CN113968802A - 环烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，通过一价铜或二价铜离子催化，4,7‑二甲基‑1,10‑菲啰啉为配体，Tongi试剂为三氟甲基源，在一定温度下，通式I化合物在有机溶剂中搅拌反应得到目标产物；本发明通过简单的烯烃三氟甲基化的策略得到烯烃双官能团化目标产物，该反应中原料通过设计，两步到三步合成，并且此反应通过简单的加热，避免贵重、有毒金属以及强氧化剂的使用，较有效地得到多种烯烃氯化三氟甲基化合物。
Description
技术领域
本发明属于化学合成领域，具体涉及环状烯烃的三氟甲基化双官能团化合物的合成方法。
背景技术
含有三氟甲基结构的化合物广泛存在于药物化学，功能材料和天然产物中。并且，根据研究，三氟甲基结构单元的独特物理、化学性质会致使含氟有机化合物的亲脂性、结合选择性和代谢稳定性显着增强，同时生物活性也会有所改善。从烯烃直接构建新的C-CF3键无疑是一种直接、简约的方法。迄今为止，关于烯烃三氟甲基化双官能团化的报道有很多，但利用过渡金属催化实现烯烃氯化三氟甲基化的报道很少。其中具有代表性的方法有：
（1）光助有机催化和可见光光催化氧化实现了烯烃和（杂）芳烃的三氟甲基化。三氟甲磺酸钠作为CF3源和易于获得的二苯甲酮衍生物作为光敏剂，在可见光照射下使用铱基光催化剂进行烯烃和（杂）芳烃的三氟甲基化，产率为61%（参见Chem. Commun., 2016, 52, 2493-2496）。
（2）2016年，杨志刚课题组发表了铜催化的烯烃分子间氯代或溴代三氟甲基化的文章，通过铜催化剂，各种烯烃直接生成含氯或溴的三氟甲基衍生物，产率97%（参见Org. Lett. 2016, 18, 348−351）。
（3）烯烃的直接不对称自由基胺基三氟甲基化的双催化策略。通过引入Cu（I）/手性磷酸双催化体系可直接获得具有优异对映选择性含CF3的氮杂杂环，产率为98%（参见J. Am. Chem. Soc. 2016, 30, 9357-9360）。
上述合成方法普遍存在以下缺陷和不足：
1）大部分烯烃都是直链烯烃或需要预官能团化，然后多数在光或铜的催化下发生三氟甲基化双官能团化反应，因此反应过程十分繁琐复杂，也不高效；
2）副反应较多，副产物无用途；
3）基本关于烯烃三氟甲基化串联环化的报道非常少，那么利用烯烃三氟甲基化构建氯化双官能团化的报道更少。
因此，有必要对现有利用烯烃三氟甲基化实现双官能团化的方法进行改进。
发明内容
为了解决以上问题，本发明的目的在于提供温和条件下烯烃的三氟甲基加成反应和串联环化合成螺环化合物的方法。
（1）
为实现上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
1、环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，将通式（1）所示化合物I、二价或一价的铜离子、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉加入封管中，然后加入有机溶剂，氩气保护。100-120℃搅拌反应22-36小时，冷却，分离纯化，获得产物；
R1无取代基或者为甲基、甲氧基、卤素、羰基、酯基、 萘基；
R2为五元环状烯烃、六元环状烯烃、七元环状烯烃、六元环状烯烃上对位有甲基底物；
优选的，R1为4位取代的甲氧基、酯基、甲基、氟或氯；R2为六元环状烯烃上有甲基、六元环状烯烃上有甲基；
优选的，通式I所示化合物为N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环戊-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环庚-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（4-甲基环己-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（4-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（4-氟苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺；
通式Ⅲ所示化合物为N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环戊基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环庚基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-4-甲基-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-氟苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺中的一种。
优选的，所述一价铜离子由化合物CuI、CuCl提供；
通式I和II所述化合物反应时所用有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
优选的，所述反应条件为110 oC搅拌反应。
优选的，通式II化合物过量。
优选的，通式I所示化合物与通式II所示化合物的摩尔比为0.1 : 0.18。
优选的，通式II所示化合物与4,7-二甲基-1,10-菲啰啉、一价或二价铜离子的摩尔比为0.18 : 0.03 : 0.01。
优选的，所述分离纯化具体包括：冷却后的反应液用中性氧化铝柱层析进行纯化，纯化时所用展开剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比100 : 1~50 : 1混合而成。
本发明的有益效果在于：本发明通过以通式I、II化合物为原料，以一价或二价的铜离子为催化剂，4,7-二甲基-1,10-菲啰啉为配体，于一定温度下在有机溶剂中搅拌反应得到目标产物。本发明采用一锅法即可完成，原料简单易得，反应条件温和，易于控制，避免贵重或有毒金属和强氧化剂的使用，较有效地得到多种烯烃氯化三氟甲基化合物。
具体实施方式
