CN110903231B - 2-氰基吡咯类化合物及其合成方法 - Google Patents

2-氰基吡咯类化合物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种2‑氰基吡咯类化合物及其合成方法，该化合物的结构式为：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
。其中：R1为氢、氟、氯、甲氧基、叔丁基；R2为氢、氯；R3为氢、甲基、环己基、苯基、烯丙基。本发明所述的2‑氰基吡咯类化合物是一类非常有价值的有机合成中间体，可转化为相应的其它活性化合物，并已显示出多样的反应活性。本发明方法使用的原料简单易得，采用叔丁基异腈作为反应的氰基源，在三氟甲磺酸的催化下得到2‑氰基吡咯类化合物。该反应有较好的反应活性和底物适应性。反应过程中使用了常规的反应溶剂，操作简单、条件温和、环境友好、产率中等，在工业生产中有很好的发展前景。

Description

2-氰基吡咯类化合物及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种2-氰基吡咯类化合物及其合成方法
背景技术
吡咯环骨架是许多天然产物、生物分子和药物分子的重要骨架，同时也是很多药物分子的中间体，因其具有较好的生物活性而被广泛应用于药物化学领域中。例如：Artico等人在吸水链霉菌中提取了含有吡咯环的HDAC抑制试剂(见参考文献:Artico,M.etal.J.Med.Chem.,1990,33,2845)。Di Santo R等人合成了多种具有抗菌性性质的化合物并通过测其活性和进行QSAR研究，结果表明1-芳基-1-(1-甲基-4-芳基吡咯基)咪唑的衍生物均显示出比较高的抑制活性(见参考文献:Di Santo,R.et al.J.Med.Chem.,2005,48,5140)。Wilkerson等人发现选择性的环氧酶抑制剂会形成更安全的非类固醇的2,3-二取代-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲磺酰基苯基)吡咯类化合物，该类化合物具有较好的抗炎性(见参考文献:Wilkerson,W.W.et al.J.Med.Chem.,1995,38,3895)。
2-氰基吡咯类化合物也因其具有良好的生物活性，而被广泛应用于药物化学领域中。例如：Fensome等人发现5-(7-氟-3,3-二甲基-1-酮吲哚基)-1-甲基-2-氰基吡咯在老鼠和猕猴等啮齿动物以及非人灵长类动物上，展现了有效的黄体酮抗结剂和避孕端点(见参考文献:Fensome,A.et al.J.Med.Chem.,2008,51,1861)。Bratton等人通过用小鼠急性胆固醇合成抑制(MAICS)模型在体内进行测试，证明3-吡啶基-4-(4-氟苯基)-2-氰基吡咯类化合物具有肝选择性，并且在体内能保持良好的活性(见参考文献:Bratton,L.D.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15,5576)。Bullington等人通过在小鼠体内进行测试，发现5-(4-乙酰哌嗪基)-3-(4-氟苯基)-1-甲基-4-吡啶基-2-氰基吡咯可以使患有关节炎的小鼠减轻关节炎肿胀，说明此化合物具有很好的临床应用前景(见参考文献:Bullington,J.etal.Bioorg.Med.Chem.Lett.,2006,16,6102)。
由此可见，2-氰基吡咯类化合物是极其重要的化合物，科学家们对2-氰基吡咯类化合物的合成进行了很多的研究。文献中曾报道的合成2-氰基吡咯类化合物的方法主要有以下几种：
(一)Chatani Naoto等人以炔烃和三甲基氰硅烷(TMSCN)反应，在钴配合物催化下形成了一系列2-氰基吡咯类化合物(见参考文献:Chatani,N.et al.J.Org.Chem.,1991,56,2166)。反应方程式如下：
Figure BDA0002270864450000021
该反应产率中等到优良、底物适用性较强。当R1、R2均为推电子基团时，以化合物b为主要产物；当其中一个为吸电子基团，另一个为推电子基团或者H时，以化合物a为主要产物。
(二)Jeffrey P.Fitzgerald等人以取代基相同的炔烃、溴与氰化亚铜反应，得到了2-氰基吡咯类化合物和2,5-二氰基吡咯类化合物，其中R主要是三氟甲基和酯基(见参考文献:Jeffrey,P.F.et al.J.Org.Chem.,2000,65,2222)。反应方程式如下：
Figure BDA0002270864450000022
该反应首先由炔烃和单质溴反应生成1,2-二溴烯烃，然后1,2-二溴烯烃再与氰化亚铜反应形成产物。该反应的底物局限性较大，并且使用了剧毒的氰化亚铜作为氰基源，限制了反应的应用。
(三)祝介平等人以烯酮类化合物、胺和三甲基氰硅烷(TMSCN)先合成了α,β-不饱和氰基亚胺，随后，以AlCl3作为催化剂，α,β-不饱和氰基亚胺和异腈发生[4+1]环加成形成3,4位为不同取代基的2-氨基-5-氰基吡咯类化合物。该反应条件温和、产率中等到优秀(见参考文献:Zhu,J,P.et al.Org.Lett.,2009,11,1555)，反应方程式如下：
Figure BDA0002270864450000023
该反应中R1、R2为芳基或者烷基。
(四)Inoue Yoshi等人在钯催化下，叔丁基异腈和炔烃反应形成了2-氰基吡咯类化合物(见参考文献:Inoue,Y.et al.J.Organomet.Chem.,2009,694,1333)，反应方程式如下：
Figure BDA0002270864450000031
在此反应中，叔丁基异腈首先与钯进行配位形成钯配合物，随后加入的叔丁基异腈通过滴加的方式参与反应形成2-氰基吡咯类化合物。
综上所述，目前2-氰基吡咯类化合物的合成方法主要有以上几种，但是上述方法部分原料底物来源不易、比较复杂，往往要通过几步反应得到，原料的制备比较昂贵；或者反应条件比较苛刻，不易推广，反应成本较高。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种2-氰基吡咯类化合物。
本发明的目的之二在于提供该类化合物的合成方法。
为达到上述目的，本发明方法采用的反应机理为：
Figure BDA0002270864450000032
R1＝氢、氟、氯、甲氧基、叔丁基；
R2＝氢、氯；
R3＝氢、甲基、环己基、苯基、烯丙基。
根据上述反应机理，本发明采用了如下的技术方案：
2-氰基吡咯类化合物，其特征在于该类化合物的结构式为：
Figure BDA0002270864450000033
其中：R1＝氢、氟、氯、甲氧基、叔丁基；
R2＝氢、氯；
R3＝氢、甲基、环己基、苯基、烯丙基。
一种制备上述的2-氰基吡咯类化合物的方法，其特征在于该方法具有如下步骤：在惰性气氛下，将N-(4-甲基苯磺酰基)肉桂胺、叔丁基异腈、三氟甲磺酸、2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(DDQ)按1.0:(3.0-4.0):(0.1-0.2):(2.0-3.0)的摩尔比加入到氯苯溶剂中，于80～90℃下搅拌至反应原料消失；冷却至室温，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯，得到取代的2-氰基吡咯类化合物。所述的2-氰基吡咯类化合物的结构式为：
Figure BDA0002270864450000041
