CN110713451B - 一种n-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物的微波辐射辅助合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑甲基‑2‑氰基‑3,4‑二取代吡咯化合物的微波辐射辅助合成方法，将等化学摩尔量的炔烃，三甲基氰基硅烷，N,N‑二甲基甲酰胺，在碘化钠的催化以及微波辅助下进行一锅反应，生成N‑甲基‑2‑氰基‑3,4‑二取代吡咯化合物。该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，催化剂成本低，对环境友好，有利于工业化生产应用。
Description
技术领域
本发明属于有机中间体合成技术领域，具体涉及一种N-甲基-2-氰基-3,4-二 取代吡咯化合物的微波辐射辅助合成方法。
背景技术
吡咯化合物是一类重要的五元含氮杂环类化合物，是药物研究领域的常用药 效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗 肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用 前景。
对吡咯环进行基团修饰，有可能获得具有较好潜在药效的药物。例如，氰基 具有特殊性质，将氰基修饰至吡咯环结构中，有可能获得具有多种潜在药效的药 物中间体。但现有技术中，主要存在1,2,3位修饰的技术，对1,2,3,4一锅修饰的 案例少之又少，目前仅(Org.Lett.2016,18,4032-4035)报道了通过烯烃、三甲 基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的三组份反应合N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯 化合物。以三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化 剂，催化氧化二苯基乙烯，10倍化学当量的三甲基氰基硅烷和15倍化学当量的 N,N-二甲基甲酰胺在氩气保护下，80℃加热搅拌下反应24小时，以44％的分离 收率得到1-甲基-2-氰基-3,4-二苯基吡咯化合物。该技术的技术合成机理见反应 式A：
如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基氰基硅烷与三倍化 学当量的N,N-二甲基甲酰胺反应先生成2-(二甲氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢 氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应 原子效率低，产物收率较差，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业 化生产应用。
发明内容
针对现有技术中一步合成N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物的方法比较 缺乏，为数不多的技术还存在原子利用率低、反应效率低、无法工业推广应用等 不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的一种N-甲基-2-氰基 -3,4-二取代吡咯化合物的微波辐射辅助合成方法，旨在提供一种原子效率高、高 收率，低成本，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯 化合物的微波辐射辅助合成方法，将具有式1结构的炔烃、三甲基氰基硅烷 (TMSCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在碘化钠催化、微波辅助下一锅反应， 得到所述的N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物；
所述的炔烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等(允许存在 不可避免的误差)；碘化钠的使用量不低于(大于或等于)炔烃摩尔量的10％；
所述的R1、R2独自为芳基、C1～C10的烷基、C2～C10的烯烃基或酯基。
本发明碘化钠催化炔烃，三甲基腈硅烷，N,N-二甲基甲酰胺进行分子间反应 的路线如下(反应式1)：
本发明发现了一种全新的N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物的微波辐射 辅助合成机制，如反应式2：催化量碘化钠的作用下，等量的三甲基氰基硅烷与 N,N-二甲基甲酰胺反应直接生成中间体IM1，在与炔烃发生分子间[3+2]环加成 反应得到N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物。
本发明人研究发现，不同于端炔，式1结构的双取代特别是脂肪取代的炔烃 的因存在两端取代基的情况，其反应活性有所下降。为此，本发明进一步研究发 现，在本发明创新地制备机理下，配合催化剂以及微波辅助，能够提升本发明全 新制备机理的一锅反应效果，有助于进一步改善原子利用率和效率，显著改善反 应效率和反应转化率。本发明制备方法，反应转化率高、原子利用率高，产物无 需色谱纯化。
