CN110627700B - 一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法 - Google Patents

一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于杂环合成技术领域，具体公开了烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5‑四取代吡咯化合物的方法：将等化学摩尔量的烯烃，三甲基氰基硅烷，N,N,‑二取代甲酰胺类合物、单质碘反应促进剂在微波辅助下反应，一锅一步获得1,2,3,5‑四取代吡咯化合物。该方法产物选择性好、收率高，分离过程简单，对环境友好，有利于工业化生产应用。

Description

一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物 的方法
技术领域
本发明属于吡咯合成技术领域，具体涉及一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法。
背景技术
对吡咯环进行基团修饰，有可能获得具有较好潜在药效的药物。例如，氰基具有特殊性质，将氰基修饰至吡咯环结构中，有可能获得具有多种潜在药效的药物中间体。但现有技术中，主要存在1,2,3位修饰的技术，对1,2,3,5一锅修饰的案例少之又少，目前仅(Org.Lett.2016,18,4032-4035)报道了通过烯烃、三甲基氰基硅烷、N,N-二取代甲酰胺的三组份反应合成N-甲基-2-氰基-3,5-二取代吡咯化合物。以氩气保护下，三氟磺酸铜盐作为催化剂，2倍化学当量的二氯二氰基苯醌作为氧化剂，催化氧化末端苯乙烯，6倍化学当量的三甲基氰基硅烷和3倍化学当量的N,N-二取代甲酰胺在正己烷和N,N-二乙基乙酰胺(V/V:6/1)的混合溶液中，80℃加热搅拌下反应24小时，以中等的分离收率得到1,2,3,5-四取代吡咯化合物。该技术的技术合成机理见反应式A：
Figure BDA0002269859910000011
如反应式A可知，其采用三氟甲烷磺酸酮盐催化三甲基氰基硅烷与三倍化学当量的N,N-二取代甲酰胺反应先生成2-(二取代氨基)丙二腈，在脱去剧毒氢氰酸，生成中间体。该制备机制的手段存在反应条件苛刻，底物适用性差，反应原子效率低，产物收率较差，成本高，需要通过色谱分离提纯等缺点，难于工业化生产应用。
发明内容
针对现有技术中一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法比较缺乏，为数不多的技术还存在原子利用率低、反应效率低、无法工业推广应用等不足之处，本发明的目的是在于提供一种全新反应机制的一种1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成法，旨在提供一种原子效率高、高收率，低成本，无需色谱纯化，有利于工业化生产应用的全新合成方法。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法，将具有式1结构的烯烃、三甲基氰基硅烷(TMSCN)、式2结构式的甲酰胺类化合物、反应促进剂在微波辅助下催化反应，一锅得到式3结构的1,2,3,5-四取代吡咯化合物；
Figure BDA0002269859910000021
所述的Ar为芳基；
所述的R1、R2独自为芳基、C1～C10的烷基；或者R1、R2环合成环状基团；
所述的反应促进剂为碘单质；反应促进剂的用量不低于烯烃摩尔量的0.75倍。
本发明催化烯烃，三甲基腈硅烷，甲酰胺类化合物进行分子间反应的路线如下(反应式1)：
Figure BDA0002269859910000031
本发明发现了一种全新的1,2,3,5-四取代吡咯化合物的微波合成机制，如反应式2：在反应促进剂的作用下，三甲基氰基硅烷与甲酰胺类化合物等摩尔反应直接生成中间体IM1(中间体IM1与IM2以共振的形式存在)，中间体IM1再与烯烃发生分子间[3+2]环加成反应得到1,2,3,5-四取代吡咯化合物。
Figure BDA0002269859910000032
本发明研究发现，在本发明创新地制备机理下，配合反应促进剂种类以及微波辅助，能够提升本发明全新制备机理的一锅反应效果，有助于进一步改善原子利用率和效率，显著改善反应效率和反应转化率。本发明制备方法，反应转化率高、原子利用率高，产物无需色谱纯化。
本发明中，所述的式1中，所述的芳基可以为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，以及由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构。所述的五元杂环芳基中的杂原子例如为N、O或S；六元杂环芳基中的杂原子N；所述的杂原子的数量可以为1个或以上。例如，五元杂环芳基、六元杂环芳基可以为呋喃环、噻吩环、吡喃环、噻唑环、吡唑环、吡啶环、嘧啶环等。所述的多环芳基结构例如为萘、嘧啶、吲哚等等。所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、多环芳基结构的芳香环上允许含有取代基，所述的取代基例如为烷烃基、烷氧基、卤素、硝基等取代基。
进一步优选，所述的烯烃具有式1-A化合物；
Figure BDA0002269859910000033
R3为H、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、卤素、硝基、三氟甲基或酯基。
所述的C1～C10的烷基例如为直链烷烃基或者支链烷烃基。
所述的甲酰胺类化合物中，所述的R1、R2可以为相互独立的取代基，还可以环合形成环状基团，该甲酰胺类化合物为N-甲酰基环胺化合物，其结构式例如为
Figure BDA0002269859910000041
所述的环状基团可以为包含甲酰胺基的N在内的五元、六元的饱和环基，或者部分不饱和的环基。所述的环基上允许含有烷烃基、烷氧基、或者和其他环基团并合的基团。
本发明中，采用N-甲酰基环胺作为原料，可以获得和吡咯双环或者多环并合的化合物
Figure BDA0002269859910000042
作为优选，所述的烯烃、三甲基氰基硅烷、甲酰胺类化合物的摩尔量相等(允许存在不可避免的误差)，本发明创新地发明机理下，在等摩尔量下即可实现物料原子的高效利用。
本发明研究发现，相较于碘化钠、二乙酸碘苯(PhI(OAc)2)等，碘单质能够意外地显著促进所述的全新反应机制，还能够意外地与微波辅助协同，显著提升本发明全新反应机制的原子利用率。
本发明研究还发现，在所述的特殊反应促进剂下，进一步控制反应促进剂的用量，有助于进一步发挥所述的全新制备机理效果，能够改善原子利用率和利用效率。
研究发现，反应促进剂的使用量不低于(大于或等于)烯烃摩尔量的0.75倍，优选为1～1.5倍。
本发明研究发现，在微波辅助下，有助于进一步改善本发明制备机制的制备效果，进一步控制微波的功率，有助于进一步改善原子利用率。
作为优选：微波的功率不低于200W；优选为200～400W；进一步优选，微波的功率为300～400W。在该优选的功率下，反应向正方向移动，目标产物的收率明显提升。
优选的方案，反应温度为90～110℃；进一步优选为100～110℃；最优选为100℃。优选的范围温度下，底物的原子效率更高。
