生物），再将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物，之后脱除通式3化合物的保护基得到式1化合物（即3-甲氨基哌啶），
，，，，，
通式2、3和5中R=甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基及苯基衍生物。
本发明合成路线如下：
。
根据本发明，通过上述反应步骤，可以制备巴洛沙星中间体3-甲氨基哌啶，并能进一步将3-甲氨基哌啶做成盐。
式4化合物→通式2化合物：在该步反应中，通过式4所示的3-甲胺基吡啶与式5所示的氯甲酸酯类化合物，在碱作用下发生取代反应，生成式2所示结构的化合物。本步反应中使用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或水等，溶剂可回收使用。该反应需要碱的参与，碱的作用为缚酸剂，可选用氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、DIPEA及DMAP。本步反应中，式4化合物及通式5化合物的用量摩尔比为1：1 ～ 1：1.5，投料时，由于放热剧烈，应将通式5化合物缓慢滴加至含有式4化合物的碱性溶液中。本步反应所得的粗品经萃取、减压蒸馏等操作可得到纯度较高的通式2化合物。
通式2化合物→通式3化合物：通式2化合物经催化加氢，得到饱和六元环衍生物通式3化合物，该步反应的催化剂与溶剂可回收使用。通式2化合物的还原反应以乙酸作为溶剂，反应效率远高于甲醇和乙醇，且乙酸具有价格低廉、易回收等优点，故是该反应最为理想的溶剂。作为本发明中使用的催化剂，通常使用过渡金属与活性碳制备的具有还原性质的催化剂，例如，钯碳、钌碳及铑碳，以及二氧化铂等。考虑到成本及反应效率，以5%钯碳为最佳。催化剂可回收使用。该步反应的时间随反应原料与溶剂的比例的不同而有所变化，通常为10～48h，延长反应时间对于收率的提高影响不大。对于通式2化合物、溶剂及催化剂的加入顺序不特别限定。本发明的这一步反应需在氢气加压条件下进行，需注意氮气与氢气的置换，以确保反应安全进行。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：式4化合物和式5化合物或二碳酸二叔丁酯生成通式2化合物的反应，是在溶剂甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或水中进行，溶剂的用量相对于式4化合物1g，通常为2mL～10mL，反应温度为0～110℃，反应时间为10min～3h；碱性条件的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP，碱的用量相对于通式5化合物1mol，通常为1～1.5mol。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应中：溶剂为醋酸，醋酸的用量相对于通式2化合物1g，通常为4～10mL；催化剂为钯碳、钌碳或铑碳，催化剂的用量相对于通式2化合物1g，通常为0.05～0.10g；反应温度为60～150℃，反应时间为10～48h。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应需在氢气加压条件下进行，氢气压力为0.5～4Mp。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的粗产物，粗产物需作碱化、萃取、干燥和浓缩处理后进入后续反应中，其中：碱化处理时用到的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：脱除通式3化合物的保护基生成式1化合物的反应中：反应介质为浓盐酸、20%～95%硫酸、醋酸-硫酸、浓盐酸-乙醇、浓硫酸-乙醇等，反应介质的用量相对于通式2化合物，通常为5～20个当量；反应温度为50～150℃，反应时间为5～72h。具体反应温度及反应时间，随选用的酸的不同而不同。
作为优选，根据本发明所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其中：所述的制备方法还包括将式1化合物转化成其盐酸盐、醋酸盐、马来酸盐或酒石酸盐等。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1、以廉价3-氨基吡啶与原甲酸三乙酯作为起始原料合成3-甲氨基吡啶。
2、3-甲氨基吡啶与氯甲酸酯类化合物或二碳酸二叔丁酯合成3-甲氨基吡啶衍生物。
3、烷氧羰基保护的3-甲氨基吡啶可用Pd/C在较温和条件下（反应温度90～95℃，氢气压力2MPa）氢化吡啶环，然后脱去保护基后，得可以作为药物巴洛沙星中间体的3-甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐。
4、本发明制备3-甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐方法，操作简便，反应条件温和，易于实现规模化生产。
具体实施方式
下面结合实施例，更具体地说明本发明的内容。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。
在本发明中，若非特指，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
一种巴洛沙星中间体的制备方法，包括如下步骤：
（1）3-吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成
3-甲氨基吡啶（450g，4.16mol）溶于甲苯（2.5L）中，室温搅拌下一次性加入三乙胺（830mL，5.96mol）后，缓慢滴加氯甲酸乙酯（530mL，5.56mol），保持反应液温度在50～60℃，约2h滴完，再在50～60℃搅拌1h，反应液中加入1.5L水，室温搅拌30min，分液，水相用甲苯萃取（500mL×4），合并有机相，减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。粗产物减压蒸馏，收集3mmHg，108～115℃馏分，得淡黄色液体352.6g，收率47.0%（以3-甲氨基吡啶计）。
经检测，得到的淡黄色液体为3-吡啶甲氨基甲酸乙酯，GC纯度96.2%。1H-NMR(CDCl3)，δ：1.05-1.15（m，3H）；3.10-3.20(s，3H)；4.00-4.10(m，2H)；7.10-7.60(m，2H)；8.30-8.60(m，2H)。
（2）3-甲氨基哌啶的合成
