CN102791661B - 二氟环丙烷化合物的制造方法 - Google Patents

二氟环丙烷化合物的制造方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供在更为温和的反应条件下以高选择率且高收率制造二氟环丙烷化合物的方法。本发明所涉及的二氟环丙烷化合物的制造方法的特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸钠。根据本发明，可以在较现有技术更为温和的反应条件下以高转换率且高收率制造二氟环丙烷化合物。另外，由于能够大幅度地抑制副产物，因而可以显著减少废弃物。因此，本发明的制造方法由于工业实施容易(能够以工业水平采用)，是极为实用且有用的方法。

Description

二氟环丙烷化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及二氟环丙烷化合物的制造方法。详细地说涉及作为药品或农药的中间体有用的二氟环丙烷化合物的制造方法。
背景技术
近年来，具有二氟环丙烷骨架的化合物在药品及农药以及材料化学的领域中备受关注(参照非专利文献1～2)。例如，gem-二氟环丙烷化合物中有显示抗癌作用或DNA剪切作用等特有的生物学活性的物质，最近还进行了在核苷及氨基酸等生物体构成分子、液晶、高分子材料中导入gem-二氟环丙烷骨架的研究。
另外，还报告了很多利用二氟环丙烷类的开环反应向多种二氟亚甲基化合物转换等的利用二氟环丙烷类的应用例。
一直以来，作为二氟环丙烷化合物的制造方法，已知使用一氯二氟醋酸盐、利用热分解反应制造二氟环丙烷类的方法(参照专利文献1～2及非专利文献3)；使用PhHgCF3/NaI制造二氟环丙烷类的方法(参照非专利文献4)。
另一方面，一直以来众所周知在二氟环丙烷化合物的合成时，在反应体系内会产生二氟卡宾种(:CF2)，例如已知使用各种金属试剂、产生该卡宾种的方法(参照非专利文献5～7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表2003-524593号公报
专利文献2：日本特开2001-213830号公报
非专利文献
非专利文献1：Ojima,I.,Ed.FluorineinMedicinalChemistryandChemicalBiology;Wiley-Blackwell:London,UK,2009;pp313-334.
非专利文献2：Kirsh,P.ModernFluoroorganicChemistry:Synthesis,Reactivity,Applications;Wiley-VCH:Weinheim,Germany,2004;pp135-141.
非专利文献3：Birchall,J.M.;Cross,G.E.;Haszeldine,R.N.Proc.Chem.Soc.1960,81.
非专利文献4：Wu,S.-H.;Yu,Q.ActaChim.Sinica1989,253.
非专利文献5：Tian,F.；Kruger,V.K.;Bautista,O.;Duan,J.-X.;Li,A.-R.;Dolbier,W.R.,Jr.;Chen,Q.-Y.Org.Lett.2000,2,563.
非专利文献6：Xu,W.;Chen,Q.-Y.J.Org.Chem.2002,67,9421.
非专利文献7：Seyferth,D.;Dentouzos,H.;Zuzki,R.；Muy,J.Y.-P.J.Org.Chem.1967,32,2980.
非专利文献8：Tissot,P.;Waefler,J.P.Thermochim.Acta1983,66,315.
发明内容
发明要解决的问题
但是，使用一氯二氟醋酸盐的现有方法(参照专利文献1～2及非专利文献3)由于来自一氯二氟醋酸盐的二氟卡宾种的产生温度非常高，因而为了使环化加成反应顺利地进行，需要高温条件(180℃左右)。另外，使用PhHgCF3/NaI的现有方法(非专利文献4)的目标产物在高温条件下特别容易分解，作为使用一氯二氟醋酸盐的方法非常难以采用。
这样，以往的二氟环丙烷化合物的制造方法无法充分地令人满意。
因此，本发明预解决的课题在于提供利用更为温和的反应条件以高选择率且高收率制造二氟环丙烷化合物的方法。进而，本发明的目的还在于提供反应的后处理也简单(不会产生有害废物)、具有多种官能团的二氟环丙烷化合物的制造方法。
用于解决问题的方案
本发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，结果发现当作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸钠时，可以提供能够解决上述课题的高选择率且高收率的二氟环丙烷化合物的制造方法。
使用一氯二氟醋酸盐的现有方法的转换率并不高(转换率：60%左右)，实际上即便尝试进行二氟环丙烷化合物的制造，反应在途中也会难以进行，而且目标产物和残留在反应体系内的原料的分离非常困难。这可以通过利用使用了一氯二氟醋酸钠的实验例(后述比较例)、除了目标产物以外还易产生很多副产物的结果得到印证。
而且，已知一溴二氟醋酸钠与一氯二氟醋酸钠相比，更易在低温下发生热分解(参照非专利文献8)。
