CN113402476A

CN113402476A - 一种亚胺噁嗪衍生物及其制备方法

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Publication number: CN113402476A
Application number: CN202110685639.8A
Authority: CN
Inventors: 杨渭光; 赵宇; 周子彤; 李立; 罗辉
Original assignee: Guangdong Zhanjiang Institute Of Marine Medicine
Current assignee: Guangdong Zhanjiang Institute Of Marine Medicine
Priority date: 2021-06-21
Filing date: 2021-06-21
Publication date: 2021-09-17
Anticipated expiration: 2041-06-21
Also published as: CN113402476B

Abstract

本发明涉及一种亚胺噁嗪的衍生物及其制备方法，包括如下步骤：在铜催化下，将酮肟类化合物与端炔酮类化合物、磺酰基叠氮反应，得到所述亚胺噁嗪衍生物。本发明的优点：具有产物产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，具有良好的科研价值和应用前景，为亚胺噁嗪衍生物的制备提供了全新路线，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，降低生产成本，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

Description

一种亚胺噁嗪衍生物及其制备方法

技术领域

本发明涉及有机化学合成技术领域，尤其涉及一种2，2，4-三取代-6-磺酰亚胺-1，3-二氢噁嗪衍生物及其制备方法。

背景技术

噁嗪是天然产物、药物分子中的重要结构单元，并且它的衍生物具有多种生物活性和药理活性，是一类重要的医药母体结构，其中1,3-噁嗪具有抗癌、抗炎、抗抑郁等活性。其衍生物树脂能与环氧树脂、酚醛树脂良好复合，从而得到性能更优异的复合材料，具有抗生素、催化剂分子、荧光染料、多巴胺受体等作用。噁嗪衍生物在医药生物也起到很重要的作用，除了自身发挥作用，其骨架的存在使天然产物具有显著的生物活性。现有文献已报道不同的制备1,3-噁嗪的方法，但是存在原理昂贵，不易获得，反应步骤多，反应条件苛刻，收率低，尚无一种十分有效、具有广泛适应性的方法。为了更好扩大1,3-噁嗪的利用度，发展一种原料易得、条件简单、一锅法高效合成亚胺噁嗪衍生物制备方法是十分必要的。

发明内容

本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种亚胺噁嗪衍生物的制备方法，制备方法简单，且可以通过优化反应条件达到产物选择性单一，产率高、纯度高的效果。本发明提供一种亚胺噁嗪的衍生物及其制备方法，本发明的技术方案是：

一种亚胺噁嗪的衍生物，该亚胺噁嗪的衍生物为2，2，4-三取代-6-磺酰亚胺-1，3-二氢噁嗪，其结构式如下：

一种制备亚胺噁嗪的衍生物的方法，包括以下步骤：

将式(II)所示的酮肟类化合物、式(III)所示的端炔酮类化合物与式(IV)所示的磺酰基叠氮反应，得到式(I)所示的亚胺噁嗪衍生物，具体如下：

其中，所述R1、R2、R3、R4独立地选自H、氰基、硝基、羟基、苯基、取代苯基、亚甲二氧基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、卤素、卤代C1-C6烷基或卤代C1-C6烷氧基中的任意一种。

其中，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基。

其中，C1-C6烷氧基是指C1-C6烷基与O原子相连后的基团。

其中，卤素的含义是指卤族元素，可为F、Cl、Br或I。

其中，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷基，可为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基或氯甲基。

其中，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的C1-C6烷氧基，可为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基或氯甲氧基。

所述反应在铜化合物的催化下进行。

所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。

所述酮肟类化合物、端炔酮类化合物和磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3:1-3。

所述酮肟类化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40。

所述反应在有机溶剂中进行。

所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。

所述的酮肟类化合物毫摩尔的量与有机溶剂的体积比为1:2～1:15。

所述反应的温度为25-120℃，时间为1-24小时。

所述的酮肟类化合物毫摩尔的量与有机溶剂的体积比为1:2～1:8。本发明的制备方法中，可以将式(II)所示的肟化合物与式(III)所示的端炔化合物、式(IV)所示的磺酰基叠氮一起混合进行反应，在反应过程中，首先磺酰基叠氮与端炔花化合物发生1,3-偶极环加成反应得到三氮唑复合物，接着发生开环重排，再与肟化合物发生[4+2]环加成得到所述亚胺噁嗪衍生物。