3-吡啶甲氨基甲酸乙酯（28.3g，0.157mol）溶于醋酸（250mL），一次性加入5%钯碳3.0g，氮气置换三次，0.8MPa氢气置换五次，后通入2MPa氢气，缓慢升温至90～95℃。保持在90～95℃，2MPa氢气反应40h，反应液冷却至室温，过滤。滤液减压蒸去溶剂，残余油状物中加入100mL水，用5M氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取（150mL×5），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得淡黄色油状液体28.7g。所得油状液体缓慢滴入浓盐酸（150mL）中，加热回流反应30h，后冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，残余固体用200mL无水乙醇重结晶得白色固体21.7g，两步总收率73.8%（以3-吡啶甲氨基甲酸乙酯计）。经检测，白色固体为3-甲氨基哌啶二盐酸盐，GC纯度97.2%。上述所得3-甲氨基哌啶二盐酸盐浮悬160ml乙腈中，加三乙胺（29.3g，0.289mol），室温搅拌48h，过滤，滤液浓缩，得3-甲氨基哌啶，GC纯度97.2%，可直接用于制备巴洛沙星。
实施例2
其他操作同实施例1，不同之处在于：
（2）3-甲氨基哌啶二盐酸盐的合成
3-吡啶甲氨基甲酸乙酯（25.0g， 0.138mol）溶于乙酸（250mL），一次性加入5%钯碳2.8g，氮气置换三次，0.8MPa氢气置换五次，后通入2MPa氢气，缓慢升温至90～95℃。保持在90～95℃，2MPa氢气反应48h，反应液冷却至室温，过滤。滤液减压蒸去溶剂，残余油状物中加入100mL水，用5M氢氧化钠溶液调pH至14，乙酸乙酯萃取（150mL×5），合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸干得淡黄色油状液体27.0g。上述所得油状液体缓慢滴入浓盐酸（150mL）中，加热回流反应30h，后冷却至室温，过滤，减压蒸干溶剂，残余固体用200mL无水乙醇重结晶得白色固体22.2g，两步总收率85.9%（以3-吡啶甲氨基甲酸乙酯计）。
经检测，白色固体为目标产物3-甲氨基哌啶二盐酸盐，GC纯度97.8%。1H-NMR(D2O)，δ：1.50-1.80(m，2H)；1.95-2.05(m，2H)；2.66(s，3H)；2.85-3.05(m，2H)；3.30-3.45(m，2H)；3.60-3.75 (d，1H)。
实施例 3
其他操作同实施例1，不同之处在于，巴洛沙星中间体的制备方法还包括3-甲氨基吡啶的合成：
3-氨基吡啶（400g，4.25mol）加入原甲酸三乙酯（850g，5.74mol）中，缓慢升温至回流反应3h，反应液冷却至室温，减压蒸去溶剂，残余物溶于1L无水乙醇，冰浴下缓慢加入硼氢化钾（230g，4.26mol），后缓慢加热至70～75℃反应10h，反应液冷却至室温，减压蒸去乙醇，残余黄色固体中加入1L蒸馏水，搅拌下使固体完全溶解，甲苯萃取（500mL×5），合并有机相，减压蒸干溶剂，得黄色油状液体445.6g，收率96.9%（以3-氨基吡啶计），检测黄色油状液体为3-甲氨基吡啶，GC纯度94.6%，可直接用于3-吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成。
实施例4
其他操作同实施例1，不同之处在于：
（1）3-吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成
3-甲氨基吡啶（450g，4.16mol）溶于二氯甲烷（2.5L）中，室温搅拌下一次性加入三乙胺（830mL，5.96mol）后，缓慢滴加氯甲酸乙酯（530mL，5.56mol），保持反应液温度在50～60℃，约2h滴完，再50～60℃搅拌1h，反应液中加入1.5L水，室温搅拌30min，分液，水相甲苯萃取（500mL×4），合并有机相，减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。粗产物减压蒸馏，收集3mmHg，108～115℃馏分，得淡黄色液体343.5g，收率45.8%（以3-甲氨基吡啶计），检测淡黄色液体为3-吡啶甲氨基甲酸乙酯，GC纯度92.8%。
实施例5
其他操作同实施例1，不同之处在于：
（1）3-吡啶甲氨基甲酸乙酯的合成
3-甲氨基吡啶（450g，4.16mol）溶于水（2.5L）中，室温搅拌下一次加入碳酸钠（610g，5.75mol），后缓慢滴加氯甲酸乙酯（530mL，5.56mol），保持反应液温度在50～60℃，约2h滴完，再50～60℃搅拌1h，反应液冷却至室温，甲苯萃取（1000mL+500mL×3），合并有机相，减压蒸干溶剂得棕色油状液体粗产物。粗产物减压蒸馏，收集3mmHg，108～115℃馏分，得无色液体366.1g，收率48.8%，检测淡黄色液体为3-吡啶甲氨基甲酸乙酯，GC纯度93.3%。
工业实用性
根据本发明，可以高效且廉价地制备能作为药物巴洛沙星中间体的3-甲氨基哌啶及其在药学上可接受的盐。
上述优选实施例只是用于说明和解释本发明的内容，并不构成对本发明内容的限制。尽管发明人已经对本发明做了较为详细地列举，但是，本领域的技术人员根据发明内容部分和实施例所揭示的内容，能对所描述的具体实施例做各种各样的修改或/和补充或采用类似的方式来替代是显然的，并能实现本发明的技术效果，因此，此处不再一一赘述。本发明中出现的术语用于对本发明技术方案的阐述和理解，并不构成对本发明的限制。
Claims (3)
1.一种巴洛沙星中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
以式4化合物和通式5化合物为原料，式4化合物与通式5化合物的用量摩尔比为1：1 ～ 1：1.5，碱性条件下反应生成通式2化合物，再将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物，之后脱除通式3化合物的保护基得到式1化合物，
，，，，，
通式2、3和5中R=甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、苯基，
式4化合物和通式5化合物生成通式2化合物的反应，是在溶剂甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃或水中进行，溶剂的用量相对于式4化合物1g，通常为2mL～10mL，反应温度为0～110℃，反应时间为10min～3h；碱性条件的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP，碱的用量相对于通式5化合物1mol，通常为1～1.5mol，
