CN110204533B - 一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法 Download PDF

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CN110204533B CN201811335445.XA CN201811335445A CN110204533B CN 110204533 B CN110204533 B CN 110204533B CN 201811335445 A CN201811335445 A CN 201811335445A CN 110204533 B CN110204533 B CN 110204533B
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    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
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Abstract

本发明公开了一种4‑(异色烯‑1‑基)异喹啉衍生物的制备方法，涉及有机合成领域，制备步骤包括：①在一价银盐催化剂存在下，邻炔基芳香醛化合物催化反应得中间体；②然后将中间体与氮氢化合物反应，得异喹啉取代的异色烯。该方法与传统的制备方法相比，不仅催化体系廉价易得、操作简便安全、反应条件温和，且具有底物兼容性好、目标产物产率高等优势。

Description

一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法。
背景技术
杂环化合物广泛存在于天然产物中，具有重要的药物活性。异色烯是一类重要的杂环核结构单元，其衍生物具有抗炎症、抗菌(尤其革兰氏阳性金黄色葡萄球菌和肺炎链球菌)、选择性神经激肽-1受体拮抗剂及卡介苗拮抗剂等作用。此外，异喹啉类化合物也拥有广泛的生物活性，如乙酰胆碱酯酶抑制活性，小鼠肿瘤细胞毒性，以及抗疟原虫活性等。因此，联合这两种杂环单元构建一类新的杂环化合物，能进一步提升潜在的药物活性。
现有的异色烯合成路线主要是在金属或非金属催化下，邻炔基芳香醛与一系列的亲核试剂(如醇、胺或富电子芳烃等)反应，构建不同结构的系列异色烯类衍生物(J.Ma,L.Zhang,S.Zhu,Curr.Org.Chem.2016,20,102；H.Wang,Y.Kuang,J.Wu,AsianJ.Org.Chem.2012,1,302)。尽管这些方法能够制备某些异色烯类化合物，但应用范围有限。
上述现有技术无法对本发明异喹啉取代的异色烯衍生物进行有效制备。主要原因是，异喹啉是缺电子的芳香族化合物，亲核能力较差，很难反应得到期望的异喹啉取代的异色烯类衍生物，因此对该体系的适用范围严重受限。所以发展一种高效合成4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的方法是很有必要的。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种具有缺电子体系的4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法，不仅催化体系廉价易得、操作简便安全、反应条件温和，且具有底物兼容性好、目标产物产率高等优势。
一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法，制备步骤包括：①在一价银盐催化剂存在下，邻炔基芳香醛化合物催化反应得中间体；②然后将中间体与氮氢化合物反应，得异喹啉取代的异色烯。.
优选在步骤①中，反应物在催化剂作用下反应到中间体依次经过：银炔配位络合—环异构化—自身环加成—互变异构化—裂化—水解—半缩酮消除开环反应。
优选在步骤②中，酮式的所述中间体与氮氢化合物发生缩合脱水反应。
在上述制备方法中，所述邻炔基芳香醛化合物优选如式I所示，
Figure GDA0003905159530000021
其中，R为任意取代的卤素、单环芳基、1-7碳烷基、烷氧基中的一个或者两个及以上取代基的组合，亦或者为并环类取代基；
卤素优选为氟、氯、溴或碘，单环芳基优选为苯基、对甲苯基或对甲氧基苯基，1-7碳烷基优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基；烷氧基优选为甲氧基或异丙氧基；并环类取代基优选为芳环并环、芳杂环并环或饱和环并环取代基；
Ar为苯基、单取代苯基或多取代苯基；
Ar单取代苯基的取代基优选为邻、间、对取代的烷基，烷氧基，及卤素取代基中的至少一种；Ar多取代苯基的取代基优选与R的多取代取代基相同。
优选的，所述氮氢化合物为胺基化合物、氨气或铵盐，氮氢化合物或其溶液中优选含有-NH2、NH3和NH4 +中的至少一种，所述氮氢化合物更优选为氨气、胺基化合物或醋酸铵。
优选的，在步骤①中，将所述邻炔基芳香醛化合物溶解于溶剂中，在一价银盐催化剂存在下反应(6-10)小时；和/或
在步骤②中，将所述中间体溶解于溶剂中，加入氮氢化合物溶液反应(10-15)小时。
在步骤①中，所述溶剂为非质子性溶剂中的一种或多种混合，在步骤②中，溶解中间体和氮氢化合物的溶剂为质子性溶剂中的一种或多种混合，
非质子性溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种，
所述非质子性溶剂优选为四氢呋喃，所述质子性溶剂优选为甲醇。