由此，本领域技术人员当然可预料到即便在二氟环丙烷化合物的制造时作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸钠，与使用一氯二氟醋酸钠的情况相同，转换率很低、且收率也很低。
但是，实际上本发明人等在尝试使用一溴二氟醋酸钠制造二氟环丙烷化合物时意外地发现，与使用一氯二氟醋酸钠时相比，能够以极高的选择性(转换率)及收率获得目标产物。
另外，本发明人等还发现通过在某些特定的反应条件下进行使用了一溴二氟醋酸钠的反应，能够以更高的收率获得目标产物。
即，本发明如下所述。
一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸盐。
本发明的制造方法中，作为所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物，例如可举出下述通式(1)所示的化合物：
(通式(1)中、R1～R4各自独立地表示氢原子或者可被任意基团取代的碳原子数1～10的直链或支链的脂肪族烃基、芳香环基、烷氧基、烷氧基羰基、三烷基甲硅烷基或硼烷基。另外，R2和R4还可以相互构成同一脂肪族环或脂肪族杂环的一部分、或也可以相互间形成单键。)
另外，作为所述二氟环丙烷化合物，例如可举出下述通式(2)所示的化合物：
(通式(2)中，R1～R4与前述相同。)
另外，本发明的制造方法中，作为所述一溴二氟醋酸盐，例如可举出下述式所示的物质：
BrCF2CO2R5
(式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子。)。这里作为上述碱金属，例如可举出钠、锂及钾，作为上述碱土金属，例如可举出镁。
进而，本发明的制造方法中，所述反应的反应温度例如可以为100～200℃、所述反应的反应时间例如可以为5～60分钟。
发明的效果
根据本发明，可以在与现有技术相比更为温和的反应条件下以高转换率且高收率制造二氟环丙烷化合物。另外，由于可以大幅度地抑制副产物，因而可以明显减少废弃物。因此，本发明的制造方法由于工业实施很容易(能够在工艺规模上采用)，因而是极为实用且有用的方法。另外，作为二氟环丙烷化剂的一溴二氟醋酸盐在廉价且易于获得、处理较容易(例如一氯二氟醋酸钠可见由于水分吸湿所导致的潮解性的性质、有难以处理的情况，而一溴二氟醋酸钠中完全未观察到潮解性的性质)的方面，也可以说本发明的制造方法是有用的。
具体实施方式
以下详细地说明本发明。本发明的范围并非限定于这些说明，对于以下的示例以外的情况，在不损害本发明主旨的范围内可以适当变更而实施。予以说明，本说明书包含成为本申请优先权主张的基础的日本特愿2010-003201号说明书(2010年1月8日申请)的全部内容。另外，本说明书中所引用的全部发行物，例如现有技术文献以及公开公报、专利公报等其他的专利文献作为参照纳入本说明书中。
本发明所涉及的二氟环丙烷化合物的制造方法的特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸盐。
更具体地说，本发明的制造方法是通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，如上所述作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸盐。
通过本发明的制造方法获得的二氟环丙烷化合物并非仅限定于二氟环丙烷，化学结构中含有二氟环丙烷来源的骨架结构的化合物全部包含在内。即，本发明中所说的二氟环丙烷化合物意味着包括所有可被任意基团取代的二氟环丙烷化合物或二氟环丙烷化合物衍生物。
作为本发明中所说的二氟环丙烷化合物，具体地可举出例如下述通式(2)所示的化合物。
这里，通式(2)中R1～R4并无限定，相互间各自独立地表示例如氢原子、或者可被任意基团取代的碳原子数1～10的直链或支链的脂肪族烃基、芳香环基、烷氧基、烷氧基羰基、三烷基甲硅烷基或硼烷基。
作为所述“脂肪族烃基”可以是饱和或不饱和的任一种，并无限定，例如可举出烷基、烯基、炔基、以及具有2个以上碳-碳不饱和双键和/或三键的不饱和脂肪族烃基等。另外，所述“脂肪族烃基”的与该烃基的任意碳原子键合的氢原子可以各自独立地以任意的数量及组合被例如选自卤原子、碳原子数1～10的直链或支链的烷氧基、碳原子数1～10的直链或支链的卤代烷氧基、碳原子数1～10的直链或支链的烷基氨基、碳原子数1～10的直链或支链的烷硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、芳香环基、核苷酸碱基、芳香环氧基、脂肪族杂环基、羟基的保护体、氨基的保护体及羧基的保护体等的基团取代。
作为所述“芳香环基”并无限定，例如可举出苯基、萘基及蒽基等芳香族烃基，以及呋喃基、吡咯基、噻嗯基、苯并呋喃基、吲哚基及苯并噻嗯基等含有氧原子、氮原子或硫原子等的芳香族杂环基等。另外，这些芳香族烃基及芳香族杂环基例如可以被选自碳原子数1～10的直链或支链的烷基、卤原子、碳原子数1～10的直链或支链的卤代烷基、碳原子数1～10的直链或支链的烷氧基、碳原子数1～10的直链或支链的卤代烷氧基、碳原子数1～10的直链或支链的烷基氨基、碳原子数1～10的直链或支链的烷硫基、氰基、氨基羰基、不饱和基团、芳香环基、芳香环氧基、脂肪族杂环基、羟基的保护体、氨基的保护体及羧基的保护体等的基团等取代。
