CN110759846B - 一种利用烯烃一锅合成多取代氮杂茂化合物的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于氮杂茂合成领域，具体公开了一种利用烯烃一锅合成多取代氮杂茂化合物的方法，将烯烃、三甲基腈硅烷、N,N‑二甲基甲酰胺在超声辅助、分子碘(I2)催化下发生一锅反应即得。本发明提供了一种全新制备机理，且发现该机理配合超声辅助下，能够出人意料地实现底物的高原子利用率转化。

Description

一种利用烯烃一锅合成多取代氮杂茂化合物的方法
技术领域
本发明属于杂环化合物合成技术领域，具体涉及一种1-甲基-2-氰基-3和/或4-取代氮杂茂化合物的一锅绿色合成方法。
背景技术
氮杂茂化合物是一类重要的五元含氮杂环类化合物，是药物研究领域的常用药效团，该母体结构的衍生物具有多种生理、药理活性，被广泛用作抗癌药物、抗肿瘤药物、抗菌药物等，是一类潜在的多用途先导化合物，具有广泛的开发应用前景。在氮杂茂化合物结构单元中引入氰基以及其他取代基，有可能获得不同药学活性的化合物。该类化合物的一步合成难度大，报道的合成技术较少，例如2016年兰州大学王少华教授报道了三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化末端芳炔，10倍化学当量的三甲基腈硅烷和15倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺在氩气保护下，80℃加热搅拌下反应24小时，以中等到优秀的收率得到N-甲基-2-氰基-3-取代氮杂茂化合物(Org.Lett.2016,18,4032-4035)。该技术的技术合成机理见反应式A：
Figure BDA0002269949690000011
如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基腈硅烷与三倍化学当量的N,N-二甲基甲酰胺反应先生成2-(二甲氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。
发明内容
针对现有技术多取代氮杂茂化合物的制备方法存在原子利用率低、反应效率低等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的多取代氮杂茂化合物(1,2,3-三取代，或者1,2,3,4-四取代氮杂茂化合物)的一锅合成方法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，环境友好，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种利用烯烃一锅合成多取代氮杂茂化合物的方法，将具有式1结构的烯烃、三甲基腈硅烷(TMSCN)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)在超声辅助、分子碘(I2)催化下发生一锅反应，合成得到式2结构的多取代氮杂茂化合物；
Figure BDA0002269949690000021
所述的R1、R2相互独立，其中，R1为芳基、C1～C10的烷基、C2～C10的烯烃基或酯基；所述的R2为H、芳基、C1～C10的烷基、C2～C10的烯烃基或酯基；
或者R1、R2相互环合形成环烯。
本发明分子碘催化烯烃，三甲基腈硅烷，N,N-二甲基甲酰胺进行分子间反应的路线如下(反应式1)：
Figure BDA0002269949690000022
本发明发现了一种全新的合成多取代氮杂茂化合物的机理，如反应式2：在分子碘的作用下，等量的三甲基腈硅烷与N,N-二甲基甲酰胺反应直接生成中间体IM1，中间体IM1与IM2以共振的形式存在，中间体IM1与苯乙烯发生分子间[3+2]环加成反应得到N-甲基-2-氰基-3-苯基-4,5-二氢氮杂茂化合物4，其在分子碘的作用下发生脱氢反应得到目标氮杂茂化合物
Figure BDA0002269949690000031
本发明全新制备机理的技术方案，能够出人意料地实现底物的高原子利用率转化。本发明技术方案原子效率高、收率高，成本低；反应效率高，环境友好，且可以实现无需色谱纯化，通过简单的萃取即可获得目的产物，有利于工业化生产应用。
本发明中，所述的R2为H时，合成N-甲基-2-氰基-3-取代氮杂茂；当R2不为H时，合成N-甲基-2-氰基-3,4-二取代氮杂茂。
作为优选，所述的式1中，所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构。所述的五元杂环芳基中的杂原子例如为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子N；所述的杂原子的数量可以为1个或以上。例如，五元杂环芳基、六元杂环芳基可以为呋喃环、噻吩环、吡喃环、噻唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环等。所述的多环芳基结构例如为萘、嘧啶、吲哚等等。
所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、多环芳基结构的芳香环上含有取代基，所述的取代基为烷烃基、烷氧基、卤素、三氟甲基硝基中的至少一种。
所述的C1～C10的烷基例如为直链烷烃基或者支链烷烃基。
当R1、R2为未环合的独立基团时，作为优选，所述的R1、R2为相同基团，或者，R1为芳基，R2为H、烷烃基或者酯基。
本发明中，所述的R1、R2还可以相互环合，构成环烯结构
Figure BDA0002269949690000032
所述的环烯为五元及以上的单烯基环烯或者为非芳香化的多烯基环烯(部分不饱和的环烯)。例如，环烯环优选为环戊烯环或环己烯环。所述的环烯环的非烯烃碳可以被杂原子杂化、含有取代，或者和其他环并合。所述的杂原子例如为O、S、或N。所述的环烯环上的取代基例如为烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基、卤素等。和环烯环并合的其他环可以为饱和环烃基、部分不饱和的环烯基、芳基等。
本发明中，对烯烃的构型没有特别要求，顺式或反式均能利用本发明方法一锅获得所述的多取代氮杂茂化合物。
作为优选，所述的烯烃为具有式1-A、式1-B、式1-C结构式中的至少一种化合物：
