CN110746337B

CN110746337B - 一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法

Info

Publication number: CN110746337B
Application number: CN201911071219.XA
Authority: CN
Inventors: 马玉捷; 徐晓林; 张朝辉; 聂莹; 文星星
Original assignee: Hunan Biological and Electromechanical Polytechnic
Current assignee: Hunan Biological and Electromechanical Polytechnic
Priority date: 2019-11-05
Filing date: 2019-11-05
Publication date: 2021-03-12
Anticipated expiration: 2039-11-05
Also published as: CN110746337A

Abstract

本发明公开了一种1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，将等化学摩尔量的末端脂肪烃，三甲基氰基硅烷，N,N‑二甲基甲酰胺，在碘化铵的催化作用下进行三组份加成反应，生成1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物；反应结束后，饱和亚硫酸钠洗涤反应体系，乙酸乙酯萃取水相，即可得到高纯度1‑甲基‑2‑氰基‑3‑脂肪族取代氮杂茂化合物；该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，催化剂成本低，对环境友好，有利于工业化生产应用。

Description

一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法

技术领域

本发明属于有机中间体合成技术领域，具体涉及一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法。

背景技术

氰基(CN-),其体积小，仅为甲基的1/8，具有较强的吸电子性质，此外，还具有良好的氢键受体，且能和羰基、卤素等多种官能团形成生物电子等排体，故将氰基引入到药物小分子当中,能够改变小分子的物理化学性质,有可能增强药物小分子与靶标蛋白的相互作用,提高药效。不仅如此，氰基的引入还有可能作为代谢阻断位点,抑制小分子发生氧化代谢,提高化合物在体内的代谢稳定性。

将氰基修饰至杂环化合物结构单元中，有可能使其产生不同的生物活性。例如在氮杂茂环结构式引入氰基，有可能获得具有多种潜在药效的药物中间体，但由于形成烷烃基的前驱体原料(例如烷基炔烃、烷基烯烃等)活性较低，一步反应直接在氮杂茂环上修饰烷烃基的难度大，故现有报道的技术少之又少，目前仅(Org.Lett.2016,18,4032-4035)报道了通过3-苯丙烯、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺作1-甲基-2-氰基-3-苯甲基氮杂茂化合物的合成，其具体报道以三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化3-苯丙烯，10倍化学当量的三甲基氰基硅烷和15倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺在氩气保护下，80℃加热搅拌下反应24小时，以37％的分离收率得到1-甲基-2-氰基-3-苯甲基氮杂茂化合物。该技术的技术合成机理见反应式A：

如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基氰基硅烷与三倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺反应先生成2-(二甲氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，产物收率仅为37％，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。

发明内容

针对现有技术中1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物(N-甲基-2-氰基-3-脂肪氮杂茂化合物)的制备方法存在原子利用率低、反应效率低、Ecoscale指数低、无法工业推广应用等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的方法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，环境友好，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。

为了实现上述技术目的，本发明提供了一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，将具有式1结构的末端脂肪炔烃(末端烷基炔烃或末端烯基炔烃)、三甲基氰基硅烷(TMSCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在碘化铵催化下一锅反应，合成1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物；

所述的R₁～R₃独自为H、C₁～C₁₀的烷烃基、C₁～C₁₀的烷氧基、芳香基、三氟甲基、酰基、酯基或卤素；或者R₁～R₃中的任意两个基团形成烯烃基；

碘化铵的使用量不低于(大于或等于)末端脂肪炔烃摩尔量的25％；

反应的温度大于或等于95℃；

所述的末端脂肪炔烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等(允许存在不可避免的误差)。

本发明的反应线路见反应式1：

本发明发现了一种全新的合成1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的机理，如反应式2：催化量碘化铵的作用下，等量的三甲基氰基硅烷与N,N-二甲基甲酰胺反应直接生成中间体IM1，在与末端脂肪炔烃发生分子间[3+2]环加成反应得到1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物。