将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应中：溶剂为醋酸，醋酸的用量相对于通式2化合物1g，通常为4～10mL；催化剂为钯碳、钌碳或铑碳，催化剂的用量相对于通式2化合物1g，通常为0.05～0.10g；反应温度为60～150℃，反应时间为10～48h，
将通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的反应需在氢气加压条件下进行，氢气压力为0.5～4Mp，
脱除通式3化合物的保护基生成式1化合物的反应中：反应介质为浓盐酸、20%～95%硫酸、醋酸-硫酸、浓盐酸-乙醇、浓硫酸-乙醇，反应介质的用量相对于通式2化合物，通常为5～20个当量；反应温度为50～150℃，反应时间为5～72h。
2.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其特征在于通式2化合物的吡啶环还原得到通式3化合物的粗产物，粗产物需作碱化、萃取、干燥和浓缩处理后进入后续反应中，其中：碱化处理时用到的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、三乙胺、DIPEA或DMAP。
3.根据权利要求1所述的一种巴洛沙星中间体的制备方法，其特征在于所述的制备方法还包括将式1化合物转化成其盐酸盐、醋酸盐、马来酸盐或酒石酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210551317.5A CN103113290B (zh) | 2012-12-18 | 2012-12-18 | 一种巴洛沙星中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210551317.5A CN103113290B (zh) | 2012-12-18 | 2012-12-18 | 一种巴洛沙星中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103113290A CN103113290A (zh) | 2013-05-22 |
| CN103113290B true CN103113290B (zh) | 2015-06-03 |
Family
ID=48411708
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210551317.5A Active CN103113290B (zh) | 2012-12-18 | 2012-12-18 | 一种巴洛沙星中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103113290B (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104945308B (zh) * | 2015-07-14 | 2018-11-27 | 武汉康贝德生物科技有限公司 | 2-甲基吡啶-4-甲酸中吡啶环还原成哌啶的方法 |
| CN109503462B (zh) * | 2019-01-21 | 2022-03-25 | 内蒙古京东药业有限公司 | 托法替布中间体(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺的合成方法 |
| CN109678789A (zh) * | 2019-02-25 | 2019-04-26 | 安徽德信佳生物医药有限公司 | 一种利用氧化还原电位调控吡啶衍生物催化加氢反应的方法 |
| CN113234012B (zh) * | 2021-06-01 | 2023-04-25 | 上海巽田科技股份有限公司 | 一种3-甲氨基吡啶及其衍生物或其盐的制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010051727A1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-12-13 | Maligres Peter E. | Process for the preparation of chemical compounds |
| CN101070303A (zh) * | 2006-05-09 | 2007-11-14 | 亚邦化工集团有限公司 | 3－甲氨基哌啶的制备方法 |
| WO2011160037A2 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of a single enantiomer of 3-aminopiperidine dihydrochloride |
| CN102471266A (zh) * | 2009-07-08 | 2012-05-23 | 住友化学株式会社 | 光学活性化合物的制造方法 |
-
2012
- 2012-12-18 CN CN201210551317.5A patent/CN103113290B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010051727A1 (en) * | 2000-03-08 | 2001-12-13 | Maligres Peter E. | Process for the preparation of chemical compounds |
| CN101070303A (zh) * | 2006-05-09 | 2007-11-14 | 亚邦化工集团有限公司 | 3－甲氨基哌啶的制备方法 |
| CN102471266A (zh) * | 2009-07-08 | 2012-05-23 | 住友化学株式会社 | 光学活性化合物的制造方法 |
| WO2011160037A2 (en) * | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for the preparation of a single enantiomer of 3-aminopiperidine dihydrochloride |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 王道林,等.新一代氟喹诺酮类抗菌素——巴洛沙星的合成.《中国药物化学杂志》.2005,第15卷(第6期),第340-343页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103113290A (zh) | 2013-05-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8884021B2 (en) | Process for preparing racemic nicotine | |
