CN102863371B - 氟代二氢吡咯或氟代吡咯 - Google Patents

氟代二氢吡咯或氟代吡咯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯化合物及其制备方法，具体地说是一种4-氟-2，5-二氢吡咯和4-氟吡咯化合物及其从简单的含氮的联烯出发的制备新方法。该反应是在金属催化下，利用N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)为氧化剂，同时作为氟源，通过联烯的氟胺化反应，高选择性的得到4-氟-2，5-二氢吡咯化合物，对该产物进行芳构化，可得到相应的4-氟吡咯化合物。

Description

氟代二氢吡咯或氟代吡咯
技术领域
本发明涉及一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯及其从联烯制备的新方法。
背景技术
含氮杂环(如二氢吡咯和吡咯等)广泛的用于医药、农药等领域，通过将氟离子的引入到这些含氮杂环分子中，可以极大地提高药物的活性，提高药效。通过文献检索，发现大量专利中描述的药物及其先导化合物中含有氟代二氢吡咯或氟代吡咯结构。然而，目前合成这样的氟代吡咯方法不多，而且存在着路线繁琐，底物兼容性不好，条件苛刻等诸多问题。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯。
本发明要解决的另外一个问题是提供一种利用比较温和的氟化试剂，通过对联烯的双官能化在直接构建杂环分子的同时引入氟原子，高效、高选择性的合成上述的氟代二氢吡咯，或者再进一步的合成上述的氟代吡咯化合物。
本发明的一种氟代二氢吡咯或氟代吡咯化合物，具有如下的结构式：
其中R1为芳基或者氢，R2为C1-C10的烷基，COOR酯基或者芳基；R3为氢，烷基或者芳基，R4为磺酰类保护基；所述的芳基为苯基或萘基，有取代基团的苯基或其他基团；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。
所述的氟代二氢吡咯化合物可以具有如下的结构式：
所述的氟代吡咯化合物具有如下的结构式：
其中Ts表示对甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。
本发明在反应中使用比较温和的氟化试剂如N-氟代双苯磺酰胺等，使得该反应可以在常温下进行，条件简单，后处理容易。反应的原料也比较容易合成。
本发明的反应是以氟化试剂如N-氟代双苯磺酰胺为氟源，碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾等无机碳酸盐作为碱，通过加入催化量的金属银盐如硝酸银，实现联烯的氟胺化反应来合成氟代二氢吡咯。
该氟代二氢吡咯产物在碱如叔丁醇钾作用下或者先氧化再在碱如乙醇钠作用下进行芳构化可得到氟代吡咯化合物。氧化反应可使用2，3-二氯-5，6-二氰基对二苯醌(DDQ)等氧化剂。
具体包括步骤(1)、(2)或步骤(1)-(2)：
(1)在有机溶剂中，用金属银盐，NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)，无机碱和消旋或光学活性的联烯底物反应合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物；
(2)在有机溶剂中，氟代二氢吡咯化合物在有机碱的作用下或者在苯类溶剂中先经过氧化再通过有机碱的作用进行芳构化反应得到氟代吡咯化合物。
所述的氟代二氢吡咯化合物为如前所述的4-氟-2，5-二氢吡咯类化合物，所述的氟代吡咯化合物为4-氟吡咯类化合物。
所述的4-氟-2，5-二氢吡咯类化合物示例为：
所述的4-氟吡咯类化合物示例为：
所述的联烯底物、消旋或光学活性的氟代二氢吡咯、氟代吡咯的结构式分别为：
其中R1为芳基或者氢，R2为烷基，酯基或者芳基；R3为氢，烷基或者芳基，R4为磺酰类保护基。
优选：所述的芳基为苯基，有取代基团的苯基或其他基团；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的酯基为C00R，R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基。
步骤(1)反应优选在10-50℃下反应5-30小时。有机溶剂为步骤(1)所述的有机溶剂为包括乙醚、二氧六环乙二醇二甲醚或苯甲醚在内的醚类溶剂、丙酮、苯、甲苯或二甲苯等，优选乙醚、二氧六环或甲苯，优选经过钠干燥处理的醚类溶剂。步骤(1)反应结束后可以过滤除去不溶物，经洗涤浓缩后，再柱层析分离。步骤(1)所述无机碱例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯等，用量优选为所述联烯底物的(100-500)％摩尔当量；NFSI用量优选为所述联烯底物的(100-500)％摩尔当量；所述的金属银盐为催化剂，例如硝酸银、亚硝酸银、三氟甲烷磺酸银、四氟硼酸银、醋酸银、氟化银或单质银等各类银化合物；用量优选为所述联烯底物的1-300％摩尔当量。
步骤(2)反应优选氟代二氢吡咯化合物和有机碱在10-60℃的条件下反应0.2-10小时或者氟代二氢吡咯化合物在60-150℃发生氧化反应0.2-48小时然后在10-50℃下与有机碱发生芳构化反应0.2-10小时。所述的有机溶剂为二甲亚砜，N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯，乙醇或甲醇等。步骤(2)的有机碱为C1-4的醇钠或醇钾，例如叔丁醇或乙醇钠等，用量优选为氟代二氢吡咯化合物的(100-1000)％摩尔当量。发生氧化反应的氧化剂例如2，3-二氯-5，6-二氰基对二苯醌，氧化剂的用量优选为氟代二氢吡咯化合物的(100-1000)％摩尔当量。
本发明的反应用典型反应式表示例如：
本发明的底物可以有下面方法得到：(参见文献GuilingZhao，MinShi；J.Org.Chem.2005，70，9975；HenningHopf，HelmutLipka；ChemischeBerichte1991，124，2075)