下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4，7-二甲基-1，10-菲咯啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.88 mg，0.18 mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-1－Ⅰ-12（0.1 mmol，1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。 将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。 反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。 该反应将通过TLC监测。 将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物Ⅲ-1－Ⅲ-12。
实施例1、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-1）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-1（40.95 mg, 0.1 mmol，1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物白色固体Ⅲ-1（37.1 mg, 84%，起始原料回收：4.0 mg）。 R f ＝0.38（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）； 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.80 – 7.66(m, 4H), 7.40 – 7.29 (m, 3H), 7.12 – 6.98 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 13.0, 10.8,5.1 Hz, 1H), 3.78 (ddd, J = 13.1, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.55 (pd, J = 9.2, 4.3Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 15.4, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 15.0, 10.9,4.6 Hz, 1H), 2.04 (dddd, J = 21.4, 17.0, 7.5, 4.2 Hz, 1H), 1.80 (ddd, J =13.9, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 1.72 (qd, J = 13.1, 10.6, 5.8 Hz, 2H), 1.67 – 1.49(m, 2H), 1.44 (dddd, J = 16.5, 13.4, 8.4, 3.9 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz,Chloroform-d) δ 142.0, 138.7, 134.6 (q, J = 33.1 Hz), 129.6, 128.8, 128.6,126.5 (q, J = 280.9 Hz), 128.3, 126.2 (q, J = 3.8 Hz), 123.4 (q, J = 273.2Hz), 70.8, 51.5 (q, J = 25.0 Hz), 47.4, 39.0, 36.8, 23.4, 22.5, 22.4; 19F NMR(565 MHz, Chloroform-d) δ -62.44, -63.07; HRMS (ESI): calcd for C22H23ClF6NO2S+[M+H+]:514.1023, found 514.1033.
实施例2、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环戊基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-2）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-2（39.54 mg, 0.1 mmol，1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物但黄色油状固体Ⅲ-2（(29.0 mg, 58%)。 R f ＝ 0.34（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s, 4H), 7.35 (dd,J = 5.0, 1.9 Hz, 3H), 7.09 – 7.05 (m, 2H), 3.94 (ddd, J = 13.2, 10.6, 5.3 Hz,1H), 3.84 (ddd, J = 13.2, 10.1, 4.8 Hz, 1H), 2.95 (tdd, J = 14.3, 7.6, 5.3Hz, 1H), 2.27 (dddd, J = 17.2, 11.3, 6.1, 2.7 Hz, 2H), 2.20 – 2.07 (m, 2H),2.05 – 1.76 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 141.9, 138.7, 134.6 (q,J = 33.0 Hz), 129.6, 128.8, 128.7, 128.3, 126.4 (q, J = 280.8 Hz), 126.2 (q,J = 3.8 Hz), 123.4 (q, J = 273.7 Hz), 56.0 (q, J = 25.8 Hz), 48.6, 41.4,37.5, 37.5, 24.8 (q, J = 2.5 Hz), 21.7; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.44, -63.07; HRMS (ESI): calcd for C21H21ClF6NO2S+ [M+H+]:500.0880, found500.0877.