采用本发明全新制备机理，配合对催化剂以及反应温度的协同控制，能够解决脂肪炔烃活性不足，原子利用率低，转化率低，且反应效率低等行业性难题，能够出人意料地实现等摩尔量的底物的高原子利用率转化，原子效率高、收率高，成本低；反应效率高，环境友好，且可以实现无需色谱纯化，通过简单的萃取即可获得目的产物，有利于工业化生产应用。

本发明所述的技术方案，通过所述的全新的制备机理，能够实现低活性的烷烃基炔类化合物的高原子利用率转化，提升收率和纯度，且降低纯化难度。

作为优选，R₁、R₂为H，R₃为C₁～C₁₀的烷烃基、苯基或取代苯基；或者，R₁、R₂并合成烯烃基。

所述的末端脂肪炔烃具有式1-A、式1-B和式1-C结构；

R₄、R₅独自H、C₁～C₁₀的烷烃基、卤素或硝基；n为1～10的整数。

优选的方案，所述反应采用碘化铵作为催化剂，碘化铵为本发明技术方案的良性催化剂，而其他常见的含碘试剂如碘化钠、四乙基碘化铵、四丙基碘化铵、碘代丁二酰亚胺等为非良性催化剂。

本发明研究还发现，在所述的特殊催化剂下，进一步控制催化剂的用量，有助于进一步发挥所述的全新制备机理效果，能够改善原子利用率和利用效率。

优选的方案，所述催化剂碘化铵的使用量为末端脂肪炔烃摩尔量的30～35％，最优选为30％。研究发现，优选使用量下，产物的原子效率更高。

本发明技术方案，利用所述的全新的制备机制，可以创新地实现等摩尔量的末端脂肪炔烃，三甲基氰基硅烷，N,N-二甲基甲酰胺的高效、高原子利用率的反应。可以在更短的时间内、还能够获得更高的转化率。

本发明研究还发现，在所述的催化剂以及催化剂用量下，进一步配合对温度的控制，有助于进一步发挥所述的全新制备机制的功能，有助于进一步提升一锅原子利用率和利用效率。

优选的方案，反应温度为95～105℃；进一步优选为100～105℃；最优选为100℃。优选的范围温度下，底物的原子效率更高。

优选的方案，反应时间为1～5小时；进一步优选为2～3h。本发明技术方案，反应效率高，在较短的时间内即可获得高原子利用率，具有优异的效果。

本发明还获得了一种全新的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物，具有式2结构式：

式2中，R₅独自H、C₁～C₁₀的烷烃基、卤素或硝基。

相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：

1)本发明技术方案，采用一种全新的一锅合成机制，配合所述的催化剂种类和反应温度的联合控制，可以有效解决脂肪端炔反应活性低，原子利用率以及效率不高的问题，能够意外地显著改善原子利用率和效率，显著改善收率，且能够降低催化难度，降低成本，提升环境指数，实现一锅、绿色合成。

以合成1-甲基-2-氰基-3-苯甲基氮杂茂为例，对比文献报道的铜催化方法与本发明，在绿色合成常数方面：EcoScale指数提高4.25倍；化学摩尔效率提高15倍；原子效率提高6倍；此外反应时间缩短至铜催化方法的十二分之一。

2)本发明为无溶剂反应，反应条件环保绿色；

3)本发明不使用过渡金属和氧化剂，反应区域选择性高；

4)本发明反应条件简单，清洁，经过简单萃取即可得到纯品。

附图说明

图1为1-甲基-2-氰基-3-正己基氮杂茂化合物的核磁氢谱图；

图2为1-甲基-2-氰基-3-正己基氮杂茂化合物的核磁碳谱图。

具体实施方式

以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。

对照实施例：

以下对照实验组1～11均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在10mL耐压反应管中，依次加入辛炔(0.2mmol)、三甲基氰基硅烷(0.2mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.2mmol)、催化剂，所得混合物搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤反应物，乙酸乙酯萃取，合并有机相，核磁粗谱分析产率。