进一步优选的条件例如：20mol％AgNO3，200mol％K2CO3，150mol％NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)，0.1mmol底物烯烃，1.5ml的乙醚作为溶剂，在30℃下搅拌8-24小时即可得到产物。反应完毕后，过滤，固体用乙酸乙酯淋洗，合并滤液，浓缩后用硅胶柱层析，得到产品。芳构化反应的优选条件：300mol％KOtBu，1.0mlDMSO(二甲基亚砜)，0.5mmol氟代二氢吡咯化合物，在50℃下搅拌1-2小时即可得到氟代吡咯产物；或者300mol％DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对二苯醌)，0.05mmol氟代二氢吡咯化合物，0.5ml苯，在110℃下封管中搅拌5-8小时后柱层析所得粗产物后在500mol％乙醇钠，0.3ml乙醇30℃下搅拌1-2小时即可得到氟代吡咯产物。
本发明在反应中使用比较温和的氟化试剂如N-氟代双苯磺酰胺等，采用本方法，可以用较易合成的底物，在温和(室温)的条件下，通过简单的操作，实现氟代二氢吡咯和氟代吡咯的合成，步骤简单，选择性好，产率高。
具体实施方式
通过下述实例将有助于本发明，但并不限制本发明的内容。
实例1：的合成
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3，27.6mg(0.4mmol)的K2CO3，47.5mg(0.3mmol)的NFSI，37.1mg(0.1mmol)联烯加入反应管中，抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚，在30℃下搅拌8小时。然后过滤，固体用乙酸乙酯洗，合并滤液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到33.5mg产物收率为86％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29-7.22(m，5H)，7.16(d，J＝8.0Hz，2H)，5.70(dt，J＝5.6，2.0Hz，1H)，4.48(dt，J＝15.6，2.4Hz，1H)，4.36(dt，J＝15.6，5.2Hz，1H)，4.12-3.95(m，2H)，2.38(s，3H)，1.10(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ160.5(d，J＝298.2Hz)，160.0(d，J＝3.7Hz)，143.7，138.9(d，J＝1.5Hz)，134.9，129.6，128.3，128.3，127.7，127.1，110.3，66.7(d，J＝2.3Hz)，60.8，50.5(d，J＝28.2Hz)，21.4，13.8；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-107.4(dt，J＝5.2，2.0Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：389.1097，实测值：389.1091.
实例2：的合成
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3，27.6mg(0.4mmol)的K2CO3，47.5mg(0.3mmol)的NFSI，44.7mg(0.1mmol)联烯加入反应管中，抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚，在30℃下搅拌10小时。然后过滤，固体用乙酸乙酯洗，合并滤液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到19.3mg产物和19.3mg产物总收率为83％。
trans-4i
反式-4i
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.45-7.35(m，4H)，7.35-7.27(m，6H)，7.12(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝8.4Hz，2H)，5.91(dd，J＝6.4，1.6Hz，1H)，5.74(s，1H)，4.15-3.95(m，2H)，2.30(s，3H)，1.07(t，J＝7.6Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ161.1(d，J＝298.9Hz)，160.3，143.5，128.8，135.8，135.3，129.2，128.9，128.6(d，J＝6.7Hz)，128.4，128.3，128.0，127.3，125.5(d，J＝6.7Hz)，108.8，65.7，65.6(d，J＝24.5Hz)，60.9，21.4，13.8；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-107.1(d，J＝4.5Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：464.1410，实测值：465.1411.
cis-4i
顺式-4i
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(s，5H)，7.30-7.18(m，5H)，6.94-6.88(m，4H)，5.90(t，J＝5.2Hz，1H)，5.66(dd，J＝6.4，3.6Hz，1H)，4.13-3.94(m，2H)，2.31(s，3H)，1.08(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ161.8(d，J＝297.2Hz)，160.1(d，J＝2.7Hz)，142.6，138.0(d，J＝2.3Hz)，136.9，135.7(d，J＝2.3Hz)，129.1，128.9，128.7，128.3，128.3，128.2，128.1，126.7，110.2，67.2(d，J＝2.4Hz)，66.8(d，J＝26.3Hz)，60.9，21.4，13.8；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-108.9(dd，J＝4.5，4.1Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：465.1410，实测值：465.1409.