本发明中，所述的式1中，所述的芳基可以为苯基、五元杂环芳基、六元杂 环芳基，以及由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香 环并合成的多环芳基结构；且所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、多环 芳基结构的芳香环上允许含有取代基，所述的取代基例如为烷烃基、烷氧基、卤 素、硝基等取代基。
所述的C1～C10的烷基例如为直链烷烃基或者支链烷烃基。
作为优选，所述的R1、R2为相同基团，或者其中的一个取代基为芳基，另 外一个取代基为烷烃基、烯烃基或者酯基。
进一步优选，所述的炔烃具有式1-A、式1-B、式1-C中的至少一种；
R3为C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或酯基；
R4、R4为C1～C10的烷烃基。
本发明研究发现，对于双取代炔烃而言，碘化钠为本发明制备机理的良催化 剂，而碘化铵、四乙基碘化铵、四正丁基碘化铵、二乙酸碘苯效果较差。
本发明研究还发现，在所述的特殊催化剂下，进一步控制催化剂的用量，有 助于进一步发挥所述的全新制备机理效果，能够改善原子利用率和利用效率。
研究发现，碘化钠的使用量不低于(大于或等于)炔烃摩尔量的10％；优选 为10～20％。
本发明研究发现，在微波辅助下，有助于进一步改善本发明制备机制的制备 效果，进一步控制微波的功率，有助于进一步改善原子利用率。
作为优选：微波的功率不低于100W；优选为100～400W；进一步优选，微 波的功率为300～400W。在该优选的功率下，反应向正方向移动，目标产物的收 率明显提升。
优选的方案，反应温度为95～110℃；进一步优选为100～110℃；最优选为 100℃。优选的范围温度下，底物的原子效率更高。
优选的方案，反应时间为10～20min。本发明技术方案，反应效率高，在较 短的时间内即可获得高原子利用率，具有优异的效果。
反应结束后，乙酸乙酯溶解反应物，饱和食盐水洗涤溶液，分液，真空浓缩， 即可得到高纯度产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明技术方案，采用一种全新的一锅合成机制，配合所述的催化剂种 类、微波辅助的联合控制，可以有效解决双取代炔烃反应活性低，原子利用率以 及效率不高的问题，能够意外地显著改善原子利用率和效率，显著改善收率，且 能够降低催化难度，降低成本，实现一锅、绿色合成。
2)本发明为无溶剂反应，反应条件环保绿色；
3)本发明不使用过渡金属和氧化剂，反应区域选择性高；
4)本发明反应条件简单，清洁，经过简单萃取即可得到纯品。
附图说明
图1为1-甲基-2-氰基-3-苯基-4-甲基-1H-吡咯化合物的核磁氢谱图；
图2为1-甲基-2-氰基-3-苯基-4-甲基-1H-吡咯化合物的核磁碳谱图。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的 保护范围。
对照实施例：
以下对照实验组1～13均按以下反应方程式反应：
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入苯丙炔(1mmol)、三 甲基氰基硅烷(1mmol)、N,N–二甲基甲酰胺(1mmol)、催化剂，所得混合 物加热搅拌反应或者微波辐射加热搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结 束后，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤反应物，乙酸乙酯萃取，合并有机相，核磁粗谱 分析产率。
上表中实验组1～5考察了各种催化剂对三组份反应的影响，从实验数据可以 看出，该反应对于催化剂的种类非常敏感，只有使用碘化钠作为催化剂才能得到 理想的产物收率。
上表中实验组2、6～7考察了碘催化剂用量对三组份反应的影响，通过实验 表明催化剂用量的最佳用量为炔烃用量的10％，过高时目标产物的收率增加并不 明显，减少催化剂用量收率降低。
上表中实验组2、8～9考察了反应温度对三组份反应的影响，通过实验表明 100℃为加热搅拌反应的较好温度，110℃时目标产物的收率增加并不明显，而 90℃时，目标产物的收率降低。
上表中实验组2、10考察了能量作用方式对三组份反应的影响，通过实验表 明微波辐射的反应效率远远高于传统的热传质作用方式。
上表中实验组10～12考察了微波辐射功率对三组份反应的影响，通过实验表 明300W为微波辐射的最佳功率，400W时目标产物的收率有所降低，副反应增 加；200W时，目标产物的收率降低，少量原料不能完全反应。
上表中实验组13考察了催化剂对三组份反应的影响，通过实验表明碘催化 剂三组份反应不能发生。
实施例1～3
以下实施例1～3均按以下反应方程式反应：
具体操作步骤为：在50mL圆底烧瓶中，依次加入炔烃(30mmol)、三甲基氰 基硅烷(30mmol，2.97g)、N,N-二甲基甲酰胺(30mmol，2.19g)，碘化钠 (3mmol，0.45g)，所得混合液在微波反应器中300W，控温100℃的条件下 搅拌反应10分钟。反应结束后，30mL乙酸乙酯溶解反应物，饱和食盐水洗涤 溶液，分液，真空浓缩有机相液，真空干燥计算重量。
实施例1
原料：
目标产物：
1,4-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile:
产率:92％.
