CN104860908B - 一种合成bnc105的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种合成BNC105的方法，是以邻香草醛和3，4，5‑三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别经羟基保护、醛基氧化水解成酚、碘代生成邻碘代酚中间体和亲核加成、氧化生成炔酮中间体；炔酮与邻碘代酚中间体再经迈克尔加成、自由基关环、脱保护得到产品BNC105的方法。本发明优点在于：本发明提供的BNC105的制备方法，原料廉价易得、反应条件温和，操作简单可行，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及化工合成领域，具体地说，是一种BNC105的制备方法。
背景技术
BNC105是澳大利亚Bionomics公司开发出的由天然抗肿瘤化合物考布他丁A-4(CA4)经结构改造而来的抗肿瘤磷酸盐前药BNC105P的前体化合物，可与微管蛋白结合，选择性破坏肿瘤初生血管，快速切断肿瘤血液供应，导致肿瘤中心区坏死。相比于已经处于III期临床研究的CA4，BNC105是CA4抑制血管生长能力的8倍，能更有力的抑制肿瘤组织的生长，且更加安全有效。目前，BNC105P已进入II期临床实验。
BNC105的化学名称为2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃，其化学结构式为：
文献J.Med.Chem.2011，54，6014-6027和专利US8680135B2报道的BNC105合成路线是：以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别经异丙基保护、氧化水解、碘代和亲核加成、氧化得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯酚和1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-丙炔酮中间体，通过钯催化的偶联关环反应得到2-叔丁基二甲基硅基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-异丙氧基苯并呋喃，再经脱异丙基保护、乙酰化、溴代、Negishi偶联反应得到BNC105。见图1。
在以上路线中，邻香草醛的羟基异丙基保护需要在110℃下长时间加热，增加了能耗。2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚的碘代需要用到醋酸铜而导致大量废渣的产生。1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-3-叔丁基二甲基硅基-丙炔醇的合成需要-78℃低温反应条件。呋喃环溴代需要剧毒的液溴为原料。偶联反应需要用到价格昂贵的钯催化剂和甲基锂试剂，且需要-78℃低温反应条件。该合成路线过长，总收率只有18.8％，不适合工业化生产。因此，开发一条路线较短、反应条件温和、工艺简单、易于分离且适合规模化生产的切实可行的合成路线。
发明内容
本发明的目的在于克服以上不足之处，开发一种适合工业化生产的BNC105合成方法，该方法以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，经8步反应得到产品BNC105，各步反应都属于常规反应，适合大规模放大生产。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种合成BNC105的方法，包括以下步骤：
(A)邻香草醛和2-溴丙烷或溴苄与碱和相转移催化剂在室温、特定溶剂下反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵；所述的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者异丙醇；
(B)2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛与氧化剂在低温条件下、特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯；再在碱液中水解得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚；所述的氧化剂为间氯过氧或者双氧水；反应温度为-30～30℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或水；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或者氢氧化钠；
(C)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与碘在碱和特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚；反应所用的碱为碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钾或者碳酸氢钠；所述的溶剂为50％乙醇或者甲醇的水溶液；
(D)3，4，5-三甲氧基苯甲醛与丙炔基溴化镁在低温条件下、四氢呋喃溶剂中反应，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-醇；经二氧化锰在特定溶剂中反应得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮；所述的反应温度为-20～25℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者丙酮；
(E)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮与碱在在特定温度下、特定溶剂中反应得到3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮；所述的碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺及哌啶中的一种；所述的反应温度为0～150℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、丁酮、六甲基磷酰三胺或者乙腈；