实施例3、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环庚基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-3）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-3（42.35 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物白色固体Ⅲ-3（33.8 mg, 64%）。R f ＝ 0.31（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.78 – 7.67 (m, 4H), 7.35 (dt,J = 4.8, 2.0 Hz, 3H), 7.09 – 6.99 (m, 2H), 3.92 (ddd, J = 13.2, 10.9, 5.6 Hz,1H), 3.83 – 3.68 (m, 1H), 2.84 – 2.70 (m, 1H), 2.28 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz,1H), 2.21 – 2.09 (m, 1H), 2.08 – 1.93 (m, 2H), 1.93 – 1.69 (m, 3H), 1.69 –1.59 (m, 1H), 1.47 – 1.28 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ 142.2,138.7, 134.9, 134.5 (q, J = 33.1 Hz), 129.6, 128.8, 127.4 (q, J = 282.4 Hz),128.3, 126.2 (q, J = 3.7 Hz), 123.4 (q, J = 273.3 Hz), 73.17, 71.32, 56.78(q, J = 24.1 Hz), 54.63 (q, J = 24.1 Hz), 47.55, 42.96, 41.98, 40.22, 38.09,29.76, 29.28, 28.70, 28.40, 24.57 (q, J = 2.4 Hz), 23.35(q, J=2.4 Hz), 21.93;19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -63.07, -65.26; HRMS (ESI): calcd forC23H25ClF6NO2S+ [M+H+]:528.1193, found 528.1192.
实施例4、N-（2-（1-氯-4-甲基-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-4）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-4（42.35 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物米色固体Ⅲ-4（39.3 mg, 75%)。R f ＝ 0.39（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s, 4H), 7.34 (hept, J =4.3 Hz, 3H), 7.10 – 7.00 (m, 2H), 4.01 (ddd, J = 13.1, 10.5, 5.3 Hz, 1H),3.82 (ddd, J = 13.1, 10.4, 5.0 Hz, 1H), 2.59 (dq, J = 15.3, 6.5, 5.4 Hz, 1H),2.24 – 1.98 (m, 2H), 1.87 (dt, J = 11.5, 3.3 Hz, 3H), 1.69 – 1.55 (m, 4H),0.95 – 0.86 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 142.0, 138.6, 134.5 (q,J = 33.0 Hz), 129.5, 128.9, 128.6, 128.3, 126.3 (q, J = 283.8 Hz), 126.1 (q,J = 3.7 Hz), 123.3 (q, J = 273.7 Hz), 72.1, 49.1 (q, J = 24.0 Hz), 47.5,41.1, 36.3, 30.2 (q, J = 2.8 Hz), 29.7, 26.3, 21.9; 19F NMR (565 MHz,Chloroform-d) δ -63.07, -65.26; HRMS (ESI): calcd for C23H25ClF6NO2S+ [M+H+]:528.1193, found 528.1195.
实施例5、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（对甲苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-5）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-5（42.35 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物黄色油状固体Ⅲ-5（17.5 mg, 44%，起始原料回收：10.6 mg)。R f ＝ 0.39（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s,4H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.97 – 6.90 (m, 2H), 3.95 – 3.82 (m, 1H), 3.74(ddd, J = 13.1, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (tdd, J = 16.5, 8.2, 3.1 Hz, 1H),2.36 (s, 3H), 2.22 (ddt, J = 15.1, 10.6, 4.4 Hz, 1H), 2.17 – 1.99 (m, 2H),1.80 (ddd, J = 13.8, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 1.75 – 1.67 (m, 2H), 1.67 – 1.53 (m,2H), 1.44 (dqt, J = 14.9, 8.2, 3.7 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ142.2, 138.7, 136.0, 134.5 (q, J = 33.1 Hz), 130.2, 128.6, 128.3, 126.5 (q, J= 282.4 Hz), 126.1 (q, J = 3.6 Hz), 123.4 (q, J = 272.9 Hz), 70.8, 51.5 (q, J= 24.0 Hz), 47.4, 39.0, 36.8, 23.4 (q, J = 3.2 Hz), 22.5, 22.4, 21.2; 19F NMR(565 MHz, Chloroform-d) δ -62.43, -63.04; HRMS (ESI): calcd for C23H25ClF6NO2S+[M+H+]: 528.1193, found 528.1193.