在本发明的一些实施方式中，所述反应结束后还包括后处理步骤。所述后处理包括萃取、浓缩、结晶、重结晶、柱层色谱提纯中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。

作为一种例举性的后处理手段，例如可为：将反应体系冷却至室温，加入水和乙酸乙酯萃取1-3次，其中水与乙酸乙酯的体积比可为2-5:1，收集上层液体，用无水Na₂SO₄干燥，干燥后用旋转蒸发仪蒸除乙酸乙酯，残留物过200-300目硅胶柱，以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1:5-15，从而得到式(I)目标产物。

作为另一种例举性的后处理手段，例如可为：反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，旋转蒸发浓缩除去溶剂，得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5-10，从而得到式(I)目标产物。

本发明的优点是：本发明使用铜化合物作为催化剂，可由式(II)中的酮肟类化合物、式(III)中的端炔酮类化合物和式(IV)中的磺酰基叠氮反应，一步得到式(I)中的亚胺噁嗪衍生物，具有产物选择性单一，产率高、纯度高、原子经济性高等诸多优点，为亚胺噁嗪衍生物提供了全新路线和新思路，可在药物中间体、农药中间体等领域中发挥重要作用，在工业和科研上具有良好的应用价值和潜力。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

以下结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。

实施例1：

向乙腈中加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至80℃，并在该温度下搅拌密封反应6小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.1；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:2:2；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:3。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，旋转蒸发溶剂浓缩得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₉H₂₀N₂O₃S)，产率为82％，纯度为95.6％(HPLC)。

熔点：162.5-164.4℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.38(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.34-7.28(m，7H)，5.24(s，1H)，2.42(s，3H)，1.92(s，3H),1.84(s，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ167.2，157.3，143.0，141.7，138.7，129.5(2C)，129.1，128.7(2C)，126.6(2C)，124.8(2C)，99.8，89.2，29.7，21.6，20.4。

实施例2：

向乙腈中加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至60℃，并在该温度下搅拌密封反应8小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.2:1.2；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计乙腈的比为1:5。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:4，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₀H₂₂N₂O₃S)，产率为86％，纯度为97.8％(HPLC)。

熔点：148.2-151.1℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.36(s，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝7.8Hz，2H)，7.21(d，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝7.8Hz，2H)，5.24(s，1H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)1.91(s，3H),1.83(s，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ167.1，157.3，143.0，139.7，139.0，138.7，129.5(2C)，129.3(2C)，126.6(2C)，124.8(2C)，99.7，89.2，29.7，21.6，21.2，20.4。

实施例3：

向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至40℃，并在该温度下搅拌密封反应12小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.05；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:2.5:2.5；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:2。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:6，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₉H₁₉ClN₂O₃S)，产率为75％，纯度为97.3％(HPLC)。

熔点：153.0-153.6℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.38(s，1H)，7.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.29(m，6H)，5.27(s，1H)，2.45(s，3H)，1.94(s，3H)，1.85(s，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ167.0，157.1，143.1，140.3，138.5，135.0，129.5(2C)，128.9(2C)，126.6(2C)，126.4(2C)，99.9，88.8，29.7，21.6，20.4。

实施例4：

向乙腈中，加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，在室温下密封搅拌反应24小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.3；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:3:3；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:8。

反应完全后，将反应体系自然冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物过200-300目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:8，从而得到白色固体目标产物式(I)化合物(C₁₄H₁₈N₂O₃S)，产率为78％，纯度为96.7％(HPLC)。

熔点：140.1-141.6℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.33(s，1H)，7.47-7.44(m，2H)，7.38-7.36(m，3H)，5.21(s，1H)，3.14-3.08(m，2H)，1.95(s，3H)，1.83(s，3H)，1.41(d，J＝7.4Hz，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ166.9，157.8，141.9，129.1，128.8(2C)，124.9(2C)，99.7，89.2，49.1，29.8，20.5，8.4。

实施例5：

向乙腈中加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至90℃，并在该温度下搅拌密封反应4小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.2；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:1.5:1.5；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:5。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:3，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₁₈H₁₇BrN₂O₃S)，产率为72％，纯度为95.6％(HPLC)。