(F)3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮与自由基引发剂和氢源试剂在特定温度下、特定溶剂中反应，得到异丙基或苄基保护的BNC105；所述的自由基引发剂为氧化型、偶氮类引发剂或烷基硼试剂；所述的氢源试剂为有机锡试剂或者有机硅试剂；所述的反应温度为60～150℃；所述的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、三甲苯或者二甲苯；
(G)异丙基或苄基保护的BNC105与路易斯酸在特定温度下、二氯甲烷溶剂中反应，得到BNC105；所述的路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼或者三溴化硼；所述的反应温度为-15～30℃。
优选的，步骤(B)中所述的反应温度为-10～10℃。
优选的，步骤(D)中所述的反应温度为-5～15℃。
优选的，步骤(E)中所述的反应温度为25～65℃。
优选的，步骤(F)中所述的氧化型引发剂为Cl2、Br2、I2、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢；偶氮类引发剂为偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二异丙咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二环己基甲腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈或者偶氮二异庚腈；所述的烷基硼试剂为三苯基硼、三甲基硼、三乙基硼、三丙基硼、或者三丁基硼。
优选的，步骤(F)中所述的有机锡试剂为三甲基锡、三乙基锡、三正丁基锡或者三苯基锡；所述的有机硅试剂为三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丁基硅烷、三异丙基硅烷或者三苯基硅烷。
优选的，步骤(F)中所述的反应温度为80～120℃。
优选的，步骤(G)中所述的反应温度为0～15℃。
本发明优点在于：
本发明提供的BNC105的制备方法，原料廉价易得、反应条件温和，操作简单可行，适合工业化生产。
附图说明
附图1是背景技术中目前已报道的BNC105的制备方法的合成路线图。
附图2为本发明所涉及的BNC105的制备方法的合成路线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1制备BNC105的方法
一种BNC105的制备方法，见图2，是以邻香草醛和3，4，5-三甲氧基苯甲醛为起始原料，分别经羟基保护、醛基氧化水解成酚、碘代生成邻碘代酚中间体和亲核加成、氧化生成炔酮中间体；炔酮与邻碘代酚中间体再经迈克尔加成、自由基关环、脱保护得到产品BNC105的方法。
具体制备步骤如下：
A：邻香草醛和2-溴丙烷或溴苄与碱和相转移催化剂在室温、特定溶剂下反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛。反应所用的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所用的相转移催化剂为四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵；所用的溶剂为丙酮、丁酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者异丙醇。
B：2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛与氧化剂在低温条件下、特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯；再在碱液中水解得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚。反应所用的氧化剂为间氯过氧或者双氧水；所用的反应温度为-30～30℃，优选-10～10℃；溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或水；所用的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或者氢氧化钠。
C：2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与碘在碱和特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚。反应所用的碱为碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钾或者碳酸氢钠；所用的溶剂为50％乙醇或者甲醇的水溶液。
D：3，4，5-三甲氧基苯甲醛与丙炔基溴化镁在低温条件下、四氢呋喃溶剂中反应，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-醇；经二氧化锰在特定溶剂中反应得到1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮；所述的反应温度为-20～25℃，优选-5～15℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者丙酮；
E：2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮在碱和特定溶剂中加热反应得到3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮。反应所用的碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺及哌啶中的一种；所用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、丁酮、六甲基磷酰三胺或者乙腈；所用的反应温度为0～150℃，优选25～65℃。