优选的方案，反应时间为10～20min。本发明技术方案，反应效率高，在较短的时间内即可获得高原子利用率，具有优异的效果。
反应结束后，乙酸乙酯溶解反应物，饱和食盐水洗涤溶液，分液，真空浓缩，即可得到高纯度产物。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1)本发明技术方案，采用一种全新的一锅合成机制，配合所述的反应促进剂种类、微波辅助的联合控制，能够意外地显著改善原子利用率和效率，显著改善收率，且能够降低催化难度，降低成本，实现一锅、绿色合成。
2)本发明为无溶剂反应，反应条件环保绿色；
3)本发明不使用过渡金属和氧化剂，反应区域选择性高；
4)本发明反应条件简单，清洁，经过简单萃取即可得到纯品。
具体实施方式
以下具体实施例旨在进一步说明本发明内容，而不是限制本发明权利要求的保护范围。
对照实施例：
以下对照实验组1～13均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002269859910000051
具体操作步骤为：在10mL圆底烧瓶中，依次加入苯乙烯(1mmol)、三甲基氰基硅烷(1mmol)、N,N–二乙基甲酰胺(1mmol)、反应促进剂(promote)，所得混合物加热搅拌反应或者微波辐射加热搅拌反应。薄层层析板跟踪反应进程，反应结束后，饱和亚硫酸钠溶液洗涤反应物，乙酸乙酯萃取水相3次，分液，核磁粗谱分析产率。
Figure BDA0002269859910000052
Figure BDA0002269859910000061
上表中实验组1～5考察了各种反应促进剂对三组份反应的影响，从实验数据可以看出，该反应对于反应促进剂的种类非常敏感，只有使用分子碘作为反应促进剂才能得到理想的产物收率。
上表中实验组3、6～7考察了碘用量对三组份反应的影响，通过实验表明碘用量的最佳用量为烯烃用量的1当量，过高时目标产物的收率增加并不明显，减少反应促进剂用量收率降低。
上表中实验组3、8～9考察了反应温度对三组份反应的影响，通过实验表明100℃为加热搅拌反应的较好温度，110℃时目标产物的收率增加并不明显，而90℃时，目标产物的收率降低。
上表中实验组3、10考察了能量作用方式对三组份反应的影响，通过实验表明微波辐射的反应效率远远高于传统的热传质作用方式。
上表中实验组11～12考察了微波辐射功率对三组份反应的影响，通过实验表明300W为微波辐射的最佳功率，200W时目标产物的收率有所降低；400W时，时目标产物的收率增加并不明显。
上表中实验组13考察了反应促进剂对三组份反应的影响，通过实验表明碘反应促进剂三组份反应不能发生。
实施例1～4
以下实施例1～4均按以下反应方程式反应：
Figure BDA0002269859910000062
具体操作步骤为：在25mL圆底烧瓶中，依次加入苯乙烯(20mmol)、三甲基氰基硅烷(20mmol)、二取代甲酰胺类化合物(20mmol)，碘(20mmol)，所得混合液在微波反应装置，控温100℃的条件下，300W辐射功率下，搅拌反应10分钟。反应结束后，饱和亚硫酸钠洗涤反应混合物，25mL乙酸乙酯萃取3次，分液，真空浓缩有机相液，真空干燥计算重量。
Figure BDA0002269859910000071
实施例1
1-ethyl-5-methyl-3-phenyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(A)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69-7.61(m,2H),7.40(dd,J＝15.9,8.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.4Hz,1H),6.18(s,1H),4.05(q,J＝7.3Hz,2H),2.31(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ135.2,134.6133.3,129.0,128.5,128.4,127.6,126.5,115.4,107.8,99.3,40.9,16.4,12.5.
实施例2
5-ethyl-3-phenyl-1-propyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(B)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),7.40(t,J＝7.2Hz,2H),7.38(s,1H),6.21(s,1H),3.99(t,J＝7.6Hz,2H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),1.77-1.71(m,4H),1.45-1.40(m,2H),1.05(t,J＝7.6Hz,3H),0.97(t,J＝7.6Hz,3H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.3,133.1,128.8,128.4,128.4,127.4,126.5,115.4,106.4,99.4,45.7,33.2,28.4,21.7,19.9,13.9,13.7.
实施例3
1-butyl-3-phenyl-5-propyl-1H-pyrrole-2-carbonitrile(C)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J＝8.1,0.9Hz,2H),7.41(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H),7.34-7.24(m,1H),6.21(s,1H),3.99(t,7.6Hz,2H),2.54(t,J＝7.6Hz,2H),1.80-1.67(m,4H),1.46-1.37(m,2H),1.01(t,J＝7.3Hz,3H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.5,133.3,128.9,128.6,127.5,126.6,115.6,106.6,99.5,45.8,33.4,28.6,21.9,20.1,14.1,13.7.
实施例4
2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydroindolizine-3-carbonitrile(D)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72-7.60(m,2H),7.37(t,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.4Hz,1H),6.14(s,1H),4.05(t,J＝6.1Hz,2H),2.81(t,J＝6.4Hz,2H),2.11–1.96(m,2H),1.95–1.75(m,2H).
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ136.5,134.8,133.2,129.0,127.6,126.5,115.2105.5,98.6,44.5,23.6,23.0,20.3.