1H NMR(500MHz,CDCl3):7.50-7.44(m,4H),7.39-7.34(m,1H),6.88(s,1H), 5.32(s,1H),3.78(s,3H),2.14(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):134.6,132.9,128.6,128.6,127.3,126.6,118.1,114.34, 53.4,35.2,10.7.
HRMS(ESI)calcd for C13H13N2[M+H]+:197.1079,found 107.1081.
实施例2
原料：
目标产物：
产率:93％.
1-methyl-3,4-diphenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35-7.27(m,5H),7.26-7.22(m,3H),7.18-7.13(m, 2H),6.92(s,1H),3.85(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ133.7,133.4,132.4,129.3,128.7,128.6,128.5,127.7,126.7,126.4,124.5,114.3,104.3,35.7.
实施例3
原料：
目标产物：
产率:95％.
dimethyl 2-cyano-1-methyl-1H-pyrrole-3,4-dicarboxylate
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(s,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.82(s,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ162.3,161.6,131.8,124.7,116.7,111.1,109.2,52.4,52.1,36.2.
IR(neat,cm–1)ν2960,1712,1360,1260,1235,1019,788,523.
HRMS(ESI)calcd for C10H11N2O4[M+H]+:223.0713,found 223.0715.
Claims (8)
1.一种N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物的微波辐射辅助合成方法，其特征在于，将具有式1结构的炔烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺在碘化钠催化、微波辅助下一锅反应，得到所述的N-甲基-2-氰基-3,4-二取代吡咯化合物；
所述的炔烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等；碘化钠的使用量不低于炔烃摩尔量的10％；
所述的R1、R2独自为芳基、含有取代基的芳基、C1～C10的烷基；
所述的芳基为苯基、五元杂环芳基或六元杂环芳基；
所述的取代基为烷烃基、烷氧基、卤素、硝基中的至少一种；
或者，所述的炔烃为具有式1-B的化合物；
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的炔烃为具有式1-A、式1-C中的至少一种；
R3为C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或酯基；
R5为C1～C10的烷烃基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，碘化钠的使用量为炔烃摩尔量的10～20％。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率不低于100W。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率为100～400W。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率为300～400W。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为95～110℃。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为10～20min。
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|---|---|---|---|---|
| CN107501156A (zh) * | 2016-06-14 | 2017-12-22 | 兰州大学 | 一种多取代吡咯的三组分串联合成方法 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
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| A New Method for the Construction of the Pyrrole Ring by the Carbonylcobalt-Catalyzed Reaction of Trimethylsilyl Cyanide with Acetylenes. Its Scope and Limitations;Naoto Chatani et al.;《J.Org.Chem.》;19911231;第56卷;第2166-2170页 * |
| The Synthesis of Multisubstituted Pyrroles via a Copper-Catalyzed Tandem Three-Component Reaction;Xue-Qing Mou et al.;《Org. Lett》;20160808;第18卷;第4032-4035页 * |
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