实施例6、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-6）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-6（131.85 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物白色固体Ⅲ-6（102.4 mg, 76%，起始原料回收: 22.2 mg)。R f ＝ 0.47（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.79 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.98 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 73.2 Hz, 2H), 3.32(s, 3H), 2.54 (pd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 2.42 – 1.96 (m, 3H), 1.85 – 1.60 (m,4H), 1.57 (s, 2H), 1.42 (ddd, J = 13.5, 8.8, 4.3 Hz, 1H); 13C NMR (151 MHz,Chloroform-d) δ 156.3, 144.0, 134.1 (q, J = 32.7 Hz), 130.5, 128.1, 126.6 (q,J = 282.4 Hz), 125.7 (q, J = 3.8 Hz), 123.6 (q, J = 272.9 Hz), 121.1, 111.8,70.9, 54.8, 51.6 (q, J = 25.3 Hz), 46.7, 39.0, 37.0, 23.5 (q, J = 3.3 Hz),22.6, 22.4; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.60, -63.06; HRMS (ESI):calcd for C23H25ClF6NO3S+ [M+Na+]:544.1142, found 544.1139.
实施例7、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（3-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-7）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-7（43.95 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物黄色固体Ⅲ-7（13.7 mg, 43%，起始原料回收: 18 mg)。R f ＝0.38（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.81 – 7.69(m, 4H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.65 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 13.0, 10.9, 5.0Hz, 1H), 3.82 – 3.71 (m, 4H), 2.55 (pd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1H), 2.23 (ddt, J =12.9, 7.5, 3.7 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 14.8, 10.9, 4.7 Hz, 1H), 2.10 – 1.97(m, 1H), 1.80 (ddd, J = 13.7, 8.6, 3.8 Hz, 1H), 1.72 (dtt, J = 14.9, 8.0, 3.7Hz, 2H), 1.66 – 1.55 (m, 2H), 1.44 (dpd, J = 12.9, 9.1, 8.6, 3.8 Hz, 2H); 13CNMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 160.3, 141.9, 139.8, 134.6 (q, J = 33.1 Hz),130.0, 128.3, 126.5 (q, J = 283.8 Hz), 126.2 (q, J = 3.7 Hz), 123.4 (q, J =273.7 Hz), 120.4, 114.8, 114.5, 70.8, 55.5, 51.4 (q, J = 24.3 Hz), 47.3,36.8, 23.4 (q, J = 3.0 Hz), 22.5, 22.4; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.40, -63.06; HRMS (ESI): calcd for C23H25ClF6NO3S+ [M+H+]:544.1142, found544.1141.
实施例8、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-8）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-8（131.85 mg, 0.3 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物淡黄色固体Ⅲ-8（93.9 mg, 69%，起始原料回收: 21.8 mg)。R f ＝ 0.38（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.73 (s,4H), 6.99 – 6.87 (m, 2H), 6.87 – 6.77 (m, 2H), 3.88 (ddd, J = 12.9, 10.9, 5.0Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (ddd, J = 13.0, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.55 (pd, J =9.2, 4.1 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 15.3, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 2.16 – 1.98 (m,3H), 1.80 (ddd, J = 13.6, 8.5, 3.6 Hz, 1H), 1.72 (qd, J = 10.1, 9.0, 3.9 Hz,2H), 1.67 – 1.59 (m, 1H), 1.50 – 1.37 (m, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d)δ 159.6, 142.2, 134.5 (q, J = 33.0 Hz), 131.1, 130.1, 128.3, 126.5 (q, J =282.4), 126.1 (q, J = 3.7 Hz), 123.4 (q, J = 272.9 Hz), 114.7, 70.8, 55.6,51.5 (q, J = 24.8 Hz), 47.5, 39.0, 36.8, 23.4 (q, J = 2.4 Hz), 22.5, 22.4; 19FNMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.44, -63.04; HRMS (ESI): calcd forC23H25ClF6NO3S+ [M+H+]: 544.1142, found 544.1136.
实施例9、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-氟苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-9）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-9（42.75 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物白色固体Ⅲ-9 (31.1 mg, 59%)。R f ＝ 0.38（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.74 (q, J = 8.4 Hz, 4H), 7.04(d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.91 (ddd, J = 13.1, 11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J =13.2, 10.7, 4.6 Hz, 1H), 2.55 (pd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 15.4,10.7, 5.1 Hz, 1H), 2.16 – 1.96 (m, 3H), 1.80 (ddd, J = 13.7, 8.5, 3.8 Hz,1H), 1.72 (dtd, J = 17.1, 8.3, 4.4 Hz, 2H), 1.67 – 1.55 (m, 1H), 1.45 (dq, J= 16.4, 7.4, 5.5 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ 162.4 (d, J =249.3 Hz), 141.9, 134.8 (q, J=33.2 Hz), 130.7 (d, J = 8.8 Hz), 128.3, 126.5(q, J = 282.4 Hz), 126.3 (q, J = 3.7 Hz), 123.4 (q, J = 272.9 Hz), 116.6,116.5, 70.7, 51.4 (q, J = 24.1 Hz), 47.5, 39.0, 36.9, 23.4 (q, J = 3.0 Hz),22.4, 22.4; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.40, -63.08, -111.92; HRMS(ESI): calcd for C22H22ClF7NO2S + [M+H+]:532.0943, found 532.0941.
