CN105294699A - 巴瑞替尼的制备方法 - Google Patents

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CN105294699A CN201510880931.XA CN201510880931A CN105294699A CN 105294699 A CN105294699 A CN 105294699A CN 201510880931 A CN201510880931 A CN 201510880931A CN 105294699 A CN105294699 A CN 105294699A
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本发明提供了一种巴瑞替尼的制备方法，包括如下步骤：以4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)在经迈克尔加成反应制得中间体12，12再与13经催化偶联反应制得中间体14；中间体14经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体15；15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物巴瑞替尼(1)。本发明所述的巴瑞替尼的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率较现有文献记载高、原子利用率高和易于工业化生产的优点，反应通式如下。

Description

巴瑞替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及用于治疗类风湿性关节炎药物巴瑞替尼(Baricitinib)的一种制备方法。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib，1)由礼来和合作伙伴Incyte公司共同开发的JAK1和JAK2强效选择性抑制剂，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，本品可用于中度至重度类风湿性关节炎的治疗，目前在包括中国、美国等多个国家进行3期临床研究。
现有技术用于制备巴瑞替尼的方法主要有：
CN102026999B公开了一种制备巴瑞替尼的方法，如下面的方案所示：
该路线以4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)为原料，经2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)保护获得SEM保护吡咯并[2，3-d]嘧啶(3)，3与硼酸酯4经Suzuki偶联反应制得中间体5，5再经盐酸水溶液脱1-乙氧基乙基保护制得吡唑化合物6，1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷化合物7与中间体6在DBU催化下经迈克尔加成反应制得中间体8，8再经LiBF4和NH4OH两步脱保护获得最终产物巴瑞替尼(1)。
该制备巴瑞替尼的方法主要缺陷在于：
1)4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)使用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)进行SEM保护时，需氢化钠作为碱反应，操作较为复杂，且后续操作较为麻烦；
2)使用SEM保护基保护吡咯并[2，3-d]嘧啶，后续脱除较为麻烦，需经两步操作工序才能脱除；
3)该路线中间体3和4的Suzuki偶联反应，必须在吡唑中NH被保护基团保护后才能进行，否则容易产生副产物；
4)该文献路线中，反应总收率偏低(约为52％)，原子利用率较低。
该合成路线工序操作繁琐，多步反应后处理方案复杂，且反应总收率偏低，不利于该药品工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于公开一种1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明公开的用于制备1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的方法，包括如下步骤：
(1)以4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)；
(2)中间体12与4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13)经催化偶联反应制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)；
(3)中间体14经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)；
(4)中间体15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物巴瑞替尼(1)。
反应方程式如下：
步骤(1)中，所述4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)的摩尔比为1∶1-1.2；所述的催化剂选自尿素或硫脲中的一种；所述的化合物10与催化剂的摩尔比为1∶0.1-0.3。
步骤(2)中，所述化合物12与13的摩尔比为：1∶1-1.2。所述钯催化体系选自四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)/三苯基膦和双(三苯基膦)氯化钯(II)中的一种；所述化合物12与催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。
步骤(3)中，所述脱Boc保护基团试剂为：15％盐酸水溶液；所用溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种。
步骤(4)中，所述化合物15与乙基磺酰氯的摩尔比为1∶1-1.2；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种。
与现有技术相比，本技术具有以下优势：
本发明所述的1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的制备方法，具有原料易得、工艺简单、操作方便、反应收率高(本申请收率达83％)、原子利用率高和易于工业化生产的优点。
具体实施方式
实施例1
3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)的制备
2L反应瓶中，依次加入乙腈(800mL)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(10，77.6g，0.4mol)、3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11，77.6g，0.4mol)和尿素(2.4g，0.04mol)。室温搅拌反应12h，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(200mL)，搅拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，150.5g，收率97.0％)。MSm/z389[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.31(s，12H)，1.42(s，9H)，3.11(s，2H)，4.21(d，2H)，4.33(d，2H)，8.42(s，1H)，8.65(s，1H)。
实施例2
3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)的制备
2L反应瓶中，依次加入乙腈(800mL)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(10，77.6g，0.4mol)、3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11，85.4g，0.44mol)和硫脲(6.1g，0.08mol)。室温搅拌反应10h，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(250mL)，搅拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，151.3g，收率97.5％)。
实施例3
3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)的制备
2L反应瓶中，依次加入乙腈(800mL)、4-吡唑硼酸频哪醇酯(10，77.6g，0.4mol)、3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11，93.1g，0.48mol)和尿素(7.2g，0.12mol)。室温搅拌反应12h，减压浓缩至干，剩余物中加入乙酸乙酯(500mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(300mL)，搅拌30min，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，152.4g，收率98.2％)。
实施例4
4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13)的制备