优选的，所述的一价银盐为四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、六氟碲酸银、双三氟甲磺酰亚胺银和硝酸银中的至少一种。
优选的，邻炔基芳香醛化合物、一价银盐和氮氢化合物的物质的量比为1:(0.01-0.2):(1.0-3.0)。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤，在不违背本发明反应机理的前提下，可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明机理及所带来的综合效果如下：
本发明的制备方法采用易于通过Sonogashira偶联反应制备的邻炔基芳香醛类化合物作为反应物；通过二聚-缩合两步连续反应的方法能够有效制备异喹啉取代的异色烯衍生物。同时所用催化剂也结构简单，造价便宜，可操作性好，并且避免了无氧气氛，能在室温空气气氛中反应，反应条件温和，底物兼容性好，适于产业化推广，扩大了异色烯衍生物的范围。本发明制备方法在药物中间体合成和药物活性研究中有很大的应用潜力。
附图说明
图1为本发明实施例1一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法通过邻苯乙炔基苯甲醛制得异色烯产品反应机理流程示意图。
具体实施方式
本发明的以下实施例仅用来说明实现本发明的具体实施方式，这些实施方式不能理解为是对本发明的限制。其它的任何在未背离本发明的精神实质与原理下所做的改变、修饰、替代、组合、简化，均视为等效的置换方式，落在本发明的保护范围之内。
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤，在不违背本发明反应机理的前提下，可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
本发明采用两步连续反应的方法作为构建具有缺电子的异喹啉杂环取代的异色烯衍生物的有效方法。尤其通过易于通过Sonogashira偶联反应制备的邻炔基芳香醛类化合物作为反应物，原料更加经济且反应更加安全。在此，本发明通过具体实施例详细阐述本发明4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物构建的制备方法及其用途。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
下述实施例中所指室温如无特殊说明，均指25℃恒温条件下。
所有产物经过硅胶柱层析分离纯化得到纯化合物，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯，v/v＝20/1-5:1。
实施例1
①在单口烧瓶中，加入邻苯乙炔基苯甲醛化合物0.4mmol溶于1.6毫升四氢呋喃中，磁力搅拌下，加入一价的四氟硼酸银0.04mmol，室温下反应8小时。停止反应，混合液经过硅胶过滤、滤液蒸发浓缩，得到的残渣即粗制中间体，②残渣使用1.6毫升甲醇溶解，磁力搅拌下向体系中加入氨0.3mmol的甲醇溶液反应12小时，反应完毕后，混合物使用旋蒸浓缩，粗产品进行柱层析分离纯化得到异色烯基异喹啉产品，产品收率为89％。
本发明制备方法反应机理如图1所示。具体地，以实施例1中邻苯乙炔基苯甲醛为例，银催化剂与原料结构的炔配位形成络合物A，进而环异构化得到银物种B。B发生自身的[3+2]-环加成反应经过中间体C得到多环D。D互变异构化得到E，紧接着发生裂化反应得到F，然后水解得到半缩醛G。半缩醛不稳定，恢复成酮式中间体H。最后，H与氨发生缩合脱水得到异喹啉取代的异色烯产品。
为突出说明本发明制备方法的反应优选条件，将实施例1中步骤①二聚反应的反应条件与步骤②缩合反应的反应条件分别分组设置并实施，其他反应条件及反应步骤如上所述。
步骤①二聚反应中，反应式如式II所示，反应条件及中间体2产率如表1所示，其余条件与上述相同：
Figure GDA0003905159530000051
表1步骤①二聚反应的反应条件及中间体产率
Figure GDA0003905159530000052
*在溶剂中，二氯乙烷简称DCE，四氢呋喃简称THF，乙腈简称CH3CN，1,4-二氧六环简称1,4-dioxane。
从表1中能够得出，本发明实施例1二聚反应阶段的优选反应条件如组13)所述，催化剂AgBF4，溶剂四氢呋喃，温度25℃，得中间体2产率93％。
步骤②缩合反应中，反应式如式III所示，反应条件及产物3a产率如表2所示，其余条件与上述相同：
Figure GDA0003905159530000061
表2步骤②二聚反应的反应条件及产物产率
Figure GDA0003905159530000062
*4为二聚反应副产物，产物产率均基于中间体2的分离产物计算得到；具体采用0.2mmol的中间体2，0.2-0.6mmol,1.0-3.0equiv的“N”源，1.6ml甲醇，室温反应12h。
步骤①与步骤②连续反应方法合成产物的反应式如式Ⅳ所示，此反应没有粗制中间体的纯化过程：
Figure GDA0003905159530000063
即得本发明实施例1开始所述的最优制备反应工艺。
所得各中间体及产物核磁图谱数据分别为：
实施例1产品3a
Figure GDA0003905159530000071