实例3：的合成
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3，27.6mg(0.4mmol)的K2CO3，47.5mg(0.3mmol)的NFSI，29.9mg(0.1mmol)联烯加入反应管中，抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚，在30℃下搅拌24小时。然后过滤，固体用乙酸乙酯洗，合并滤液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到20.6mg产物收率为65％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37-7.32(m，6H)，7.31-7.24(m，1H)，4.43(dt，J＝4.4，4.0Hz，2H)，4.29(dt，J＝4.4，4.0Hz，2H)，2.42(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ148.9(d，J＝278.9Hz)，144.0，133.3，130.0，129.6(d，J＝4.7Hz)，128.6，128.1(d，J＝2.0Hz)，127.5，126.3(d，J＝6.3Hz)，110.1(d，J＝2.8Hz)，52.5(d，J＝5.1Hz)，50.8(d，J＝31.6Hz)，21.5；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-126.0(tt，J＝4.8，4.1Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：317.0886，实测值：317.0885.
实例4：的合成
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3，27.6mg(0.4mmol)的K2CO3，47.5mg(0.3mmol)的NFSI，35.5mg(0.1mmol)联烯加入反应管中，抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚，在30℃下搅拌24小时。然后过滤，固体用乙酸乙酯洗，合并滤液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到17.2mg产物收率为46％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.0Hz，2H)，7.41-7.23(m，7H)，4.55-4.29(m，3H)，2.40(s，3H)，2.08-1.73(m，3H)，1.01(d，J＝6.4Hz，3H)，0.98(d，J＝6.0Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ152.7(d，J＝281.9Hz)，143.9，133.6，129.9，129.8(d，J＝5.2Hz)，128.6，128.0，127.5，126.3(d，J＝6.7Hz)，109.0(d，J＝3.0Hz)，61.4(d，J＝27.5Hz)，50.1(d，J＝5.9Hz)，42.7(d，J＝3.7Hz)，23.9，23.5，22.8，21.5；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-125.6(s)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：373.1512，实测值：373.1514.
实例5：的合成
将3.4mg(0.02mmol)的AgNO3，27.6mg(0.4mmol)的K2CO3，47.5mg(0.3mmol)的NFSI，25.1mg(0.1mmol)联烯加入反应管中，抽换氮气后加入1.5ml无水乙醚，在30℃下搅拌24小时。然后过滤，固体用乙酸乙酯洗，合并滤液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到7.5mg产物收率为28％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.35(d，J＝8.4Hz，2H)，4.11-4.03(m，2H)，4.01-3.95(m，2H)，2.45(s，3H)，2.05(q，J＝7.6Hz，2H)，0.97(t，J＝7.6Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ147.0(d，J＝267.0Hz)，143.8，133.6，129.9，127.4，112.6(d，J＝8.4Hz)，52.9(d，J＝6.1Hz)，49.9(d，J＝31.9Hz)，21.5，16.8，11.7(d，J＝2.3Hz)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-137.2(t，J＝4.5Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：269.0886，实测值：269.0884.
实例6：的合成
方法A：
将16.8mg(0.15mmol)的KOtBu，19.5mg(0.05mmol)二氢吡咯加入反应管中，加入1.0ml无水DMSO，在50℃下搅拌2小时。然后加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到7.0mg产物收率为60％
方法B：
将34.0mg(0.15mmol)的DDQ，19.5mg(0.05mmol)氟代二氢吡咯化合物加入反应管中，加入0.5ml无水苯，在110℃下封管里搅拌5小时。然后柱层析，回收部分原料(～40％)，将所得原料再投入上述反应条件进行反应。合并收集所得粗产物加入到含有17.1mg乙醇钠的0.3ml无水乙醇中，在30℃下搅拌1小时后，旋去溶剂，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到10.3mg产物总收率为88％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(bs，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.43-7.34(m，3H)，6.55(dd，J＝3.2，2.8Hz，1H)，4.22(q，J＝7.2Hz，2H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ163.3，151.7(d，J＝249.6Hz)，134.2，131.9，129.3，128.9，128.6，128.2，101.9(d，J＝28.3Hz)，59.9，14.1；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-160.1(dd，J＝2.8，2.6Hz)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：233.0852，实测值：233.0856.