所述的N-(4-甲基苯磺酰基)肉桂胺的结构式为：
Figure BDA0002270864450000042
所述的叔丁基异腈的结构式为：
Figure BDA0002270864450000043
本发明的2-氰基吡咯类化合物是一类非常有价值的有机合成中间体，氰基吡咯骨架已显示出多样的反应活性，因此，2-氰基吡咯类化合物可转化为相应的其它活性化合物。
本发明方法使用的原料简单易得，采用叔丁基异腈作为反应的氰基源，在三氟磺酸的催化下，展现出较好的反应活性和底物适应性。反应过程中使用了常规的反应溶剂，操作简单、条件温和、环境友好、产率一般到中等。因此，在工业生产中有很好的发展前景。
具体实施方案
实施例一：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，86mg的4-甲基-N-[(2E)-3-苯基-2-丙烯]苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)进行分离提纯，得到83mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.21mmol)，其结构式为：
Figure BDA0002270864450000051
产率为70％。该化合物的基本参数如下：
熔点：141-144℃。
IR(KBr,cm-1)：3172,2974,2200,1555,1405,1331,1163,898,666,550。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.37Hz,2H),7.33-7.39(m,3H),7.24-7.29(m,4H),6.69(brs,1H),6.10(s,1H),2.42(s,3H),1.44(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ144.25,140.01,135.99,135.09,133.68,129.77,128.85,127.95,127.53,114.66,106.82,94.68,61.64,32.31,21.74。
HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H23N3O2S[M+Na]+413.1394,found 413.1393。
实施例二：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-甲基-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯]-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，90mg的4-甲基-N-[(2E)-3-苯基-2-丙烯]-N-甲基苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行分离提纯，得到73mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺(0.18mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000052
产率为60％。该化合物的基本参数如下：
熔点：162-164℃。
IR(KBr,cm-1)：2982,2208,1553,1456,1340,1162,851,667,542。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.64(d,J＝8.31Hz,2H),7.26-7.38(m,7H),5.58(s,1H),3.20(s,3H),2.42(s,3H),1.53(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ144.02,138.96,137.05,135.38,134.26,130.44,129.62,128.73,127.94,114.70,111.17,101.33,62.09,38.66,32.46,21.74。
HRMS(DART)m/z:calcd for C23H25N3O2S[M+H]+408.1740,found 408.1740。
实施例三：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-环己基-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-环己基-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，111mg的4-甲基-N-[(2E)-3-苯基-2-丙烯]-N-环己基苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行分离提纯，得到71mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-环己基-4-甲基苯磺酰胺(0.15mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000061
产率为50％。该化合物的基本参数如下：
熔点：129-132℃。
IR(KBr,cm-1)：2932,2857,2212,1450,1338,1159,703,579。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.72(d,J＝8.27Hz,2H),7.34-7.39(m,3H),7.24-7.32(m,4H),5.58(s,1H),4.02(tt,J＝11.71Hz,3.69Hz,1H),2.39(s,3H),1.91(d,J＝11.38Hz,2H),1.71(d,J＝12.60Hz,2H),1.49-1.57(m,1H),1.51(s,9H),1.28-1.38(qt,J＝13.06,3.13Hz,2H),1.14-1.21(qd,J＝12.35Hz,3.90Hz,1H),0.92-0.96(qt,J＝13.19,3.66Hz,1H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ143.42,138.63,137.46,135.44,130.88,130.49,129.39,128.66,128.07,127.91,115.12,114.92,105.94,62.04,59.59,32.42,25.99,25.21,21.64。
HRMS(DART)m/z:calcd for C28H33N3O2S[M+H]+475.2366,found 475.2366。
实施例四：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-苯基-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-苯基-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，109mg的4-甲基-N-[(2E)-3-苯基-2-丙烯]-N-苯基苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)进行分离提纯，得到101mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-苯基-4-甲基苯磺酰胺(0.22mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000071
