CN110016010B - 一种噻吩甲醛类化合物的制备方法 - Google Patents

一种噻吩甲醛类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种新型的利用环丙基乙醇和K2S在无金属催化的反应条件下合成噻吩甲醛类化合物的方法。本发明采用环丙基乙醇为底物，利用二甲基亚砜为溶剂，简单直接合成了噻吩甲醛类化合物。该反应其中一个显著的优点就是二甲基亚砜在此反应中既是溶剂又是氧化剂，避免了该反应需要额外的氧化剂。其次，使用无机硫试剂‑硫化钾作为硫源，廉价环保，很符合当前原子经济和绿色化学的要求，也避免了起始材料的预功能化。同时本发明所用原料制备简单，廉价易得,操作安全，收率高，具有极大的工业化应用价值。

Description

一种噻吩甲醛类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种新型的多取代噻吩甲醛类化合物的制备方法。
背景技术
环丙烷是合成杂环化合物的重要中间体。例如，Meyer、Ohfune和Uemura 等研究小组已经报道了环丙醇转化为高烯醇或卤化物的过程。1然而，通过文献我们发现利用环丙基醇通过C-C键的裂解和环化来构建杂环的报道很少。2
噻吩醛类化合物及其衍生物是一类重要的杂环化合物，该类化合物不仅是许多天然产物的核心结构单元，而且大多具有生物活性，并在生物化学、天然产物合成、药物合成和材料化学等方面有广泛的应用。噻吩醛类化合物还可以发生取代、氧化等多种化学反应，是医药和材料化学的关键中间体和合成靶点，例如合成BACE1抑制剂、消炎药、抗HIV PR抑制剂和抗乳腺癌药物。3因此噻吩醛类化合物的合成方法一直是有机化学领域研究的重点和难点之一。
传统的噻吩醛类化合物的合成方法主要有两种：大多数是对已经存在的噻吩环进行结构修饰，但是该方法使得官能团的兼容性受到了限制；另一种则是以不同的底物来构建噻吩醛结构单元，可是目前的研究非常有限且具有挑战性。已经公开的主要方法列举如下：
(1)以噻吩甲醇为底物：
Figure BDA0002034101970000021
醇脱氢生成羰基化合物是合成化学中最重要的转化之一。Leng小组报道了通过碳化离子型共聚物PMo@DIM-AN合成的N掺杂碳包裹的碳化钼(Mo2C) 作为一种高效、稳定的催化剂，使得噻吩醇无需再用额外的氧化剂氧化生成噻吩甲醛。该合成方法依赖于离子聚合物的热解温度和氰基的功能化，它保证了杂化PMo@DIM-AN可以高效的转化为核-壳型催化剂结构，从而提高反应转化率。4aRostamnia小组提出一种表面活性剂P123与催化活性剂Pd@GO(PdNPs-GO； NPs＝纳米粒子)相结合的方法，从而提高了噻吩醇在水介质中的选择性，使其更易氧化为噻吩甲醛。该小组研究发现GO不仅具有氧化性，它的表面活性还可以提高反应物在水中的溶解度，从而提高系统中的催化活性。4bJana小组开发了双缩脲修饰的四胺环化骨架FeIII基配合物的仿生催化系统，利用次氯酸钠 (NaClO)作为廉价的绿色氧化剂，在乙腈与水的比例为7:3的溶剂中选择性的将噻吩醇氧化为噻吩甲醛。4cMizuno小组开发了负载型氢氧化钌催化剂的高效多相需氧氧化反应、氢转移反应和腈水解反应。其中氢氧化钌在负载型氢氧化钌催化剂的作用下与噻吩醇进行配体交换，噻吩醇选择性的氧化为金属取代的醇，进一步在三氟甲苯溶剂中以及83℃摄氏度的条件下氧化为噻吩甲醛。4d
(2)在噻吩环上直接甲酰化：
Figure BDA0002034101970000031
Weston小组报道了噻吩单元在溶剂N,N-二甲基甲酰胺以及催化剂三氯磷氧的作用下甲酰化生成噻吩甲醛类化合物。5aBao小组报道了用过渡金属钯催化剂对BrCHCl2进行单电子还原，生成二氯甲基自由基，随后该自由基加成到了富含电子的杂环芳烃1中，形成了二氯甲基化中间体2，中间体2在醋酸酐的作用下经水解得到了产物3。5b
(3)以卤代噻吩为底物甲酰化：
Figure BDA0002034101970000032
Figure BDA0002034101970000041