实施例10、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-氯苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-10）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-10（44.39 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物黄色油状固体Ⅲ-10（26 mg, 49%，起始原料回收: 1.5 mg)。R f ＝ 0.39（二氧化硅，己烷∶EtOAc，15∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 –7.69 (m, 4H), 7.36 – 7.28 (m, 2H), 7.03 – 6.96 (m, 2H), 3.91 (ddd, J = 13.1,11.0, 5.1 Hz, 1H), 3.73 (ddd, J = 13.0, 10.7, 4.5 Hz, 1H), 2.55 (pd, J = 9.1,4.2 Hz, 1H), 2.21 (ddd, J = 15.6, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.06 (dddd, J = 38.7,17.1, 9.0, 3.8 Hz, 3H), 1.84 – 1.68 (m, 3H), 1.63 (dq, J = 13.1, 8.0 Hz, 1H),1.45 (pd, J = 8.8, 6.0, 3.6 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ 141.7,137.3, 135.1, 134.8 (q, J = 33.2 Hz), 134.6, 134.5, 130.0, 129.8, 128.2,126.5 (q, J = 282.4 Hz), 126.3 (q, J = 3.6 Hz), 123.3 (q, J = 273.0 Hz),70.7, 51.3 (q, J = 24.2 Hz), 47.3, 38.9, 37.0, 23.4 (q, J = 3.1 Hz), 22.4,22.3; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.35, -63.10; HRMS (ESI): calcd forC22H22Cl2F6NO2S+ [M+H+]:548.0647, found 548.0644.
实施例11、N-（4-乙酰基苯基）-N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺（化合物III-11）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-11 (45.15 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物棕色固体Ⅲ-11（26.6 mg, 47%)。R f ＝ 0.43（二氧化硅，己烷∶EtOAc，5∶1）; 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 – 7.91 (m, 2H), 7.79 – 7.64(m, 4H), 7.24 – 7.18 (m, 2H), 3.96 (ddd, J = 13.4, 10.8, 5.3 Hz, 1H), 3.80(ddd, J = 13.4, 10.6, 4.7 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.58 – 2.43 (m, 1H), 2.23(ddd, J = 15.5, 10.6, 5.2 Hz, 1H), 2.07 (dddt, J = 25.7, 13.1, 9.9, 4.2 Hz,2H), 1.85 – 1.66 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.45 (dhept, J = 12.1, 4.4, 3.9 Hz,2H);13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 197.1, 142.9, 141.6, 136.7, 134.9 (q, J= 33.3 Hz), 129.6, 128.3, 128.1, 126.4 (q, J = 283.8 Hz), 126.4 (q, J = 3.7Hz), 123.3 (q, J = 273.7 Hz), 70.7, 51.3 (q, J = 24.1 Hz), 47.0, 39.0, 36.9,26.8, 23.4 (d, J = 2.9 Hz), 22.4, 22.3; 19F NMR (565 MHz, Chloroform-d) δ -62.39, -63.11; HRMS (ESI): calcd for C24H25ClF6NO3S+ [M+H+]:556.1142, found556.1141.