89％yield,White solid,m.p.181-182℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.42(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.71-7.65(m,4H),7.57(ddd,J＝8.0,7.0,0.8Hz,1H),7.50(ddd,J＝7.2,7.2,1.2Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.36-7.27(m,3H),7.24(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.19(d,J＝6.7Hz,1H),6.98(ddd,J＝7.5,7.5,1.1Hz,1H),6.88(s,1H),6.57(s,1H),6.51(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.1,153.6,153.2,140.2,135.3,134.0,131.9,131.3,129.9,129.2,128.9,128.7,128.4,128.3,128.23,128.20,128.16,127.7,126.8,126.7,125.0,124.9,124.5,123.8,101.2,78.4ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H22NO(M+H)+:412.1696,Found:412.1690.
副产物4
Figure GDA0003905159530000072
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.35(s,1H),8.14(d,J＝7.4Hz,2H),8.08(s,1H),8.00(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,1H),7.70(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),7.59(dd,J＝7.6,7.4Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,7.5Hz,2H),7.43(dd,J＝7.4,7.3Hz,1H).
反应中间体:
Figure GDA0003905159530000081
48％yield,White solid,m.p.109-110℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.58(s,1H),7.99(d,J＝7.3Hz,2H),7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.49(dd,J＝7.6,1.3Hz,1H),7.44-7.34(m,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),7.23-7.17(m,3H),7.10(ddd,J＝7.4,7.1,1.4Hz,1H),7.06(d,J＝6.7Hz,1H),7.04(d,J＝9.8Hz,1H),6.67(ddd,J＝7.4,7.4,1.4Hz,1H),6.59(s,1H),6.19(d,J＝9.7Hz,1H),5.93(d,J＝7.5Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ198.2,191.9,150.7,136.9,135.5,134.4,134.0,133.5,133.2,131.3,129.3,128.7,128.64,128.55,128.2,128.1,128.0,127.0,125.4,125.2,125.1,123.7,100.5,79.9,46.1 ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H23O3(M+H)+:431.1642,Found:431.1648.
Figure GDA0003905159530000082
45％yield,White solid,m.p.107-109℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.65(s,1H),8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,1.0Hz,2H),7.63(ddd,J＝7.8,7.3,1.6Hz,1H),7.50(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.45(ddd,J＝7.6,7.3,1.1Hz,1H),7.39(dddd,J＝7.4,7.4,1.2,1.2Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),7.24-7.12(m,6H),7.10-7.06(m,2H),7.04(ddd,J＝7.4,7.4,1.5Hz,1H),7.00(d,J＝9.8Hz,1H),6.00(s,1H),6.30(d,J＝9.8Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ198.6,192.9,150.7,136.9,136.8,135.1,134.7,133.9,133.5,133.2,130.5,129.8,129.6,128.7,128.6,128.41,128.37,127.9,127.7,126.5,126.0,124.5,124.4,101.0,79.8,49.1 ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H23O3(M+H)+:431.1642,Found:431.1645.