2L反应瓶中，依次加入四氢呋喃(500mL)、水(500mL)、4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(153.6g，1mol)、二碳酸二叔丁酯(218g，1mol)和碳酸氢钠(84g，1mol)。室温搅拌反应12h，分液，有机层再经饱和食盐水(300mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(150mL)，搅拌30min，过滤。真空干燥(40℃)5h，4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13，231.4g，收率91.2％)。MSm/z255[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.58(s，9H)，6.87(d，1H)，7.86(d，1H)，8.79(s，1H)。
实施例5
3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，194g，0.5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13，126.9g，0.5mol)、醋酸钯(II)(5.6g，25mmol)、三苯基膦(6.6g，25mmol)、碳酸钾(110.4g，0.8mol)和甲苯(800mL)。氮气保护下，加热至60℃，搅拌反应8h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)6h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，211g，88％)。MSm/z481[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)61.38(s，9H)，1.59(s，9H)，3.09(s，2H)，4.20(d，2H)，4.31(d，2H)，6.89(d，1H)，7.78(d，1H)，8.39(s，1H)，8.58(s，1H)，8.78(s，1H)。
实施例6
3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，194g，0.5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13，139.5g，0.55mol)、四(三苯基膦)钯(0)(5.8g，5mmol)、碳酸钾(110.4g，0.8mol)和甲苯(800mL)。氮气保护下，加热至60℃，搅拌反应8h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)6h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，208.1g，86.8％)。
实施例7
3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12，194g，0.5mol)、4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13，139.5g，0.6mol)、双(三苯基膦)醋酸钯(7.5g，10mmol)、碳酸钾(110.4g，0.8mol)和甲苯(800mL)。氮气保护下，加热至60℃，搅拌反应8h。降至室温，反应液中加入水(300mL)，搅拌10min，分液、有机层无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得产物1粗品。该粗品加入1L反应瓶中，加入乙醇(500mL)，加热至回流，搅拌30min，冷至室温，过滤，滤饼经乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)6h，制得3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，213.4g，89％)。
实施例8
3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，287.7g，0.6mol)和乙醇(1.2L)，室温搅拌下，缓慢滴加15％盐酸水溶液(200mL)，滴加完毕后，搅拌反应5h，反应完毕后，减压浓缩至剩余200-300mL，剩余物中加入二氯甲烷(800mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(300mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15，165.7g，收率98.9％)。MSm/z280[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)62.18(br，1H)，3.07(s，2H)，4.18(d，2H)，4.27(d，2H)，6.87(d，1H)，7.77(d，1H)，8.35(s，1H)，8.56(s，1H)，8.79(s，1H)，12.15(br，1H)。
实施例9
3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，287.7g，0.6mol)和甲醇(1.0L)，室温搅拌下，缓慢滴加15％盐酸水溶液(200mL)，滴加完毕后，搅拌反应5h，反应完毕后，减压浓缩至剩余200-300mL，剩余物中加入二氯甲烷(800mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(300mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15，165.9g，收率99％)。
实施例10
3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14，287.7g，0.6mol)和四氢呋喃(1.0L)，室温搅拌下，缓慢滴加15％盐酸水溶液(200mL)，滴加完毕后，搅拌反应5h，反应完毕后，减压浓缩至剩余200-300mL，剩余物中加入二氯甲烷(800mL)和水(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(300mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15，164.2g，收率98％)。
实施例11
1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-((7H-[吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷酯(15，167.6g，0.6mol)和乙腈(1.0L)，冰浴下降至内温5-10℃，搅拌下，缓慢滴加乙基磺酰氯(77.2g，0.6mol)的乙腈(200mL)溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应6h，反应完毕后，减压浓缩至干，剩余物中加入二氯甲烷(800mL)和10％碳酸钠水溶液(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(400mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1，213.5g，收率95.8％)。MSm/z372[M+H]+；1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ1.27(t，3H)，2.95(q，2H)，3.15(s，2H)，4.19(d，2H)，4.35(d，2H)，6.89(d，1H)，7.69(d，1H)，8.39(s，1H)，8.72(s，1H)，8.85(s，1H)，12.17(br，1H)。HPLC含量：99.78％。
实施例12
1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷酯(15，167.6g，0.6mol)和二氯甲烷(1.0L)，冰浴下降至内温5-10℃，搅拌下，缓慢滴加乙基磺酰氯(84.9g，0.66mol)的二氯甲烷(200mL)溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应6h，反应完毕后，加入10％碳酸钠水溶液(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(400mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1，211.7g，收率95％)。HPLC含量：99.81％。
实施例13
1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1)的制备
2L反应瓶中，依次加入3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷酯(15，167.6g，0.6mol)和四氢呋喃(1.0L)，冰浴下降至内温5-10℃，搅拌下，缓慢滴加乙基磺酰氯(92.6g，0.72mol)的四氢呋喃(200mL)溶液，滴加完毕后，保温搅拌反应6h，反应完毕后，减压浓缩至干，剩余物中加入二氯甲烷(800mL)和10％碳酸钠水溶液(300mL)，搅拌分液，有机层再经饱和食盐水(400mL)洗涤，分液。有机层减压浓缩至干，剩余物中加入无水乙醇(400mL)，升温至回流，搅拌30min，降温至室温，过滤，滤饼经无水乙醇(50mL)洗涤，真空干燥(50℃)5h，制得1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈(1，213.9g，收率96％)。HPLC含量：99.79％。