F：3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮与自由基引发剂和氢源试剂在特定温度下、特定溶剂中反应，得到异丙基或苄基保护的BNC105。反应所用的自由基引发剂为氧化型、偶氮类引发剂或烷基硼试剂；所述的氧化型引发剂为Cl2、Br2、I2、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢；偶氮类引发剂为偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二异丙咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二环己基甲腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈或者偶氮二异庚腈；所述的烷基硼试剂为三苯基硼、三甲基硼、三乙基硼、三丙基硼、或者三丁基硼。所用的氢源为有机锡试剂或者有机硅试剂；所述的有机锡试剂为三甲基锡、三乙基锡、三正丁基锡或者三苯基锡；所述的有机硅试剂为三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丁基硅烷、三异丙基硅烷或者三苯基硅烷；所用的反应温度为60～150℃，优选80～120℃；所用的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、三甲苯或者二甲苯。
G：异丙基或苄基保护的BNC105与路易斯酸在特定温度下、二氯甲烷溶剂中反应，得到BNC105。反应所用的的路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼或者三溴化硼；所用的反应温度为-15～30℃，优选0～15℃。
实施例2 BNC105的具体制备步骤
(1)2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛的合成
称取邻香兰素(500g，3.286mol，1.0eq)、碳酸钾(908g，6.572mol，2.0eq)溶于2L丙酮中，加入四丁基溴化铵(54g，0.165mol，0.05eq)，常温搅拌15分钟，滴入2-溴丙烷(405mL，4.272mol，1.3eq)，滴毕，室温搅拌24小时，过滤，浓缩，残留物乙酸乙酯溶解，水洗三次，减压蒸馏、真空干燥得浅黄色油状液体产物612g，HPLC含量98％，收率96％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.45(d，J＝0.7Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.3，2.1Hz，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.62(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.32(d，J＝6.2Hz，6H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ191.0，153.4，150.7，131.0，123.8，119.1，118.0，76.4，56.1，22.4；ESI-MS：[M+H]+195.1[M+Na]+217.2。
(2)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚的合成
称取2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛(200g，1.03mol，1.0eq)，碳酸氢钠(87g，1.03mol，1.0eq)，悬浮于2L干燥二氯甲烷中，降至0℃，分批加入间氯过氧苯甲酸(244g，1.13mol，1.1eq，80％)，0℃继续搅拌2小时后，升至室温继续搅拌12小时。水洗反应液三次，加入0.5L甲醇和碳酸钾(143g，1.03mol，1.0eq)，室温搅拌4小时，过滤，滤液减压浓缩，残留物乙酸乙酯溶解，水洗三次，减压蒸馏、真空干燥得浅黄色油状液体产物172g，HPLC含量97％，两步收率92％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.91(t，J＝8.3Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.46(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H)，4.56(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ152.7，150.5，133.3，123.8，108.0，104.2，75.3，55.9，22.7；ESI-MS：[M+H]+183.1[M+Na]+205.1。
(3)2-异丙氧基-3-甲氧基-6碘代苯酚的合成
称取2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚(100g，5.49mol，1.0eq)、碘(146g，5.76mol，1.05eq)溶于0.5L乙醇中，加入0.5L碳酸氢钠(51g，6.04mol，1.1eq)的水溶液，室温搅拌24小时，加20％硫代硫酸钠溶液至碘退色，反应液以二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩、真空干燥得蜡状固体159g，HPLC含量97.8％，收率94％。
1H NMR(500MHz，MeOD)δ7.35(d，J＝8.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，1H)，4.53(dt，J＝12.4，6.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，1.29(d，J＝6.2Hz，6H)；13C NMR(125MHz，MeOD)δ154.8，152.1，134.9，133.5，106.9，76.1，73.9，56.2，22.2；ESI-MS：[M+H]+309.0[M+Na]+331.0。
(4)1-(3，4，5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮的合成
称取3，4，5-三甲氧基苯甲醛(100g，5.1mol，1.0eq)溶于0.5L干燥四氢呋喃中，氮气保护下降至0℃左右，注入1-丙炔基溴化镁(1.02L，5.1mol，1.0eq，0.5M in THF)。滴加完毕，室温继续搅拌4小时，加水淬灭，分层，有机层水洗两次，浓缩后真空干燥得蜡状固体炔醇中间体。将炔醇中间体溶于干燥二氯甲烷，加入二氧化锰(89g，10.2mol，2.0eq)，氮气保护下升至40℃搅拌过夜，经硅藻土抽滤，滤液经减压浓缩至0.1L，搅拌下加入0.4L石油醚，析出白色结晶固体，过滤，滤液浓缩后再次重结晶，合并滤饼真空干燥得产物110g，HPLC含量99％，两步收率92％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.39(s，2H)，3.92(s，3H)，3.92(s，6H)，2.15(s，3H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ177.2，153.1，143.6，132.2，107.1，92.3，79.0，61.1，56.4，4.5；ESI-MS：[M+H]+235.1[M+Na]+257.1；HRMS(ESI)：m/z calcd for C13H1504[M+H]+：235.0970，found235.0961。