实施例2
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3b及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000091
所得产物产率及核磁图谱数据为：
62％yield,White solid,m.p.91-93℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.39(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(dd,J＝7.5,7.3Hz,1H),7.47(dd,J＝8.3,7.1Hz,1H),7.21(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),6.97-6.92(m,3H),6.87-6.83(m,3H),6.48(d,J＝7.5Hz,1H),6.45(s,1H),3.81(s,3H),3.80(s,3H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ160.3,159.7,153.8,153.7,153.1,135.4,132.7,132.3,131.1,130.6,129.7,128.5,128.14,128.10,127.7,126.6,.126.3,124.9,124.1,123.4,113.9,113.7,99.6,78.5,55.3(2C)ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H26NO3(M+H)+:472.1907,Found:472.1904.
实施例3
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3c及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000092
所得产物产率及核磁图谱数据为：
91％yield,White solid,m.p.90-92℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.41(s,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.59-7.52(m,5H),7.49(dd,J＝7.9,7.7Hz,1H),7.24-7.19(m,3H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(dd,J＝7.4,7.3Hz,1H),6.85(s,1H),6.50(s,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H),2.36(s,3H),2.34(s,3H)；13CNMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.2,153.8,153.1,139.0,138.1,137.3,135.3,132.1,131.3,131.2,129.8,129.12,129.08,129.0,128.6,128.1,127.7,126.7,126.5,125.0,124.9,124.4,123.6,100.4,78.4,21.3,21.2ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H26NO(M+H)+:440.2009,Found:440.2006.
实施例4
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3d及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000101
所得产物产率及核磁图谱数据为：
76％yield,White solid,m.p.141-143℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.68-7.60(m,4H),7.58(dd,J＝7.4,7.3Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,7.3Hz,1H),7.25(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(dd,J＝8.6,8.4Hz,2H),7.04-6.96(m,3H),6.80(s,1H),6.52-6.47(m,2H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):163.2(d,J＝249.0Hz),162.9(d,J＝248.2Hz),153.3,153.1,152.8,136.2,135.2,131.8,131.0(d,J＝8.3Hz),130.9,130.1,130.04,130.01,128.7,128.4,128.2,127.6,126.9(d,J＝12.8Hz),126.8(d,J＝12.6Hz),124.8,124.4,123.8,115.4(d,J＝21.6Hz),115.3(d,J＝21.7Hz),100.9,78.5.HRMS(ESI)calcd.For C30H20F2NO(M+H)+:448.1507,Found:448.1508.
实施例5
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3e及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000111
所得产物产率及核磁图谱数据为：
63％yield,White solid,m.p.117-118℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.21(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.61-7.55(m,5H),7.51(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),6.99(ddd,J＝7.5,7.5,1.0Hz,1H),6.79(s,1H),6.55(s,1H),6.49(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ153.4,152.9,152.6,138.5,135.1,134.7,134.5,132.3,131.6,130.9,130.6,130.1,128.7,128.6,128.5,128.4,128.2,127.6,127.08,127.05,126.2,124.8,124.4,124.0,101.6,78.4 ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H20Cl2NO(M+H)+:480.0916,Found:480.0918.
实施例6
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3f及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000112
所得产物产率及核磁图谱数据为：53％yield,White solid,m.p.121-123℃.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.40(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.1HZ,1H),7.61-7.49(m,8H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.19(d,J＝7.2Hz,1H),6.99(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.55(s,1H),6.46(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ153.4,152.8,152.6,138.9,135.2,132.8,131.6,131.54,131.47,130.90,130.87,130.2,128.7,128.5,128.3,127.6,127.2,127.1,126.5,124.8,124.5,124.0,123.0,122.9,101.7,78.4ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H20Br2NO(M+H)+:567.9906,Found:567.9911.