Figure BDA0002269949690000041
所述的Ar为所述的芳基；R3～R5为H、C1～C10的烷烃基(例如甲基、乙基、丙基、辛基等直链烷基，在碳原子数在3以上的烷基还包括同分异构体，如带支链的烷基，具体如异丁基、异辛基等)、C1～C10的烷氧基、硝基、三氟甲基、酰基、卤素如氟、氯、溴、碘)、酯基(例如为甲氧酰基、乙氧酰基、丁氧酰基等等)或苯基。
所述的式1-A的烯烃进一步优选为式1-A-1、式1-A-2结构式化合物。
Figure BDA0002269949690000042
Figure BDA0002269949690000051
R6～R7为H、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、硝基、三氟甲基、酰基、卤素、酯基、苯基中的至少一种取代基。
所述的烯烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等(允许存在不可避免的误差)。本发明技术方案，在超声辅助的全新一锅机理下，在等摩尔量的底物下即可意外地实现高原子利用率。
优选的方案，所述反应采用分子碘作为催化剂，分子碘为本发明技术方案的良性催化剂，而其他常见的含碘试剂如碘化钾、四甲基碘化铵、四丁基碘化铵、醋酸二碘苯等为非良性催化剂。
优选的方案，所述催化剂分子碘的使用量为烯烃摩尔量的0.8倍以上，进一步优选为0.8～1倍。研究发现，优选使用量下，产物的原子效率更高。
本发明中，在所述的店催化的全新机制下，配合超声处理，能够显著提升该反应机制的原子利用率，能够有效改善反应收率。
作为优选，所述的超声功率为25W以上，优选为30～40W；进一步优选为30～35W。本发明研究发现，在该优选的超声功率下，能使本发明全新机理的原理转化率达到100％。
作为优选，所述的超声的频率为35～45kHz。
作为优选，一锅反应的温度不低于75℃；进一步优选为80～85℃；最优选为80℃。优选的范围温度下，底物的原子效率更高。
优选的方案，加成反应时间为0.5～2小时；进一步优选为1～1.5h。本发明技术方案，反应效率高，在较短的时间内即可获得高原子利用率，具有优异的效果。
反应结束后，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤反应物，乙酸乙酯萃取，合并有机相，即可得到高纯度产物。通过本发明所述的全新机理，且配合所述的超声辅助，能够显著改善原子利用率，可改善产物的收率，不仅如此，还能够降低纯化难度。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明提供了一种全新的一锅合成机理，且发现在超声的辅助下，能够显著改善本发明所述的全新机理的原子利用率，可以显著改善产物的产率，
2)本发明为无溶剂反应，反应条件环保绿色；
3)本发明不使用过渡金属和氧化剂，反应区域选择性高；
4)本发明反应条件简单，清洁，经过简单萃取即可得到纯品。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
对照实施例：
以下对照实验组1～13均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002269949690000061
具体操作步骤为：在5mL圆底烧瓶中，依次加入苯乙烯(0.3mmol)、三甲基腈硅烷(0.3mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(0.3mmol)、促进剂(pomote)，所得混合物加热搅拌或者超声反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，饱和亚硫酸钠水溶液洗涤反应物，乙酸乙酯萃取，合并有机相，核磁粗谱分析产率。
Figure BDA0002269949690000062
a氮气条件下反应，其他案例，除特别声明外，均为空气氛围。
上表中实验组1～5考察了各种催化剂对三组份反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于催化剂的种类非常敏感，只有使用分子碘作为催化剂才能得到理想的产物收率。
上表中实验组5～10考察了反应条件对三组份反应的影响，通过实验表明80℃水浴中，40KHz的超声频率，30W的超声功率是最佳反应条件；80℃温度下，降低超声功率，目标产物的收率降低；80℃温度下，增加超声功率，目标产物的收率增加并不明显低；保持超声功率不变，增加反应温度，目标产物的收率增加并不明显低；保持超声功率不变，降低反应温度，目标产物的收率降低。
上表中实验组6和11考察了催化剂用量对三组份反应的影响，通过实验表明催化剂用量的最佳用量为烯烃用量的1当量，过低时，目标产物的收率降低。
上表中实验组12考察了空气对三组份反应的影响，通过实验表明氮气条件下对三组份反应没有影响，证明该反应中空气不参与反应。
上表中实验组13考察了催化剂对三组份反应的影响，通过实验表明碘催化剂三组份反应不能发生。
实施例1～11
以下实施例1～14均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002269949690000071
具体操作步骤为：在30mL反应管中，依次加入烯烃(30mmol)、三甲基腈硅烷(30mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mmol)，碘(30mmol)，所得混合液在85℃水浴中，超声频率40KHz，功率30W的条件下超声反应1小时。反应结束后，加入30ml饱和亚硫酸钠洗涤，30mL乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，真空浓缩萃取液，真空干燥计算重量。
Figure BDA0002269949690000081
实施例1