NIS为N-碘代-丁二酰亚胺。

上表中实验组1～5考察了各种催化剂对三组份反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于催化剂的种类非常敏感，只有使用碘化铵作为催化剂才能得到理想的产物收率。

上表中实验组2、6～7考察了碘催化剂用量对三组份反应的影响，通过实验表明催化剂用量的最佳用量为炔烃用量的0.3当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，而过低时，目标产物的收率降低。

上表中实验组2、9考察了反应温度对三组份反应的影响，通过实验表明100℃为最近反应温度，105℃时目标产物的收率增加并不明显，而95℃时，目标产物的收率降低。

上表中实验组10考察了催化剂对三组份反应的影响，通过实验表明碘催化剂三组份反应不能发生。

实施例1～3

以下实施例1～3均按以下反应方程式反应：

具体操作步骤为：在50mL耐压管中，依次加入辛炔(30mmol)、三甲基氰基硅烷(30mmol，2.97g)、N,N-二甲基甲酰胺(30mmol，2.19g)，碘化铵(9mmol，1.30g)，所得混合液在100℃搅拌反应3小时左右。反应结束后，加入15ml饱和亚硫酸钠洗涤，15mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，真空浓缩萃取液，真空干燥计算重量。

实施例1

原料：

目标产物：

3-hexyl-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile:

产率:92％.

Yellowish green oil；

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ6.68(d,J＝2.5Hz,1H),5.99(d,J＝2.5Hz,1H),3.71(s,3H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),1.59-1.50(m,4H),1.31-1.30(m,2H),1.30-1.29(m,2H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ137.61,127.19,114.09,109.26,103.05,35.37,31.73,30.65,29.01,26.85,22.74,14.23.

IR(neat,cm^–1)ν2970,2260,1555,1320,1041,886,761,738.

HRMS(ESI)calcd for C₉H₁₉N₂[M+H]⁺:191.1543,found 191.1546.

实施例2

原料：

目标产物：

3-benzyl-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile:

产率:82％.

¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ7.29(t,J＝7.5Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),6.69(d,J＝2.4Hz,1H),5.96(d,J＝2.4Hz,1H),3.91(s,2H),3.73(s,3H).

¹³C NMR(126MHz,CDCl₃)δ140.23,135.72,128.67,128.64,127.49,126.41,113.81,109.81,103.30,35.46,33.16.

实施例3

原料：

目标产物：

3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile:

产率:88％.

Orange solid；MP:55-57℃；

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.50(d,J＝12.0Hz,2H),7.35(t,J＝7.6Hz,3H),7.04(d,J＝4.0Hz,2H),6.77(d,J＝2.5Hz,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),3.76(s,3H).

¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ137.08,133.68,129.68,128.83,128.21,127.90,126.56,118.97,113.69,106.47,100.12,35.54.

IR(neat,cm^–1)ν2924,2359,2208,1725,1492,1451,1359,1250,1179,966,755,696.

HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₁₃N₂[M+H]⁺:209.1073,found 209.1076.

Claims

1.一种1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，其特征在于，将等摩尔量的三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺和末端脂肪炔烃在碘化铵催化下一锅反应，合成1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物；

碘化铵的使用量不低于末端脂肪炔烃摩尔量的25％；

反应的温度大于或等于95℃；

所述的末端脂肪炔烃具有式1-A、式1-B和式1-C结构；

R₄、R₅独自为H、C₁～C₁₀的烷烃基、卤素或硝基；n为1～10的整数；

合成的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物为具有以下结构式的化合物：

2.如权利要求1所述的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，其特征在于，碘化铵的使用量为末端脂肪炔烃摩尔量的30～35％。

3.如权利要求1所述的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，其特征在于，反应温度为95～105℃。

4.如权利要求1所述的1-甲基-2-氰基-3-脂肪族取代氮杂茂化合物的合成方法，其特征在于，反应时间为1～5h。