实施例7
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3g及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000121
所得产物产率及核磁图谱数据为：
31％yield,White solid,m.p.111-113℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.43(s,1H),8.16(d,J＝9.1Hz,1H),8.11(d,J＝8.2Hz,1H),7.78-7.68(m,6H),7.67-7.62(m,2H),7.61-7.52(m,3H),7.27(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),7.05(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.73-6.67(m,2H),6.50(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ153.8,151.9,151.4,137.9,135.0,132.3,132.2,130.9,130.8,130.6,130.5,130.1,128.8,128.5,128.0,127.7,127.5,127.0,125.1,124.8,124.7,118.6,118.5,112.1,104.3,78.4ppm.HRMS(ESI)calcd.ForC32H20N3O(M+H)+:462.1601,Found:462.1598.
实施例8
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3h及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000122
所得产物产率及核磁图谱数据为：
76％yield,White solid,m.p.73-74℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.42(s,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(d,J＝8.1Hz,1H),7.59-7.54(m,2H),7.54-7.47(m,3H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.29(dd,J＝7.7,7.6Hz,1H),7.25-7.19(m,3H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(dd,J＝7.5,7.4Hz,1H),6.87(s,1H),6.55(s,1H),6.47(d,J＝7.5Hz,1H),2.38(s,3H),2.35(s,3H).13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.4,153.8,153.2,140.1,138.1,137.9,135.3,134.0,131.9,131.4,130.1,129.8,129.7,129.0,128.7,128.2,128.13,128.12,128.1,127.7,126.7,126.6,126.1,125.7,124.9,124.4,123.7,122.3,101.1,78.5,21.4(2C)ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H26NO(M+H)+:440.2009,Found:440.2008.
实施例9
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3i及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000131
所得产物产率及核磁图谱数据为：70％yield,White solid,m.p.101-103℃.1HNMR(500MHz,CDCl3):δ9.39(s,1H),8.20(d,J＝8.6Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,1H),7.58(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,7.4Hz,1H),7.45(d,J＝7.9Hz,1H),7.41-7.31(m,3H),7.31-7.21(m,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.08(dd,J＝8.4,7.4Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),6.81(s,1H),6.56(s,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ162.9(d,J＝245.4Hz),162.6(d,J＝247.1Hz),153.5,152.8(d,J＝1.5Hz),152.3(d,J＝2.3Hz),142.2(d,J＝7.3Hz),136.2(d,J＝7.7Hz),135.1,131.4,131.1,130.1,129.9(d,J＝8.3Hz),129.8(d,J＝9.5Hz),128.8,128.4(d,J＝21.0Hz),127.6,127.24,127.16,124.84(d,J＝2.6Hz),124.78,124.69,124.6,124.1,120.5(d,J＝2.5Hz),116.5(d,J＝22.3Hz),115.7(d,J＝21.3Hz),115.4(d,J＝21.2Hz),111.9(d,J＝23.1Hz),102.2,78.4.HRMS(ESI)calcd.For C30H20F2NO(M+H)+:448.1507,Found:448.4506.
实施例10
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3j及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000141
所得产物产率及核磁图谱数据为：86％yield,White solid,m.p.72-74℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.41(s,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.08(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.64(s,1H),7.60(dd,J＝7.8,7.2Hz,1H),7.56(d,J＝6.5Hz,1H),7.52(dd,J＝7.8,7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(dd,J＝7.8,7.7Hz,1H),7.29-7.23(m,3H),7.19(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(dd,J＝7.5,7.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.57(s,1H),6.47(d,J＝7.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ153.5,152.7,152.2,141.9,135.7,135.1,134.5,134.4,131.3,131.0,130.1,129.7,129.6,129.5,128.8,128.5,128.4,128.3,127.5,127.3,127.2,127.1,125.0,124.8,124.6,124.1,123.1,102.3,78.4ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H20Cl2NO(M+H)+:480.0916,Found:480.0914.