实施例12、4-（（N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-4-（三氟甲基）苯基）磺酰胺基）苯甲酸甲酯（化合物III-12）的制备
向具有氩气氛的经火焰干燥的密封管中，添加CuCl（0.99 mg，0.01 mmol，0.1eq.），4,7-二甲基-1,10-菲啰啉（6.25 mg，0.03 mmol，0.3 eq.），Togni试剂（56.9 mg，0.18mmol，1.8 eq.）和原料Ⅰ-12 (46.75 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq.），然后加入2.0 mL 1,2-二氯乙烷干燥溶剂以溶解混合物。将其在铝加热条件下在110 ℃下搅拌。反应将在20-24小时内完成，然后冷却至室温。该反应将通过TLC监测。将反应混合物直接通过硅胶柱色谱法（石油醚/ EtOAc）纯化，得到产物白色固体Ⅲ-12（26.6 mg, 47%)。R f ＝ 0.38（二氧化硅，己烷∶EtOAc = 5∶1）; 1H NMR (600 MHz, Chloroform-d) δ 8.03 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz,2H), 7.80 – 7.65 (m, 4H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 4.01 – 3.88 (m, 4H), 3.80(ddd, J = 13.3, 10.6, 4.6 Hz, 1H), 2.54 (pd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 2.22 (ddd,J = 15.4, 10.6, 5.1 Hz, 1H), 2.16 – 1.97 (m, 4H), 1.80 (ddd, J = 13.7, 8.3,3.7 Hz, 1H), 1.71 (dtt, J = 17.0, 8.3, 5.4 Hz, 2H), 1.45 (ddt, J = 16.9,12.8, 6.4 Hz, 2H); 13C NMR (151 MHz, Chloroform-d) δ 166.2, 142.9, 141.7,134.9 (q, J = 33.2 Hz), 130.9, 130.1, 128.2, 128.2, 126.4 (q, J = 3.7 Hz),126.4 (q, J = 282.4 Hz), 123.3 (q, J = 272.9 Hz), 70.7, 52.5, 51.4 (q, J =24.4 Hz), 47.1, 39.0, 36.9, 23.4 (q, J = 3.2 Hz), 22.4, 22.4; 19F NMR (565MHz, Chloroform-d) δ -62.39, -63.11 (d, J = 3.2 Hz); HRMS (ESI): calcd forC24H25ClF6NO4S+ [M+H+]:572.1092, found 572.1092.
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (9)
1.环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，该方法的特点是如通式（1）所示化合物I、Togni试剂II、一价或二价的铜离子、4,7-二甲基-1,10-菲啰啉加入封管中，然后加入有机溶剂，氩气吹扫封管保护，100-120 oC搅拌反应22-36小时，冷却，分离纯化，获得产物；
R1无取代或为甲基、甲氧基、卤素、羰基、酯基；
R2为五元环状烯烃、六元环状烯烃、七元环状烯烃、六元环状烯烃对位有甲基底物。
2.根据权利要求1所述的环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，R1为苯环2位取代的甲氧基；3位取代的甲氧基；4位取代的甲氧基、甲基、酯基、羰基、氟或氯；R2为五元环状烯烃、六元环状烯烃、七元环状烯烃，六元环状烯烃上四位有甲基底物。
3.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，通式I所示化合物为N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环戊-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环庚-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（4-甲基环己-1-烯-1-基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（对甲苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（3-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（4-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-N-（4-氟苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（4-氯苯基）-N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（4-乙酰基苯基）-N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、4-（（N-（2-（环己-1-烯-1-基）乙基）-4-（三氟甲基）苯基）磺酰胺基）苯甲酸甲酯；
通式Ⅲ所示化合物为N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环戊基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环庚基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-4-甲基-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-苯基-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（对甲苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（3-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（4-氟苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-N-（2-甲氧基苯基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、N-（4-乙酰基苯基）-N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-4-（三氟甲基）苯磺酰胺、4-（（N-（2-（1-氯-2-（三氟甲基）环己基）乙基）-4-（三氟甲基）苯基）磺酰胺基）苯甲酸甲酯中的一种。
4.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述一价或二价铜离子由化合物CuI、CuBr、CuCl、Cu(CF3SO3)2或CuOAc提供； 通式I和II所述化合物反应时所用有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述反应条件为110 oC搅拌反应。
6.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，通式II化合物过量。
7.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，通式I所示化合物与通式II所示化合物的摩尔比为0.1 : 0.18。
8.根据权利要求1所述环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，通式II所示化合物与4,7-二甲基-1,10-菲啰啉、一价或二价铜离子的摩尔比为0.18 : 0.03 :0.01。
9.根据权利要求1所述的环状烯烃的氯化三氟甲基化合物的合成方法，其特征在于，所述分离纯化具体包括：冷却后的反应液用中性氧化铝柱层析进行纯化，纯化时所用展开剂为石油醚和乙酸乙酯按体积比100 : 1~50 : 1混合而成。
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