(5)(E)-3-(2-异丙基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮的合成
称取2-异丙氧基-3-甲氧基-6碘代苯酚(100g，3.25mol，1.0eq)、1-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-炔基丁酮(76g，3.25mol，1.0eq)，碳酸氢钠(27.3g，3.25mol，1.0eq)，溶于2L二甲亚砜，避光下升温至100℃搅拌反应24小时。减压浓缩，加乙酸乙酯溶解残余物，水洗三次，浓缩，加石油醚/二氯甲烷(4∶1，0.5L)重结晶，过滤得白色固体产物160g，HPLC含量99％，收率91％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝8.8Hz，1H)，7.01(s，2H)，6.63(d，J＝8.9Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.48-4.34(m，1H)，3.84(t，J＝5.0Hz，12H)，2.55(s，3H)，1.26(d，J＝6.2Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ189.7，169.4，154.9，152.7，147.5，141.3，140.3，135.2，132.7，111.4，105.2，101.4，79.8，76.4，60.7，55.9，22.5，18.2；ESI-MS：[M+H]+543.1[M+Na]+565.1；HRMS(ESI)：m/z calcd for C23H28I07Na[M+Na]+：565.0699，found565.0703。
(6)2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-异丙氧基苯并呋喃的合成
称取3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基)-2-烯-1-丁酮(60g，0.11mol，1.0eq)，三乙基硅烷(19.1mL，0.11mol，1.0eq)溶于0.6L干燥四氢呋喃，氮气保护下升温至85℃，滴入偶氮二异丁脒盐酸盐(29.8g，0.11mol，1.0eq)的四氢呋喃溶液(100mL)，滴加完毕，在此温度下反应15h。降至室温，加入0.5L 10％氢氧化钠水溶液，室温搅拌2小时，分液，有机相水洗两次，浓缩至100mL左右，加100mL石油醚，析出白色固体，过滤，再经石油醚/乙酸乙酯(10∶1)重结晶，得到白色固体产物36.4g，HPLC含量99％，收率80％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.50(s，2H)，7.16(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，1H)，4.39(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)，3.95(d，J＝10.4Hz，9H)，3.86(s，3H)，1.88(s，3H)，1.22(d，J＝6.2Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ163.9，154.2，153.1，146.6，142.7，139.9，127.2，124.7，120.1，111.8，109.8，107.6，89.2，76.1，74.7，61.1，56.5，56.3，22.8；ESI-MS：[M+H]+415.2[M+Na]+437.2。
(7)2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-羟基苯并呋喃的合成
称取2-甲基-3-(3，4，5-三甲氧基苯甲酮)-6-甲氧基-7-异丙氧基苯并呋喃(41g，0.1mol，1.0eq)溶于无水0.2L二氯甲烷，氮气保护下降至5℃，搅拌下缓慢AlCl3的二氯甲烷溶液(110mL，0.11mol，1.1eq，1mol/L)，滴加完毕，维持此温度继续搅拌10小时，滴入0.2L食盐水淬灭，分出有机层，浓缩后至30mL左右，加入100mL甲醇和10mL水，5℃左右搅拌一小时，过滤，真空干燥得白色固体产物39.2g，HPLC含量99％，收率96％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.12(s，2H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.6Hz，1H)，3.94(d，J＝4.8Hz，6H)，3.84(s，6H)，2.56(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ190.8，161.7，153.2，144.1，142.3，141.8，134.2，130.9，122.9，117.0，111.5，108.5，106.9，61.2，57.3，56.4，14.9；ESI-MS：[M+H]+373.3[M+Na]+395.3；HRMS(ESI)：m/z calcd for C20H21O7[M+H]+：372.1287，found 372.1292。
本发明提供的BNC105的制备方法，原料廉价易得、反应条件温和，操作简单可行，各步反应都属于常规反应，适合大规模放大生产。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种合成BNC105的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(A)邻香草醛和2-溴丙烷或溴苄与碱和相转移催化剂在室温、特定溶剂下反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛；所述的碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、碳酸钾、碳酸钠或者碳酸铯；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵或者四丁基碘化铵；所述的溶剂为丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇或者异丙醇；