| EP3280710B1 (en) | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof | |
| CN113149958A (zh) | (r,s)-烟碱的制备方法 | |
| CN103113290B (zh) | 一种巴洛沙星中间体的制备方法 | |
| CN102516122B (zh) | 制备邻羟基苯甲腈的dmf溶液的方法 | |
| CN108191829B (zh) | 应用富马酸沃诺拉赞中间体ⅳ制备富马酸沃诺拉赞的方法 | |
| CN100522953C (zh) | 一种缬沙坦的新合成方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN102993038B (zh) | 一种盐酸伊托必利的制备方法 | |
| CN105601529B (zh) | 丙草胺的合成方法 | |
| CN105524042A (zh) | 一种制备曲格列汀的方法 | |
| CN103613568A (zh) | 一种萘托酮及其类似物的制备方法 | |
| CN103193705A (zh) | 一种2-氯烟酸及其衍生物的合成方法 | |
| CN102675267A (zh) | 盐酸决奈达隆及其中间体的制备方法 | |
| CN103224476A (zh) | 二乙醇胺法制备1-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪新工艺 | |
| CN102477007A (zh) | 一种制备s-n-保护基-氮杂环丁烷-2-羧酸的新方法 | |
| CN104672179B (zh) | 一种[(1s)‑3‑甲基‑1‑[[(2r)‑2‑甲基环氧乙基]羰基]丁基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN104193701A (zh) | 一种3-羟甲基四氢呋喃的合成方法 | |
| CN101823945B (zh) | 一种托非索泮中间体的制备方法 | |
| CN106946724A (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2‑乙酰氨基‑2‑苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN102875415B (zh) | 一种化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112830890A (zh) | 一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法 | |
| CN101723879B (zh) | 一种合成(r)-3-哌啶乙酸乙酯盐酸盐的方法 | |
| CN107935909B (zh) | 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 | |
| CN104860908B (zh) | 一种合成bnc105的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: SHANGHAI YUYUAN BIO-PHARMACEUTICAL RESEARCH + DEVE Free format text: FORMER OWNER: SHANGHAI APELOA PHARMACEUTICAL INSTITUTE CO., LTD. Effective date: 20131205 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20131205 Address after: 322118, 333 Jiangnan Road, Dongyang, Zhejiang, Jinhua, Hengdian Applicant after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant after: SHANGHAI YUYUAN BIOLOGICAL MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd. Address before: 322118, 333 Jiangnan Road, Dongyang, Zhejiang, Jinhua, Hengdian Applicant before: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Applicant before: SHANGHAI APELOA PHARMACEUTICAL RES Co.,Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220928 Address after: 322118 No.333 Jiangnan Road, Hengdian, Dongyang City, Jinhua City, Zhejiang Province Patentee after: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee after: Shanghai Puluochuangzhi Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Patentee after: APELOA PHARMACEUTICAL CO.,LTD. Address before: 322118 No.333 Jiangnan Road, Hengdian, Dongyang City, Jinhua City, Zhejiang Province Patentee before: ZHEJIANG APELOA KANGYU PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Patentee before: SHANGHAI YUYUAN BIOLOGICAL MEDICINE RESEARCH AND DEVELOPMENT Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right |