作为所述“烷氧基”并无限定，例如可举出碳原子数1～10的直链或支链的烷氧基、芳香族醚基、三烷基甲硅烷氧基及酰氧基等。
作为所述“烷氧基羰基”并无限定，例如可举出由碳原子数1～10的直链或支链的烷氧基构成的烷氧基羰基等。
作为所述“三烷基甲硅烷基”并无限定，例如可举出三甲基甲硅烷基及三乙基甲硅烷基等。
作为所述“硼烷基”并无限定，例如可举出二(烷氧基)硼烷基及二烷基硼烷基等。
予以说明，关于所述的取代基，作为“卤原子”例如可举出氟、氯、溴、碘等原子。作为“碳原子数1～10的直链或支链的烷氧基”例如可举出甲氧基、乙氧基、丙氧基等。作为“碳原子数1～10的直链或支链的卤代烷氧基”例如可举出氟甲氧基、氯甲氧基、溴甲氧基等。作为“碳原子数1～10的直链或支链的烷基氨基”例如可举出二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基等。作为“碳原子数1～10的直链或支链的烷硫基”例如可举出甲硫基、乙硫基、丙硫基等。作为“核苷酸碱基”例如可举出腺嘌呤残基、鸟嘌呤残基、次黄嘌呤残基、黄嘌呤残基、尿嘧啶残基、胸腺嘧啶残基、胞嘧啶残基等。作为“芳香环氧基”，例如可举出苯氧基、萘氧基等。作为“脂肪族杂环基”，例如可举出哌啶基、哌啶子基、吗啉基等。作为“羟基的保护体、氨基的保护体、羧基的保护体”，例如可使用ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，ThirdEdition，1999，JohnWiley&Sons，Inc.所记载的保护基等。具体地说，作为“羟基的保护体”例如可举出三苯甲基(三苯基甲基)、四氢吡喃基(THP基)、四氢呋喃基(THF基)等。作为“氨基的保护体”，例如可举出苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(Boc)基、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基、3-硝基-2-吡啶亚磺酰(Npys)基、对甲氧基苄基氧基羰基[Z(MeO)]基等。作为“羧基的保护体”，例如可举出甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、三氯乙基(Tce)、苯甲酰甲基(Pac)、苄基(Bzl)、4-硝基苄基[Bzl(4-NO2)]、4-甲氧基苄基[Bzl(4-MeO)]等。
另外，通式(2)中，R1～R4中的R2与R4(也可以是R1与R3)可以相互间构成同一脂肪族环的一部分。具体地说例如当R2和R4为所述脂肪族烃基(特别是烷基)时，可举出该烃基中的任意碳原子之间结合而构成环状结构的一部分、构成脂肪族环的方式。作为其他的方式，还可以是R2与R4相互间构成同一脂肪族杂环的一部分。作为脂肪族杂环，例如可举出具有用于构成上述脂肪族环的环状骨架的碳原子的一部分取代成氮原子或氧原子而成的环状骨架者。
而且，R2与R4(也可以是R1与R3)还可相互间形成单键。
在通式(2)所示的结构式中，构成环丙烷环的碳原子中键合有2个氟原子的碳原子以外的碳原子可以是手性碳原子，也可以不是，并无限定。另外，通式(2)中的R2与R4(也可以是R1与R3)还可相互间形成单键，此时具体地可举出例如下述通式(2’)所示的化合物。通式(2’)所示的化合物可以称作通式(2)所示的二氟环丙烷化合物的衍生物。
而且，通式(2)中的R2与R4(也可以是R1与R3)还可相互间构成同一脂肪族环的一部分。具体地说例如当R2和R4为所述脂肪族烃基(特别是烷基)时，可举出该烃基中的任意碳原子之间结合而构成环状结构的一部分、构成脂肪族环的方式，可例示出下述通式(2”)所示的化合物等。通式(2”)所示的化合物等可以称作通式(2)所示的二氟环丙烷化合物的衍生物。予以说明，为下述通式(2”)时，R2及R4例如优选各自独立地为可被任意基团取代的亚甲基。
作为其他的方式，通式(2)中的R2与R4(也可以是R1与R3)还可相互间构成同一脂肪族杂环的一部分。作为脂肪族杂环，例如可举出具有用于构成上述脂肪族环的环状骨架的碳原子的一部分取代成氮原子或氧原子而成的环状骨架者。
作为通式(2)所示的化合物及其衍生物(包括通式(2’)及通式(2”))的优选具体例子，可举出后述实施例中制造的各种二氟环丙烷化合物。
利用本发明的制造方法获得的二氟环丙烷化合物及其衍生物并无限定，优选光学活性体及内消旋体。
本发明的制造方法中作为原料化合物使用的链状或环状的具有乙烯骨架(碳-碳不饱和双键)的化合物并无限定，化学结构中含有乙烯骨架(乙烯基来源的骨架结构)的链状或环状的化合物及其衍生物化合物全部包含在内。
作为本发明中所说的具有乙烯骨架的化合物，例如可举出下述通式(1)所示的化合物。
这里，通式(1)中R1～R4与前述相同(即，与通式(2)的说明中所述内容相同)。
另外，通式(1)中的R2与R4(也可以是R1与R3)可以相互间形成单键，此时具体而言例如可举出下述通式(1’)所示的化合物。通式(1’)所示的化合物通过R2与R4形成单键，结果成为具有乙炔骨架(碳-碳不饱和三键)的化合物，可以称作通式(1)所示的具有乙烯骨架的化合物的衍生物。