(B)2-异丙氧基-3-甲氧基苯甲醛或2-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛与氧化剂在低温条件下、特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚甲酸酯；再在碱液中水解得到2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸或者双氧水；反应温度为-30～30℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇或水；所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾或者氢氧化钠；
(C)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与碘在碱和特定溶剂中反应，得到2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘苯酚；反应所用的碱为碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸氢钾或者碳酸氢钠；所述的溶剂为50％乙醇或者甲醇的水溶液；
(D)3,4,5-三甲氧基苯甲醛与丙炔基溴化镁在低温条件下、四氢呋喃溶剂中反应，得到1-(3,4,5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-醇；经二氧化锰在特定溶剂中反应得到1-(3,4,5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮；所述的低温条件下的反应温度为-20～25℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷或者丙酮；
(E)2-异丙氧基-3-甲氧基苯酚或2-苄氧基-3-甲氧基苯酚与1-(3,4,5-三甲氧基苯)-2-丁炔-1-酮与碱在在特定温度下、特定溶剂中反应得到3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-烯-1-丁酮；所述的碱为磷酸钾、磷酸钠、碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、碳酸氢铵、碳酸铯、碳酸镁、碳酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化钾、氢化钙、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、4-二甲氨基吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、5-苯基-1-氢-四唑、甲基咪唑、三乙烯二胺、N-甲基吗啉、氨水、甲胺、二甲胺、三甲胺及哌啶中的一种；所述的反应温度为0～150℃；所述的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、丁酮、六甲基磷酰三胺或者乙腈；
(F)3-(2-异丙氧基-3-甲氧基-6-碘代苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-烯-1-丁酮或3-(2-苄氧基-3-甲氧基-6-碘代苯氧基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-烯-1-丁酮与自由基引发剂和氢源试剂在特定温度下、特定溶剂中反应，得到异丙基或苄基保护的BNC105；所述的自由基引发剂为氧化型、偶氮类引发剂或烷基硼试剂；所述的氢源试剂为有机锡试剂或者有机硅试剂；所述的反应温度为60～150℃；所述的溶剂为苯、甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、三甲苯或者二甲苯；
(G)异丙基或苄基保护的BNC105与路易斯酸在特定温度下、二氯甲烷溶剂中反应，得到BNC105；所述的路易斯酸为三氯化铝、三溴化铝、二氯化锡、四氯化锡、四氯化钛、三氯化硼或者三溴化硼；所述的反应温度为-15～30℃。
2.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(B)中所述的反应温度为-10～10℃。
3.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(D)中所述的反应温度为-5～15℃。
4.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(E)中所述的反应温度为25～65℃。
5.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(F)中所述的氧化型引发剂为Cl2、Br2、I2、过氧化环己酮、过氧化二苯甲酰或叔丁基过氧化氢；偶氮类引发剂为偶氮异丁氰基甲酰胺、偶氮二异丙咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁咪唑啉盐酸盐、偶氮二异丁脒盐酸盐、偶氮二异丁酸二甲酯、偶氮二环己基甲腈、偶氮二氰基戊酸、偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈或者偶氮二异庚腈；所述的烷基硼试剂为三苯基硼、三甲基硼、三乙基硼、三丙基硼、或者三丁基硼。
6.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(F)中所述的有机锡试剂为三甲基锡、三乙基锡、三正丁基锡或者三苯基锡；所述的有机硅试剂为三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、三甲基硅烷、三乙基硅烷、三丁基硅烷、三异丙基硅烷或者三苯基硅烷。
7.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(F)中所述的反应温度为80～120℃。
8.根据权利要求1所述的合成BNC105的方法，其特征在于，步骤(G)中所述的反应温度为0～15℃。
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