实例7：的合成
将16.8mg(0.15mmol)的KOtBu，15.8mg(0.05mmol)氟代二氢吡咯化合物加入反应管中，加入1.0ml无水DMSO，在50℃下搅拌2小时。然后加水，用乙醚萃取，合并萃取液，浓缩，柱层析，用乙酸乙酯和石油醚梯度淋洗法得到6.4mg产物收率为80％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(bs，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，2H)，7.21(tt，J＝7.6，1.2Hz，1H)，6.81(ddd，J＝3.2，2.8，2.8Hz，1H)，6.61(ddd，J＝3.2，2.8，2.8Hz，1H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ150.1(d，J＝240.2Hz)，132.8，128.6，126.0，125.9，112.9，112.6(d，J＝10.4Hz)，102.5(d，J＝29.0Hz)；19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-169.3(s)；HRMS：m/z(EI)计算值[M]+：161.0641，实测值：161.0642。

Claims (4)

1.一种合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯的方法，其特征是在有机溶剂中和10-50℃下，银催化剂，NFSI，无机碱和消旋或者光学活性的联烯底物反应5-30小时合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物；所述的NFSI为N-氟代双苯磺酰胺；所述的银催化剂用量为所述的消旋或者光学活性的联烯底物的1-300％摩尔当量；所述无机碱用量为所述消旋或者光学活性的联烯底物的100-500％摩尔当量；NFSI用量为所述的消旋或者光学活性的联烯底物的100-500％摩尔当量；
所述的消旋或者光学活性的联烯底物、消旋或光学活性的氟代二氢吡咯的结构式分别为：
其中R1为芳基或者氢，R2为C1-C10的烷基，COOR酯基或者芳基；R3为氢，烷基或者芳基，R4为磺酰类保护基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基；
所述的银催化剂为金属银盐或单质银；
所述的金属银盐为硝酸银、亚硝酸银，三氟甲烷磺酸银，四氟硼酸银，醋酸银或氟化银；
所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾，碳酸氢钠或碳酸铯。
2.一种合成氟代吡咯的方法，其特征是包括步骤(1)-(2):
(1)在有机溶剂中和10-50℃下，银催化剂，NFSI，无机碱和消旋或者光学活性的联烯底物反应5-30小时合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物；所述的NFSI为N-氟代双苯磺酰胺；所述的银催化剂用量为所述的消旋或者光学活性的联烯底物的1-300％摩尔当量；所述的无机碱用量为所述的消旋或者光学活性的联烯底物的100-500％摩尔当量；所述的NFSI用量为所述的消旋或者光学活性的联烯底物的100-500％摩尔当量；
(2)在有机溶剂中，消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物和有机碱在0-60℃的条件下反应0.2-10小时获得氟代吡咯化合物；或者在有机溶剂中，消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物在60-150℃先发生氧化反应0.2-48小时，然后在10-50℃下与有机碱发生芳构化反应0.2-10小时获得氟代吡咯化合物；所述的氧化反应的氧化剂的用量为消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物的100-1000％摩尔当量；所述的有机碱的用量为消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物的100-1000％摩尔当量；
所述的消旋或光学活性的联烯底物、消旋或光学活性的氟代二氢吡咯、氟代吡咯的结构式分别为：
其中R1为芳基或者氢，R2为C1-C10的烷基，COOR酯基或者芳基；R3为氢，烷基或者芳基，R4为磺酰类保护基；所述的芳基为苯基或萘基；所述的烷基为C1-C10的烷基；所述的R为C1-C10的烷基或者苄基；所述的磺酰类保护基为对甲基苯磺酰基、对硝基苯磺酰基或甲烷磺酰基；
所述的银催化剂为金属银盐或单质银；
所述的金属银盐为硝酸银、亚硝酸银，三氟甲烷磺酸银，四氟硼酸银，醋酸银或氟化银；
所述的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾，碳酸氢钠或碳酸铯；
所述的有机碱为C1-4醇的钾盐或钠盐；
所述的氧化反应的氧化剂为2,3-二氯-5,6-二氰基对二苯醌。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征是在合成消旋或光学活性的氟代二氢吡咯化合物的反应结束后，过滤除去不溶物，经洗涤浓缩后，再柱层析分离。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征是步骤(1)所述的有机溶剂为醚类溶剂、丙酮、苯、甲苯或二甲苯；步骤(2)所述的有机溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、乙醇或甲醇。
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