Claims (10)

1.一种烯烃在微波辅助下一锅合成1,2,3,5-四取代吡咯化合物的方法，其特征在于，将具有式1结构的烯烃、三甲基氰基硅烷、式2结构式的甲酰胺类化合物、反应促进剂在微波辅助下催化，进行一锅反应，得到式3结构的1,2,3,5-四取代吡咯化合物；
Figure FDA0002529901140000011
所述的Ar为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构；
所述的R1、R2独自为苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基，或由苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基中的任意两个及以上的芳香环并合成的多环芳基结构、C1～C10的烷基；或者R1、R2环合成环状基团；
所述的苯基、五元杂环芳基、六元杂环芳基、多环芳基结构的芳香环上允许含有取代基，所述的取代基为烷烃基、烷氧基、卤素、硝基中的至少一种；
所述的反应促进剂为碘单质；反应促进剂的用量不低于烯烃摩尔量的0.75倍。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烯烃具有式1-A结构式的化合物；
Figure FDA0002529901140000012
R3为H、C1～C10的烷烃基、C1～C10的烷氧基、卤素或硝基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，式2中，所述的环状基团为包含甲酰胺基的N在内的五元、六元的饱和环基，或者部分不饱和的环基。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的烯烃、三甲基氰基硅烷、式2结构式的甲酰胺类化合物的摩尔量相等。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应促进剂的使用量为烯烃摩尔量的1～1.5倍。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率不低于200W。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率为200～400W。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，微波的功率为300～400W。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为90～110℃。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，反应时间为10～20min。
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