1-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4a)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70–7.65(m,2H),7.42(t,J＝7.7Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.7Hz,1H),3.82(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ135.5,132.9,128.8,127.9,127.7,126.7,114.7,108.4,101.4,35.6.
实施例2
1-methyl-3-(p-tolyl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4b)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,2H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.38(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.6,135.6,130.1,129.7,127.9,126.6,114.8,108.2,101.3,35.6,21.4.
实施例3
3-(4-methoxyphenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4c)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝2.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.0,135.4,127.9,127.8,125.7,114.9,114.49,107.9,101.0,55.4,35.6.
实施例4
3-(4-fluorophenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4d)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(dd,J＝8.0,4.0Hz,2H),7.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.76(d,J＝2.7Hz,1H),6.29(d,J＝2.7Hz,1H),3.74(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ163.4(d,J＝196Hz),134.3,129.2,128.4128.0,116.0,114.5,108.3,101.4,35.7.
实施例5
3-(4-bromophenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4e)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.55-7.52(m,4H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.39(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.2,132.1,131.9,128.2,128.1,121.7,114.4,108.3,101.6,35.8.
实施例6
1-methyl-3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4f)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝2.7Hz,1H),6.47(d,J＝2.7Hz,1H),3.86(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ136.5,133.8,129.45,128.2,126.8,126.0,126.0,114.2,108.6,102.1,35.8.
实施例7
4-(4-cyanophenyl)-1-methyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4g)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),6.89(d,J＝2.7Hz,1H),6.45(d,J＝2.7Hz,1H),3.85(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.5,133.0,132.8,128.4,127.1,118.9,114.0,111.1,108.7,102.3,35.9.
实施例8
methyl 4-(2-cyano-1-methyl-1H-pyrrol-3-yl)benzoate(4h)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.9Hz,2H),7.75(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(d,J＝2.0Hz,1H),6.46(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.82(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ166.9,137.4,133.8,130.3,129.1,128.2,126.3,114.3,108.6,101.9,52.3,35.7.
实施例9
1-methyl-4-(naphthalen-2-yl)-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4i)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.81(dd,J＝15.5,8.1Hz,2H),7.48(t,J＝8.1Hz,2H),6.85(s,1H),6.52(s,1H),3.81(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ135.3,133.7,132.8,130.4,128.7,128.3,128.1,127.7,126.5,126.3,125.2,124.9,114.7,108.6,101.7,35.7.