产率为72％。该化合物的基本参数如下：
熔点：170-173℃。
IR(KBr,cm-1)：2975,2923,2211,1589,1347,1163,702,668,572。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.64(d,J＝8.21Hz,2H),7.24-7.39(m,12H),6.00(s,1H),2.40(s,3H),1.51(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ144.00,140.91,139.06,136.29,136.15,130.54,129.50,129.29,129.18,128.77,128.48,128.07,127.94,114.53,112.03,103.37,62.23,32.44,21.73。
HRMS(DART)m/z:calcd for C28H27N3O2S[M+H]+470.1896,found 470.1897。
实施例五：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，98mg的4-甲基-N-[(2E)-3-苯基-2-丙烯]-N-烯丙基苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行分离提纯，得到73mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-苯基-1H-吡咯基]-N-烯丙基-4-甲基苯磺酰胺(0.17mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000081
产率为56％。该化合物的基本参数如下：
熔点：160-162℃。
IR(KBr,cm-1)：2981,2214,1457,1343,1162,855,703,667,545。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.67(d,J＝8.33Hz,2H),7.27-7.38(m,7H),5.78-5.86(m,2H),5.16(dd,J＝16.91,1.40Hz,1H),5.10(dd,J＝10.11,0.98Hz,1H),4.15(d,J＝6.14Hz,2H),2.42(s,3H),1.50(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ143.94,138.99,135.57,135.41,134.53,132.99,130.47,129.62,128.70,128.11,127.92,118.91,114.66,112.72,102.99,62.05,53.86,32.41,21.73。
HRMS(DART)m/z:calcd for C25H27N3O2S[M+H]+434.1897,found 434.1897。
实施例六：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，103mg的4-甲基-N-[(2E)-3-(4-叔丁基苯基)-2-丙烯]-苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，乙酸乙酯萃取产物，饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行分离提纯，得到105mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-叔丁基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.23mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000091
产率为78％。该化合物的基本参数如下：
熔点：203-205℃。
IR(KBr,cm-1)：3256,2962,2201,1556,1382,1322,1165,1092,893,671,551。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.13Hz,2H),7.34(d,J＝8.14Hz,2H),7.27(d,J＝8.14Hz,2H),7.15(d,J＝8.05Hz,2H),6.63(brs,1H),6.08(s,1H),2.42(s,3H),1.44(s,9H),1.34(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ1152.10,144.20,140.24,136.03,133.66,130.27,129.76,127.54,124.81,114.78,106.75,94.44,61.54,34.85,32.31,31.43,21.74。
HRMS(DART)m/z:calcd for C26H31N3O2S[M+H]+450.2210,found 450.2210。
实施例七：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，96mg的4-甲基-N-[(2E)-3-(4-氯苯基)-2-丙烯]-苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)进行分离提纯，得到79mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.19mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000092
产率为62％。该化合物的基本参数如下：
熔点：156-157℃。
IR(KBr,cm-1)：3173,2981,2209,1395,1328,1163,1087,805,692,554。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.27Hz,2H),7.33(d,J＝8.71Hz,2H),7.28(d,J＝7.98Hz,2H),7.18(d,J＝8.38Hz,2H),6.65(brs,1H),6.08(s,1H),2.42(s,3H),1.45(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ144.34,138.50,135.97,133.73,13.50,131.68,129.82,128.29,127.51,114.43,106.98,95.07,61.77,32.39,21.76。
HRMS(DART)m/z:calcd for C22H22ClN3O2S[M+H]+428.1194,found 428.1196。实施例八：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，96mg的4-甲基-N-[(2E)-3-(3-氯苯基)-2-丙烯]-苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)进行分离提纯，得到95mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(3-氯苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.18mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000101