进而，通式(1)中的R2与R4(也可以是R1与R3)可以相互间构成同一脂肪族环的一部分。具体地说，例如当R2和R4为所述脂肪族烃基(特别是烷基)时，可举出该烃基中的任意碳原子之间结合而构成环状结构的一部分、构成脂肪族环的方式，可举出下述通式(1”)所示的化合物等。通式(1”)所示的化合物等可以称作通式(1)所示的二氟环丙烷化合物的衍生物。予以说明，为下述通式(1”)时，R2及R4例如优选各自独立地为可被任意基团取代的亚甲基。
作为其他的方式，通式(1)中的R2与R4(也可以是R1与R3)可以相互间构成同一脂肪族杂环的一部分。作为脂肪族杂环，如上所述例如可举出具有用于构成上述脂肪族环的环状骨架的碳原子的一部分取代成氮原子或氧原子而成的环状骨架者。
作为通式(1)所示的化合物及其衍生物(包括通式(1’)及通式(1”))的优选具体例子，可举出在后述实施例中使用的具有乙烯骨架的各种化合物。
本发明的制造方法中，与前述同样作为原料化合物使用的一溴二氟醋酸盐具体可举出下述式所示的物质。
BrCF2CO2R5
这里，上述式中优选R5为碱金属原子或碱土金属原子。作为碱金属原子，例如优选举出钠、锂及钾等，作为碱土金属，例如优选举出镁等。
一溴二氟醋酸盐在反应体系内产生二氟卡宾，对于所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物具有二氟环丙烷化的作用。
本发明的制造方法中，所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与一溴二氟醋酸盐的反应条件并无限定，例如优选在以下条件下进行。
即，作为反应溶剂，只要是通常有机化学合成中使用的高沸点溶剂(大约150℃以上)即可，并无限定，例如可优选使用二甘醇二甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
作为反应溶剂的使用量并无特别限定，相对于通式(1)所示的化合物及其衍生物1摩尔使用0.1L(升)以上即可，通常优选为0.1～20L、特别优选为0.1～10L。予以说明，这些有机溶剂可单独使用或组合使用。
原料化合物的配比可根据所使用的化合物的种类适当设定，并无限定，例如相对于通式(1)所示的化合物及其衍生物优选使用1～10当量、更优选1.2～8当量的一溴二氟醋酸盐。
该反应的反应温度例如优选为100～200℃、更优选为120～180℃。
该反应的反应时间随底物及反应条件等而不同，因而并无特别限定，例如优选为5～60分钟、更优选为5～30分钟、进一步优选为10～20分钟。予以说明，反应终点优选是利用气相色谱法、液相色谱法、NMR等分析方法对反应的进行状况进行追踪、观察到原料基本消失的时间点。
该反应的压力条件并无特别限定，例如可以在常压(0.1MPa(绝对压基准。以下同样。))～2MPa的范围内进行，此时优选0.1MPa～1.5MPa、特别优选0.1MPa～1MPa。
本工序中使用的反应器只要是可以在常压或加压下进行反应即可。在加压下进行反应时，只要是能够耐受住压力的材质则无特别限定，可以使用在内部衬砌有四氟乙烯树脂、一氯三氟乙烯树脂、偏氟乙烯树脂、PFA树脂、玻璃等的反应器或玻璃容器。予以说明，可以一边向反应器内导入非活性气体一边进行反应。作为所使用的非活性气体，优选氮气、氩气等。
对于后处理方法并无特别限定，反应结束后的反应物的处理可以根据通常的有机合成的处理法(提取、蒸馏、脱水等)进行。附加通常的方法则可获得二氟环丙烷化合物。
本发明的制造方法与以往的二氟环丙烷化合物的合成方法相比，由于可以在很低的温度条件(缓慢的反应条件)下进行反应，因而成本方面、生产性方面优异，能够以高转化率获得作为目标产物的二氟环丙烷化合物。通过如此以高转化率获得目标产物，则在以往的合成方法中很困难的将目标产物从反应体系中的分离纯化变得容易，结果能够以极高收率获得目标产物。
另外，本发明的制造方法通过使用一溴二氟醋酸盐作为二氟环丙烷化剂，与现有方法相比，例如可以加快反应时的二氟环丙烷化剂的滴加速度。由于该原因，由于能够在更短时间内进行作为目标产物的二氟环丙烷化合物的合成，因而本发明的制造方法的生产性优异。
予以说明，通过本发明的制造方法获得的二氟环丙烷化合物及其衍生物由于同时具有可赋予环丙烷环及氟原子的2种特异性质的原子团及原子，因而例如作为药品及农药等的生理活性物质或其合成中间体等有用。另外，在材料科学领域中，还考虑例如作为液晶或其原料使用。
以下举出实施例更为具体地说明本发明，但本发明并非限定于这些。
予以说明，本实施例(也包括比较例)中，反应全部在非活性气体气氛下(氩气或氮气气氛下)进行。
另外，作为反应溶剂使用的干燥二甘醇二甲醚(diglyme)使用市售品(Aldrich公司)。
另外，1HNMR及19FNMR测定用JEOLJNM-LA(1HNMR:400MHz，19FNMR:376MHz)进行，作为测定溶剂使用氘代氯仿(CDCl3)。1HNMR的化学位移δ(ppm)以四甲基硅烷(TMS,δ0ppm)为基准进行计算、19FNMR的化学位移δ(ppm)以六氟苯(C6F6,δ0ppm)为基准进行计算。GC/MS使用ThermoTRACEGCULTRA进行测定。
实施例1
＜一溴二氟醋酸钠的调制＞
作为原料化合物且为二氟环丙烷化剂的一溴二氟醋酸钠如下述反应式所示，使一溴二氟醋酸与氢氧化钠反应进行调制。
具体地说，将氢氧化钠(1.1g,27.5mmol)溶于甲醇(12.5ml)中，在0℃下一边搅拌一边缓慢滴加一溴二氟醋酸(4.8g,27.5mmol)的甲醇溶液，之后在室温下搅拌2小时。将反应溶液浓缩后进行干燥，实施称量时，以收率88%获得无色固体的一溴二氟醋酸钠(4.8g,24.3mmol)。以下，其他实施例中使用的一溴二氟醋酸钠也全部使用本实施例中获得的一溴二氟醋酸钠。