实施例10
1-methyl-3-propyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4j)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.67(d,J＝2.5Hz,1H),5.98(d,J＝2.5Hz,1H),3.71(s,3H),2.56(t,J＝7.7Hz,2H),1.60-1.50(m,4H),1.31-1.30(m,2H),1.31-1.29(m,2H),0.90(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ137.6,127.2,114.1,109.3,103.1,35.4,31.7,30.7,29.0,26.8,22.7,14.3.
实施例11
1-methyl-3,4-diphenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4k)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.28(m,5H),7.26-7.22(m,3H),7.18-7.13(m,2H),6.92(s,1H),3.84(s,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ133.7,133.4,132.4,129.3,128.6,128.6,128.5,127.7,126.8,126.4,124.5,114.1,104.2,35.7.
实施例12
1,4-dimethyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(4l)
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50-7.44(m,4H),7.40-7.34(m,1H),6.89(s,1H),5.33(s,1H),3.79(s,3H),2.16(s,3H)
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ134.7,132.9,128.7,128.6,127.4,126.7,118.1,114.4,53.4,35.2,10.8
实施例13
2-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindole-1-carbonitrile(4m)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),7.25(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.71(s,1H),3.81(s,3H),3.63(s,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.3,140.7,135.7,128.9,127.1,126.5,125.5,121.0,120.97,113.9,94.3,35.6,30.9.
实施例14
2-methyl-2,8-dihydroindeno[1,2-c]pyrrole-3-carbonitrile(4n)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.30(m,1H),7.26-7.23(m,2H),6.66(s,1H),3.81(s,3H),2.93-2.90(t,J＝8.0H z,2H),2.72(t,J＝8.0Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ136.0,130.02,128.5,127.2,127.0,126.7,123.5,123.2,121.1,114.8,98.7,35.1,30.1,20.2.

Claims (12)

1.一种利用烯烃一锅合成多取代氮杂茂化合物的方法，其特征在于，将具有式1结构的烯烃、三甲基腈硅烷、N,N-二甲基甲酰胺在超声辅助、分子碘催化下发生一锅反应，合成得到式2结构的多取代氮杂茂化合物；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
式1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式2
所述的R1、R2相互独立，其中，R1为芳基、C1~C10的烷基、C2~C10的烯烃基或酯基；所述的R2为H、芳基、C1~C10的烷基、C2~C10的烯烃基或酯基；所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构；所述的五元杂环芳基中的杂原子为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子为N；所述的杂原子的数量为1个或以上；
或者，芳基中，所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构的芳香环上含有取代基，所述的取代基为烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基中的至少一种；所述的五元杂环芳基中的杂原子为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子为N；所述的杂原子的数量为1个或以上；
或者，R1、R2相互环合形成环烯；或者，所述的环烯中，环烯环的非烯烃碳被杂原子杂化、含有取代基，或者和其他环并合；
所述的杂原子为O、S或N；所述的环烯环上的取代基为烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基或者卤素；和环烯环并合的其他环可以为饱和环烃基、部分不饱和的环烯基或芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R1、R2为相同基团，或者，R1为芳基，所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构；所述的五元杂环芳基中的杂原子为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子为N；所述的杂原子的数量为1个或以上；
R2为H、C1~C10的烷基或者酯基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的环烯为五元及以上的单烯基环烯或者为非芳香化的多烯基环烯。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烯烃为具有式1-A的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
式1-A
Ar为芳基；所述的芳基为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构；所述的五元杂环芳基中的杂原子为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子为N；所述的杂原子的数量为1个或以上；
R3为H、C1~C10的烷基或苯基。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，三甲基腈硅烷、N,N-二甲基甲酰胺的摩尔量相等。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂分子碘的使用量为烯烃摩尔量的0.8倍以上。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化剂分子碘的使用量为烯烃摩尔量的0.8~1倍。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的超声功率为25W以上。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的超声功率为30~40W。
10.如权利要求8所述的方法，其特征在于，所述的超声功率为30~35W。
11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，一锅反应的温度不低于75℃。
12.如权利要求1所述的方法，其特征在于，一锅反应的温度为80~85℃。
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