实施例11
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3k及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000151
所得产物产率及核磁图谱数据为：
71％yield,White solid,m.p.102-103℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.15(d,J＝9.4Hz,1H),7.64(dd,J＝6.6,6.3Hz,4H),7.43-7.35(m,3H),7.33-7.27(m,4H),7.16(dd,J＝9.4,2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.3Hz,1H),6.78-6.74(m,2H),6.51(s,1H),6.05(d,J＝1.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.59(s,3H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ158.8,158.0,151.7,134.2,133.3,130.8,130.2,129.3,129.2,128.5,128.4,128.3,128.2,125.0,124.8,124.7,123.1,112.19,112.15,105.4,100.9,78.1,55.5,55.3ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H26NO3(M+H)+:472.1907,Found:472.1902.
实施例12
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3l及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000152
所得产物产率及核磁图谱数据为：
50％yield,White solid,m.p.115-116℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.36(s,1H),8.14(d,J＝9.2Hz,1H),8.06(d,J＝2.0Hz,1H),7.67-7.61(m,4H),7.49-7.40(m,4H),7.36-7.31(m,3H),7.21(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.11(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.52(s,1H),6.43(s,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.6,153.9,152.5,139.6,133.4,133.3,132.8,132.6,132.1,131.2,130.5,129.4,129.3,129.14,129.10,128.6,128.4,127.0,125.1,125.0,124.8,123.8,100.4,77.9ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H20Cl2NO(M+H)+:480.0916,Found:480.0913.
实施例13
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3m及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000161
所得产物产率及核磁图谱数据为：
71％yield,White solid,m.p.128-129℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.12(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.56-7.50(m,4H),7.40(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.22(d,J＝7.7Hz,2H),7.16(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.45(s,1H),6.41(s,1H),2.35(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.6,154.1,152.4,139.4,138.4,136.7,133.4,132.60,132.57,131.8,131.0,130.7,130.6,129.3,129.2,129.06,129.05,128.4,126.8,125.0,124.9,124.7,123.6,99.6,77.9,21.3,21.2ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H24Cl2NO(M+H)+:508.1229,Found:508.1233.
实施例14
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3n及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000171
所得产物产率及核磁图谱数据为：
76％yield,White solid,m.p.108-109℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.32(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝6.5Hz,2H),7.41(d,J＝9.2,2.2Hz,1H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.28(dd,J＝7.6,7.6Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.16(d,J＝8.2,0.8Hz,1H),7.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.80(s,1H),6.48(s,1H),6.40(s,1H),2.36(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ154.8,154.1,152.4,139.5,138.4,138.1,133.4,132.7,131.9,131.1,130.5,130.08,130.07,129.4,129.3,129.1,128.5,128.31,128.28,126.9,125.9,125.6,125.0,124.7,123.8,122.3,100.3,77.9,21.44,21.42ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H24Cl2NO(M+H)+:508.1229,Found:508.1228.
实施例15
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3o及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000172
所得产物产率及核磁图谱数据为：
59％yield,White solid,m.p.80-82℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):9.34(s,1H),7.98(s,1H),7.96(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H),7.62(d,J＝6.8Hz,2H),7.42-7.29(m,7H),6.99(s,1H),6.78(d,J＝7.7Hz,1H),6.77(s,1H),6.50(s,1H),6.37(d,J＝7.7Hz,1H),2.34(s,3H),2.32(s,3H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ153.6,152.4,140.6,139.9,137.8,135.8,134.2,131.7,130.0,129.4,129.2,128.8,128.5,128.4,128.31,128.25,128.1,127.4,127.0,126.8,125.0,124.7,124.5,101.3,78.4,22.7,21.2ppm.HRMS(ESI)calcd.For C32H26NO(M+H)+:440.2009,Found:440.2010.