＜1,1-二氟-2,2-二苯基环丙烷(化合物2a)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2a。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1,1-二苯基乙烯(化合物1a;54.0mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(1.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(118mg,0.6mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2a以99%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠(ClCF2CO2Na)时，目标化合物2a以64%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=100:1)、无色固体的目标化合物2a以分离收率82%(57.3mg)获得。
化合物2a：
Mp50-51°C;1HNMR(CDCl3)δ2.08(t,JHF=8.6Hz,2H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.32(t,J=7.6Hz,4H),7.41(d,J=7.6Hz,4H);19FNMR(CDCl3)δ31.8(d,JHF=8.6Hz,2F);GC/MSm/z(%)230(M+,80),210(80),178(39),165(100),77(16).
实施例2
＜1-(叔丁基)-4-(2,2-二氟环丙基)苯(化合物2b)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2b。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1-叔丁基-4-乙烯基苯(化合物1b;16.0mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(78.7mg,0.4mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2b以100%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠时，目标化合物2b以61%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，测定残渣(15.9mg)的1HNMR及19FNMR。
化合物2b：
1HNMR(CDCl3)δ1.31(s,9H),1.60(dddd,JHF=12.8,3.8Hz,JHH=8.0,7.0Hz,1H),1.79(dddd,JHF=12.6,5.0Hz,JHH=12.0,7.7Hz,1H),2.72(ddd,JHF=13.2Hz,JHH=12.0,8.0Hz,1H),7.16(d,J=8.4Hz,2H),7.35(d,J=8.4Hz,2H);19FNMR(CDCl3)δ19.3(dd,JFF=152Hz,JHF=12.8Hz,1F),35.8(ddd,JFF=152Hz,JHF=13.2,12.6Hz,1F);GC/MSm/z(%)210(M+,1),195(22),145(17),77(20),57(100).
实施例3
＜1-丁基-4-(3,3-二氟环丙烯基)苯(化合物2c)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2c。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1-丁基-4-乙炔基苯(化合物1c;15.8mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(78.7mg,0.4mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2c以98%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠时，目标化合物2c以56%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，测定残渣(19.5mg)的1HNMR及19FNMR。
化合物2c：
1HNMR(CDCl3)δ0.94(t,J=7.2Hz,3H),1.3-1.4(m,2H),1.64(quint,J=7.2Hz,2H),2.70(t,J=7.2Hz,2H),7.2-7.3(m,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.78(d,J=8.4Hz,2H);19FNMR(CDCl3)δ55.3(s,2F);GC/MSm/z(%)208(M+,48),165(100),151(18),115(92).