产率为61％。该化合物的基本参数如下：
熔点：135-137℃。
IR(KBr,cm-1)：3551,3477,2219,1557,1406,1322,1160,1086,809,738,699,554。1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.33Hz,2H),7.37-7.39(m,1H),7.26-7.30(m,4H),7.14(d,J＝8.09Hz,1H),6.66(brs,1H),6.10(s,1H),2.43(s,3H),1.46(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ144.36,138.14,136.75,135.95,133.97,133.73,130.41,129.84,129.23,129.10,128.69,127.50,114.36,107.03,95.15,61.86,32.37,21.76。
HRMS(ESI)m/z:calcd for C22H22ClN3O2S[M+H]+428.1182,found 428.1184。
实施例九：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，92mg的4-甲基-N-[(2E)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯]-苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)进行分离提纯，得到70mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.17mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000111
产率为57％。该化合物的基本参数如下：
熔点：167-169℃。
IR(KBr,cm-1)：2981,2206,1599,1520,1468,1381,1329,1161,805,674,559。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.31Hz,2H),7.28(d,J＝8.19Hz,2H),7.21-7.24(m,2H),7.03(t,J＝8.49Hz,2H),6.74(brs,1H),6.08(s,1H),2.42(s,3H),1.47(s,9H)。
19F NMR(CDCl3,470MHz):δ-112.04(s,Ar-F)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ164.01,162.03,144.29,139.69,135.99,133.67,132.20,132.14131.00,130.98,129.79,127.50,115.19,115.02,114.51,107.04,94.90,61.69,32.35,21.74。
HRMS(DART)m/z:calcd for C22H22FN3O2S[M+H]+412.1490,found 412.1490。
实施例十：N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺
N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺采用以下步骤：①在15mL试管中加入136mg的2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌(0.6mmol)，95mg的4-甲基-N-[(2E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-丙烯]-苯磺酰胺(0.3mmol)，在氮气气氛下，加入1.5mL的氯苯，3μL的三氟甲磺酸(0.03mmol)，75mg的叔丁基异腈(0.9mmol)，加热至80～90℃。用薄层层析方法跟踪反应，反应至原料消失(3h)；②反应结束后，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水分别洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；③所得粗产物直接用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)进行分离提纯，得到70mg的N-[1-(叔丁基)-2-氰基-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯基]-4-甲基苯磺酰胺(0.17mmol)，其结构是：
Figure BDA0002270864450000121
产率为55％。该化合物的基本参数如下：
熔点：163-165℃。
IR(KBr,cm-1)：3276,3192,2190,1558,1467,1405,1241,1164,1028,895,676,552。
1H NMR(CDCl3,500MHz):δ7.71(d,J＝8.16Hz,2H),7.27(d,J＝8.04Hz,2H),7.14(d,J＝8.64Hz,2H),6.86(d,J＝8.60Hz,2H),6.34(brs,1H),6.07(s,1H),3.84(s,3H),2.42(s,3H),1.44(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz):δ160.01,144.23,139.90,136.00,133.59,131.60,129.76,127.54,127.12,114.75,113.36,106.87,94.46,61.51,55.46,32.32,21.74。
HRMS(DART)m/z:calcd for C23H25N3O3S[M+H]+424.1689,found 424.1689。

Claims (1)

1.一种2-氰基吡咯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法具有如下步骤：在惰性气氛下，将N-(4-甲基苯磺酰基)肉桂胺、叔丁基异腈、三氟甲磺酸、2,3-二氯-4,5-二氰基对苯醌 (DDQ) 按1.0 : (3.0-4.0) : (0.1-0.2) : (2.0-3.0) 的摩尔比加入到氯苯溶剂中，于80～90℃下搅拌至反应原料消失；冷却至室温，用乙酸乙酯萃取产物，再用饱和食盐水洗涤，干燥后用旋转蒸发仪去掉溶剂，得粗产物；该粗产物经分离提纯得到取代的2-氰基吡咯类化合物， 所述的2-氰基吡咯类化合物的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
；其中：R1 = 氢、氟、甲氧基、氯或叔丁基；R2 = 氢或氯；R3 = 氢、甲基、环己基、苯基或烯丙基；
所述的N-(4-甲基苯磺酰基)肉桂胺的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
；
所述的叔丁基异腈的结构式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
。
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