实施例16
本实施例采用实施例1最优制备反应工艺步骤进行实施，炔醛反应物和产物3p及其产率，如表3所示。
产物结构式为：
Figure GDA0003905159530000181
所得产物产率及核磁图谱数据为：
87％yield,White solid,m.p.159-160℃.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.38(s,1H),8.10(dd,J＝8.8,5.9Hz,1H),7.80(dd,J＝11.2,2.0Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.62(d,J＝6.3Hz,2H),7.46-7.40(m,3H),7.38-7.32(m,4H),6.90(dd,J＝9.2,2.3Hz,1H),6.78(s,1H),6.68(ddd,J＝8.4,8.4,2.3Hz,1H),6.50(s,1H),6.45(dd,J＝7.8,5.6Hz,1H)；13C NMR(125.8MHz,CDCl3):δ163.0(d,J＝245.9Hz),162.5(d,J＝252.3Hz),154.9,154.8,152.8,139.7,136.9(d,J＝10.9Hz),134.2(d,J＝9.0Hz),133.4,131.2(d,J＝10.1Hz),129.4,129.1,128.6,128.5,128.4,126.3(d,J＝8.8Hz),126.1(d,J＝2.7Hz),125.9,125.2,123.8(d,J＝5.5Hz),117.7(d,J＝26.1Hz),113.2(d,J＝22.0Hz),111.8(d,J＝23.2Hz),110.7(d,J＝22.8Hz),100.7(d,J＝1.9Hz),78.2 ppm.HRMS(ESI)calcd.For C30H20F2NO(M+H)+:448.1507,Found:448.1510.
表3各实施例炔醛反应物及其产物和产率
Figure GDA0003905159530000191
Figure GDA0003905159530000201
Figure GDA0003905159530000211
虽然本发明已作了详细描述，但对本领域技术人员来说，在本发明精神和范围内的修改将是显而易见的。此外，应当理解的是，本发明记载的各方面、不同具体实施方式的各部分、和列举的各种特征可被组合或全部或部分互换。在上述的各个具体实施方式中，那些参考另一个具体实施方式的实施方式可适当地与其它实施方式组合，这是将由本领域技术人员所能理解的。此外，本领域技术人员将会理解，前面的描述仅是示例的方式，并不旨在限制本发明。

Claims (5)

1.一种4-(异色烯-1-基)异喹啉衍生物的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：①在一价银盐催化剂存在下，邻炔基芳香醛化合物催化反应得中间体；②然后将中间体与氮氢化合物反应，得异喹啉取代的异色烯；
所述邻炔基芳香醛化合物为如下中的一种：
Figure FDA0003945578850000011
所述氮氢化合物为胺基化合物、氨气或铵盐，氮氢化合物中含有-NH2、NH3和NH4 +中的至少一种，所述铵盐为醋酸铵；
在步骤①中，将所述邻炔基芳香醛化合物溶解于溶剂中，在一价银盐催化剂存在下反应6-10小时；和/或
在步骤②中，将所述中间体溶解于溶剂中，加入氮氢化合物溶液反应10-15小时；
邻炔基芳香醛化合物、一价银盐和氮氢化合物的物质的量比为1:(0.01-0.2):(1.0-3.0)；
步骤1和步骤2的反应温度为0-60℃；
在步骤①中，所述溶剂为非质子性溶剂中的一种或多种混合，在步骤②中，溶解中间体和氮氢化合物的溶剂为质子性溶剂中的一种或多种混合，
非质子性溶剂为乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯乙烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲亚砜和N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种，质子性溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇和异丙醇中的至少一种，
所述的一价银盐为四氟硼酸银、三氟甲磺酸银、六氟碲酸银、双三氟甲磺酰亚胺银和硝酸银中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤①中，反应物在催化剂作用下反应到中间体依次经过：银炔配位络合—环异构化—自身环加成—互变异构化—裂化—水解—半缩酮消除开环反应。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤②中，酮式的所述中间体与氮氢化合物发生缩合脱水反应。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1和2反应温度为25℃。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子性溶剂为四氢呋喃，所述质子性溶剂为甲醇。
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