实施例4
＜外消旋-[(1S,3S)-2,2-二氟-3-苯基-环丙基]甲基乙酸酯(化合物2d)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2d。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入乙酸肉桂酯(化合物1d;52.8mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(1.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(472mg,2.4mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2d以93%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠时，目标化合物2d以35%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=50:1)、无色油状的目标化合物2d以分离收率73%(49.5mg)获得。
化合物2d：
1HNMR(CDCl3)δ2.10(s,3H),2.27(dddd,3JHF=13.6Hz,JHH=7.7,7.6,7.5Hz,1H),2.66(dd,3JHF=14.6Hz,JHH=7.6Hz,1H),4.25(ddd,4JHF=1.5Hz,JHH=12.0,7.7Hz,1H),4.36(dddd,4JHF=2.2,1.0Hz,JHH=12.0,7.6Hz,1H),7.22(d,J=6.8Hz,2H),7.3-7.4(m,3H);19FNMR(CDCl3)δ24.4(dd,1F,JFF=158Hz,JHF=13.6Hz),26.3(dd,1F,JFF=158Hz,JHF=14.6Hz);GC/MSm/z(%)166(100).
实施例5
＜3,3-二氟-1,2-二苯基环丙烷(化合物2e)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2e。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1,2-二苯基乙烯(化合物1e;18.0mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(157mg,0.8mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2e以34%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠时，目标化合物2e以6%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，测定残渣的1HNMR及19FNMR。
化合物2e：
1HNMR(CDCl3)δ3.04(t,JHF=7.6Hz,2H),7.3-7.4(m,6H),7.41(d,J=7.8Hz,4H);19FNMR(CDCl3)δ27.7(d,JHF=7.6Hz,2F);GC/MSm/z(%)230(M+,16),210(71),178(47),165(28),152(100),133(74),89(51),77(26).
实施例6
＜2,2-二氟-1-甲基-1-环丙烷羧酸苄酯(化合物2f)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2f。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入甲基丙烯酸苄酯(化合物1f;52.8mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(1.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(236mg,1.2mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2f以99%的转化收率产生。予以说明，当代替一溴二氟醋酸钠、作为比较使用一氯二氟醋酸钠时，目标化合物2f以66%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=50:1)、无色油状的目标化合物2f以分离收率84%(57.0mg)获得。
化合物2f：
1HNMR(CDCl3)δ1.34(ddd,3JHF=11.4Hz,4JHF=5.0Hz,JHH=7.6Hz,1H),1.46(s,3H),2.2-2.3(m,1H),5.1-5.2(m,2H),7.3-7.4(m,5H);19FNMR(CDCl3)δ25.1(dd,JFF=150Hz,3JHF=11.4,1F),26.6(dd,JFF=150Hz,3JHF=9.4Hz,1F);GC/MSm/z(%)91(100).
实施例7
＜(2,2-二氟-1-苯基环丙氧基)三甲基硅烷(化合物2g)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2g。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入(1-苯基乙烯氧基)-三甲基硅烷(化合物1g;192mg,1.0mmol)、二甘醇二甲醚(3.2mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(295mg,1.5mmol)的二甘醇二甲醚(3.2mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=50:1)的结果、无色油状的目标化合物2g以54%(130mg,0.54mmol)的分离收率获得。
化合物2g：
1HNMR(CDCl3)δ0.02(s,9H),1.72(ddd,JHF=15.8,5.4Hz,JHH=8.9Hz,1H),1.89(ddd,JHF=15.6,6.0Hz,JHH=8.9Hz,1H),7.3-7.5(m,5H);19FNMR(CDCl3)δ23.1(dd,JFF=153Hz,JHF=15.8,1F),28.7(dd,JFF=153Hz,JHF=15.6,1F);GC/MSm/z(%)241(100),227(2),177(18),149(41),105(53),73(85).
实施例8
＜(7,7-二氟双环[4.1.0]庚-1-基氧基)三甲基硅烷(化合物2h)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2h。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入(环己-1-烯氧基)三甲基硅烷(化合物1h;17.0mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在氮气气氛下，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(29.5mg,0.15mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行19FNMR分析(标准物质为TFE)的结果可知，无色油状的目标化合物2h以96%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，测定残渣(24.4mg)的1HNMR及19FNMR。
化合物2h：
1HNMR(CDCl3)δ0.17(s,9H),1.2-1.4(m,4H),1.4-1.6(m,2H),1.8-2.0(m,2H),2.1-2.2(m,1H);19FNMR(CDCl3)δ15.4(d,JFF=154Hz,1F),25.9(dd,JFF=154Hz,JHF=15.0,1F);GC/MSm/z(%)220(M+,2),205(7),81(31),73(100).