熔点：108.5-109.9℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.39(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58-7.48(m，3H)，7.32-7.30(m，4H)，5.26(s，1H)，1.92(s，3H)，1.85(s，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ167.3，157.5，142.5，141.6，132.3，129.1，128.9(2C)，128.7(2C)，126.6(2C)，124.8(2C)，99.7，89.2，29.7，20.4。

实施例6：

向乙腈中加入上式(II)、(III)和(IV)化合物、碘化亚铜(CuI)，然后升温至100℃，并在该温度下空气中搅拌反应2小时。

其中，式(Ⅱ)化合物与碘化亚铜(CuI)的摩尔比为1:0.4；式(II)化合物与(III)、(IV)化合物的摩尔比为1:2.5:2.5；以及以毫摩尔计(mmol)计的所述式(II)化合物与以毫升(ml)计的乙腈的比为1:4。

反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，加入等体积比的乙酸乙酯和饱和食盐水的混合液，振荡萃取2-4次，收集有机层、干燥，旋转蒸发浓缩，得粗产物，将粗产物过300-400目硅胶柱色谱层析，以乙酸乙酯和石油醚混合液为洗脱剂，其中乙酸乙酯与石油醚的体积比1:5，从而得到为白色固体的目标产物式(I)化合物(C₂₄H₂₂N₂O₃S)，产率为81％，纯度为98.2％(HPLC)。

熔点：143.8-148.8℃。

核磁共振：¹HNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ8.56(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，2H)，7.50-7.40(m，5H)，7.33-7.27(m，5H)，5.93(s，1H)，2.44(s，3H)，2.00(s，3H)。

¹³CNMR(400MHz，氘代氯仿CDCl₃)δ163.4，157.8，143.2，141.3，139.6，132.1，131.3，129.6(2C)，129.2，129.0(2C)，128.8(2C)，126.7(2C)，126.5(2C)，124.9(2C)，97.5，89.6，29.8，21.7。

实施例7-18

按照表1所示的对应关系，将实施例7-18的催化剂碘化亚铜(CuI)替换为相同摩尔量的其他铜化合物，其他操作相同，得到的产物收率如表1所示。

表1.不同催化剂下的产物收率

由此可见，在不同的铜化合物催化下，均能得到相应的产物，总体上一价铜化合物的反应效果比二价的要好，且其中CuI对的催化效果最好。

实施例19-25

按照表2所示的对应关系，将实施例1-6的溶剂乙腈替换为相同体积的其他溶剂，其他操作相同，得到的产物收率如表2所示。

表3.不同溶剂下的产物收率

由此可见，溶剂对最终结果影响比较大，其中乙腈具有最好的效果，甲苯次之，其他溶剂的产率都有大幅度的降低。

综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法时，能够使式(II)、(III)和(IV)化合物顺利发生反应，从而得到目标产物，且产率良好、后处理简单，这些效果的取得，依赖于多个因素如催化剂、溶剂的综合协同作用。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种亚胺噁嗪的衍生物，其特征在于：该亚胺噁嗪的衍生物为2，2，4-三取代-6-磺酰亚胺-1，3-二氢噁嗪，其结构式如下：

。

2.一种制备权利要求1所述亚胺噁嗪的衍生物的方法，其特征在于：包括以下步骤：

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述反应在铜化合物的催化下进行。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述铜化合物包括醋酸铜、氯化铜、溴化铜、乙酰丙酮铜、三氟乙酸铜、三氟甲磺酸铜、氧化铜、碘化亚铜、溴化亚铜、氯化亚铜、噻吩-2-甲酸铜、醋酸亚铜中的任意一种或多种。

5.根据权利要求2～4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述酮肟类化合物、端炔酮类化合物和磺酰基叠氮的摩尔比为1:1-3:1-3。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述酮肟类化合物与铜化合物的摩尔比为1:0.05-0.40。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述反应在有机溶剂中进行。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、氯苯、苯、二甲苯、二甲基亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或多种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述的酮肟类化合物毫摩尔的量与有机溶剂的体积比为1:2～1:15。

10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述反应的温度为25-120℃，时间为1-24小时。