Claims (7)

1.巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)以4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)为起始原料，与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)在催化剂存在下经迈克尔加成反应制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-(4-吡唑硼酸频哪醇酯)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(12)；
(2)中间体12与4-氯-7-(1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13)经催化偶联反应制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-(((1-甲酸叔丁酯)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(14)；
(3)中间体14经脱两分子甲酸叔丁酯制得中间体3-(氰基亚甲基)-3-((7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)氮杂环丁烷(15)；
(4)中间体15与乙基磺酰氯在有机溶剂中经磺酰胺化反应制得终产物1。
2.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述4-吡唑硼酸频哪醇酯(10)与3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11)的摩尔比为1∶1-1.2。
3.根据权利要求1所述的方法，步骤(1)的特征在于，所述的催化剂选自尿素或硫脲中的一种；所述的化合物10与催化剂的摩尔比为1∶0.1-0.3。
4.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述化合物12与13的摩尔比为：1∶1-1.2。
5.根据权利要求1所述的方法，步骤(2)的特征在于，所述钯催化体系选自四(三苯基膦)钯(0)、醋酸钯(II)/三苯基膦和双(三苯基膦)醋酸钯(II)中的一种；所述化合物12与催化剂的摩尔比为1∶0.01-0.05。
6.根据权利要求1所述的方法，步骤(3)的特征在于，所述脱Boc保护基团试剂为：15％盐酸水溶液；所用溶剂为乙醇、甲醇和四氢呋喃中的一种。
7.所述化合物15与乙基磺酰氯的摩尔比为1∶1-1.2；所述有机溶剂为乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种。
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Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107176955A (zh) * 2017-03-24 2017-09-19 南京优科制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN107915738A (zh) * 2017-11-14 2018-04-17 厦门海乐景生化有限公司 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法
WO2018113801A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Zentiva, K.S. Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
CN108586465A (zh) * 2017-12-13 2018-09-28 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN108976233A (zh) * 2017-06-02 2018-12-11 南京优科生物医药研究有限公司 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法
CN110256441A (zh) * 2019-06-24 2019-09-20 江苏君若医药有限公司 一种巴瑞克替尼的制备方法
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN112225739A (zh) * 2019-07-15 2021-01-15 宜昌东阳光制药有限公司 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
CN113582998A (zh) * 2021-06-25 2021-11-02 江苏君若药业有限公司 4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
CN114007621A (zh) * 2019-03-05 2022-02-01 因赛特公司 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
CN102985424A (zh) * 2010-04-14 2013-03-20 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
WO2014138168A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物
CN102985424A (zh) * 2010-04-14 2013-03-20 阵列生物制药公司 5,7-取代的-咪唑并[1,2-c]嘧啶
WO2014138168A1 (en) * 2013-03-06 2014-09-12 Incyte Corporation Processes and intermediates for making a jak inhibitor

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018113801A1 (en) 2016-12-21 2018-06-28 Zentiva, K.S. Crystalline forms of2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrile with phosphoric acid and a method of their preparation
CN107176955B (zh) * 2017-03-24 2019-04-09 南京优科制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN107176955A (zh) * 2017-03-24 2017-09-19 南京优科制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN108976233A (zh) * 2017-06-02 2018-12-11 南京优科生物医药研究有限公司 巴瑞替尼的杂质及其制备、检测方法
CN107915738A (zh) * 2017-11-14 2018-04-17 厦门海乐景生化有限公司 用于合成巴瑞替尼的关键中间体2的制备方法
WO2019114258A1 (zh) * 2017-12-13 2019-06-20 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN108586465A (zh) * 2017-12-13 2018-09-28 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
CN114007621A (zh) * 2019-03-05 2022-02-01 因赛特公司 用于治疗慢性肺同种异体移植物功能障碍的jak1途径抑制剂
CN110256441A (zh) * 2019-06-24 2019-09-20 江苏君若医药有限公司 一种巴瑞克替尼的制备方法
CN112225739A (zh) * 2019-07-15 2021-01-15 宜昌东阳光制药有限公司 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
CN112225739B (zh) * 2019-07-15 2024-04-26 宜昌东阳光制药有限公司 一种氮杂环丁烷化合物的制备方法
CN113582998A (zh) * 2021-06-25 2021-11-02 江苏君若药业有限公司 4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备

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