实施例9
＜(1,1-二氟双环[4.1.0]庚-2-苯基)环丙烷(化合物2i)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2i。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1-苯基-1-环己烯(化合物1i;47.8mg,0.30mmol)、二甘醇二甲醚(3.0mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(178.4mg,0.90mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2i以99%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=50:1)、无色油状的目标化合物2i以分离收率80%(50.2mg)获得。
化合物2i：
1HNMR(CDCl3)δ1.28-1.52(m,4H),1.72-1.88(m,3H),1.94-2.06(m,1H),2.10-2.22(m,1H),7.21-7.36(m,5H);19FNMR(CDCl3)δ18.7(d,JFF=150Hz,1F),33.9(dd,JFF=150Hz,JHF=15.0,1F);GC/MSm/z(%)208(M+,100),77(20).
实施例10
＜1-氯-4-(1,1-二氟-2-甲基环丙基)苯(化合物2j)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2j。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入4-氯-α-甲基苯乙烯(1j,46.7mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(3.0mL)，在180℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(88.6mg,0.45mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2j以99%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=30:1)、无色油状的目标化合物2j以分离收率79%(49.1mg)获得。
化合物2j：
1HNMR(CDCl3)δ1.48-1.54(m,3H),1.41(ddd,JHF=12.0,4.4Hz,JHH=8.0Hz,1H),1.63(ddd,JHF=13.6,4.0Hz,JHH=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H);19FNMR(CDCl3)δ24.1(dd,JFF=150Hz,JHF=13.6,1F),29.2(dd,JFF=150Hz,JHF=12.0,1F);GC/MSm/z(%)201(M-1+,1),187(14),167(100),152(6),147(38),75(6).
实施例11
＜1,1-二氟-2,3-二苯基环丙-2-烯(化合物2k)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2k。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入二苯基乙炔(化合物1k;53.5mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(3.0mL)，在180℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(236.4mg,1.20mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2k以99%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，通过再结晶纯化残渣(溶剂为己烷-乙酸乙酯)、无色固体的目标化合物2k以分离收率75%(51.7mg)获得。
化合物2k：
Mp44-46°C;1HNMR(CDCl3)δ7.47-7.57(m,6H),7.79(d,4H,J=7.8Hz);19FNMR(CDCl3)δ49.5(s,2F);GC/MSm/z(%)228(M+,90),227(96),207(25),178(100),151(18),76(8).
实施例12
＜2-(2,2-二氟-1-苯基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环(化合物2l)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2l。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入1-苯基-乙烯基硼酸频哪醇酯(化合物1l;71.5mg,0.3mmol)、二甘醇二甲醚(3.0mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一溴二氟醋酸钠(236.2mg,1.20mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行GC/MS测定的结果可知，目标化合物2l以99%的转化收率产生。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，用硅胶柱色谱法纯化残渣(展开溶剂为己烷:乙酸乙酯=50:1)、淡黄色固体的目标化合物2l以分离收率67%(58.1mg)获得。
化合物2l：
Mp97-99°C;1HNMR(CDCl3)δ7.33-7.21(m,5H),2.06(dd,JHF=12.0Hz,JHH=6.4Hz,1H),1.70(ddd,JHF=12.0,2.4Hz,JHH=6.4Hz,1H),1.23(s,6H),1.19(s,6H);19FNMR(CDCl3)δ36.6(dd,JFF=142.9Hz,JHF=12.0Hz,1F),29.6(dd,JFF=142.9Hz,JHF=12.0Hz,1F);GC/MSm/z(%)280(M+,4),133(10),115(13),83(100).
[比较例1]
比较例1中，作为二氟环丙烷化剂代替实施例中使用的一溴二氟醋酸钠使用一氯二氟醋酸钠(ClCF2CO2Na)(其他的比较例也同样。)
＜(2,2-二氟-1-苯基环丙氧基)三甲基硅烷(化合物2g)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2g。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入(1-苯基乙烯氧基)-三甲基硅烷(化合物1g;61.3mg,0.32mmol)、二甘醇二甲醚(1.0mL)，在180℃下用55分钟的时间滴加一氯二氟醋酸钠(292mg,1.9mmol)的二甘醇二甲醚(3.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，进行残渣的GC/MS测定，结果以23%的收率获得化合物2g、以5%的收率获得化合物3、以20%的收率获得化合物4、以6%的收率获得苯乙酮(化合物5)。
化合物3：
1HNMR(CDCl3)δ5.50(dd,JHF=8.2Hz,JHH=3.4Hz,1H),5.58(dd,JHF=38.0Hz,JHH=3.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.87(d,2H,J=7.6Hz);19FNMR(CDCl3)δ50.79(dd,1F,JHF=8.2,38.0Hz);GC/MSm/z(%)150(57),130(4),105(100),77(60).
化合物4：
1HNMR(CDCl3)δ2.0-2.2(m,1H,),2.7-2.9(m,1H),7.4-8.0(m,5H);19FNMR(CDCl3)δ22.2-22.8(m,1F),23.8-24.4(m,1F),77.2-77.6(m,1F);GC/MSm/z(%)200(100),180(23),151(28),105(53),77(51).
[比较例2]
＜(2,2-二氟-1-苯基环丙氧基)三甲基硅烷(化合物2g)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2g。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入(1-苯基乙烯氧基)-三甲基硅烷(化合物1g;61.3mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在150℃下用10分钟的时间滴加一氯二氟醋酸钠(18.3mg,0.12mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应混合物进行水洗后，用硫酸钠进行干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去后，进行残渣的GC/MS测定，结果以4%的收率获得化合物2g、以4%的收率获得化合物3、以19%的收率获得苯乙酮(化合物5)。
[比较例3]
＜(7,7-二氟双环[4.1.0]庚-1-基氧基)三甲基硅烷(化合物2h)的合成＞
如下述反应式所示，调制化合物2h。
具体地说，在氮气气氛下在带磨口的两口试验管中放入(环己-1-烯氧基)三甲基硅烷(化合物1h;17.0mg,0.1mmol)、二甘醇二甲醚(0.5mL)，在氮气气氛下、150℃下用10分钟的时间滴加一氯二氟醋酸钠(22.8mg,0.15mmol)的二甘醇二甲醚(1.0mL)溶液后，进而搅拌5分钟。对反应后的溶液进行19FNMR分析(标准物质为TFE)的结果可知，无色油状的目标化合物2h以17%的转化收率产生。
产业上的可利用性
根据本发明，可以在较现有技术更为温和的反应条件下以高转换率且高收率制造二氟环丙烷化合物。另外，由于能够大幅度地抑制副产物，因而可以显著减少废弃物。因此，本发明的制造方法由于工业实施容易(能够以工业水平采用)，因此是极为实用且有用的方法。另外，在作为二氟环丙烷化剂的一溴二氟醋酸盐廉价且能够容易地获得、处理比较容易(例如一氯二氟醋酸钠可见由于水分吸湿所导致的潮解性的性质、有时难以处理，但一溴二氟醋酸钠完全没有潮解性的性质)的方面，本发明的制造方法可以说是有用的方法。

Claims (9)

1.一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用一溴二氟醋酸盐，
所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物为下述通式(1)所示的化合物：
通式(1)中，R1～R4各自独立地表示氢原子或任选被卤原子取代的碳原子数1～10的直链或支链的烷基，或者、任选被卤原子或者碳原子数为1～10的直链或支链的烷基取代的苯基、萘基或蒽基；另外，R2与R4可以相互间构成同一脂肪族环或脂肪族杂环的一部分、或者也可以相互间形成单键，其中，所述脂肪族环为下述通式(1”)所示的化合物，所述脂肪族杂环为构成脂肪族环的环状骨架的碳原子的一部分取代成氮原子或氧原子而成的脂肪族杂环，
所述一溴二氟醋酸盐是下述式所示的物质：
BrCF2CO2R5
式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子。
2.根据权利要求1所述的方法，其中二氟环丙烷化合物为下述通式(2)所示的化合物：
通式(2)中，R1～R4各自独立地表示氢原子或任选被卤原子取代的碳原子数1～10的直链或支链的烷基，或者、任选被卤原子或者碳原子数为1～10的直链或支链的烷基取代的苯基、萘基或蒽基；另外，R2与R4可以相互间构成同一脂肪族环或脂肪族杂环的一部分、或者也可以相互间形成单键，其中，所述脂肪族环为环己烷，所述脂肪族杂环为构成脂肪族环的环状骨架的碳原子的一部分取代成氮原子或氧原子而成的脂肪族杂环。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述碱金属为钠、锂或钾，碱土金属为镁。
4.根据权利要求1或2所述的方法，所述反应的反应温度为100～200℃。
5.根据权利要求1或2所述的方法，所述反应的反应时间为5～60分钟。
6.一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用下述式所示的一溴二氟醋酸盐，BrCF2CO2R5，式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子，所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物为甲基丙烯酸苄酯，所述二氟环丙烷化合物为2,2-二氟-1-甲基-1-环丙烷羧酸苄酯。
7.一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用下述式所示的一溴二氟醋酸盐，BrCF2CO2R5，式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子，所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物为(1-苯基乙烯氧基)-三甲基硅烷，所述二氟环丙烷化合物为(2,2-二氟-1-苯基环丙氧基)三甲基硅烷。
8.一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用下述式所示的一溴二氟醋酸盐，BrCF2CO2R5，式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子，所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物为(环己-1-烯氧基)三甲基硅烷，所述二氟环丙烷化合物为(7,7-二氟双环[4.1.0]庚-1-基氧基)三甲基硅烷。
9.一种通过使链状或环状的具有乙烯骨架的化合物或其衍生物与二氟环丙烷化剂反应而制造二氟环丙烷化合物的方法，其特征在于，作为二氟环丙烷化剂使用下述式所示的一溴二氟醋酸盐，BrCF2CO2R5，式中，R5表示碱金属原子或碱土金属原子，所述具有乙烯骨架的化合物或其衍生物为1-苯基-乙烯基硼酸频哪醇酯，所述二氟环丙烷化合物为2-(2,2-二氟-1-苯基环丙基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环。
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