Yu小组通过研究发现CO2易构建C-N,C-S和C-C键，于是报道了以噻吩卤化物为原料，以CO2为C源，采用工业Pd/C为催化剂活化噻吩碘化物，在乙腈溶剂中，80℃条件下一步法甲酰化合成噻吩甲醛类化合物。6aColomb小组研究发现，在四氢呋喃溶剂以及低温条件下溴代噻吩上的溴可以与正丁基锂中的锂交换形成噻吩锂中间体2，随即中间体2被N,N-二甲基甲酰胺(DMF)捕获，从而氧化得到噻吩甲醛。6bLiu小组同样也使用CO2作为C源，开发出了由RhI3和PPh3组成的催化体系。首先RhI3和PPh3形成催化剂Rh-(PPh3)3I，CO2又经 Rh-(PPh3)3I催化加氢生成甲酸，甲酸与乙酸酐反应生成中间体HC(O)OC(O)CH3，该中间体又分解成了乙酸并释放出CO。而噻吩卤化物也与Rh-(PPh3)3I发生氧化加成反应生成了中间体2，随即CO插入中间体2，经H2置换作用并发生噻吩卤代物的还原甲酰化反应。在该反应过程中，H2是一种比氢硅烷或氢硼烷更好的还原剂，可以将CO2还原为CO。6c通过Liu小组以及其他小组的研究发现无机羰基化合物已被用于原位生成CO。然而，它们不仅需要较多的催化剂，还需要使用化学计量的有毒金属，因此限制了它们的应用。6d2014年，Natte小组报道了以[Pd]与dppb作用下形成的钯配体为催化剂，多聚甲醛在钯配体催化剂的作用下生成的CO为碳源，在N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，氮气、100℃的条件下将溴代噻吩还原羰基化生成噻吩甲醛。6e
(4)以甲酰胺取代噻吩为底物：
Figure BDA0002034101970000051
Chan小组发现当THF溶剂中存在NaI或LiI时，氢化钠(NaH)可以作为氢化物的供体，能够进行一系列氢化物还原，如氰基的腈化加氢,卤代烃的加氢脱卤,芳基膦氧化物的酰化。在此背景下，他们使用氢化钠-碘化钠混合物，在四氢呋喃为溶剂、40℃的条件下将酰胺氢化还原为了噻吩甲醛类化合物。7aTinnis 小组公开了以Mo(CO)6为催化剂,结合廉价、空气下稳定的氢化物1,1,3,3-四甲基二硅氧烷(TMDS)，在低温条件下将α,β-不饱和酰胺选择性的还原为噻吩甲醛类化合物的方法。7b
(5)以苄基含氮噻吩为底物：
Figure BDA0002034101970000052
1985年，Carpenter小组通过对异芳香族金属化，以及对Billman的结果所隐含的化学选择性是否可用于选择性保护醛酮中的醛官能团的研究，发现金属试剂由正丁醇锂转化为二异丙基氨基锂(LDA)，使β-金属更趋向于还原，从而将含氮噻吩转化为噻吩甲醛。8a由于烷基叠氮化物合成醛化物的热过程需要高温 (约300℃)，所以底物的兼容性受到了限制。伯烷基叠氮化物的光解过程在常温下即可发生，但所得目标产物的产率较低。于是，Calderon小组描述了苄酰胺在氢化钠以及室温条件下直接将叠氮苄酯转化为噻吩甲醛衍生物。8d
环化构建噻吩醛：
Figure BDA0002034101970000061
1,4-二噻烷-2,5-二醇具有较好的商用价值，已被证明是构建四氢噻吩衍生物的理想骨架。9aShi小组以1,4-二噻烷-2,5-二醇和炔为原料，三乙胺作为催化剂，五氧化二磷作为氧化剂，通过[3+2]环化加成以及氧化串联反应一步法合成噻吩甲醛。9b同样，Goswami小组也利用易得的1,4-二噻烷-2,5-二醇，由β-卤代-α,β不饱和醛合成噻吩甲醛衍生物。该小组采用聚合物有机载体合成多环噻吩，避免了繁琐的合成过程和副产物的生成。9cKutty小组采用回流加热法对溴代呋喃酮衍生物在0.8M甲醇盐酸盐条件下进行加热并观察发现溴代的呋喃酮衍生物在酸性条件下开环环化生成噻吩甲醛衍生物。9d
以上几种方法的缺点是反应条件苛刻，通常需要昂贵的过渡金属催化剂以及复杂的配体，成本较高，原料大多需要事先制备，且制备过程复杂，直接生成多取代噻吩甲醛的反应较少，无法实现工业化的应用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对上述现有技术合成反应条件苛刻，反应步骤复杂，工业成本高等的问题，提供一种新型的多取代噻吩甲醛化合物的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：在反应器中加入具有通式I化合物以及硫化钾，溶剂A，在温度为140℃的条件下搅拌反应8h，对反应完全后的反应体系通过有机溶剂萃取和重结晶分离纯化，得到具有通式II 的多取代噻吩甲醛类化合物，反应方程式如下：
Figure BDA0002034101970000071
方程式中：R1均选自苯基、取代苯基；R2选自脂肪烷基、苯基、取代苯基。
上述的一种多取代噻吩甲醛化合物的制备方法，其特征在于，优化硫源，如硫化钾，硫磺，硫化钠，硫代硫酸钠，焦硫酸钾，其中硫化钾作为硫源时转化率最高。
上述的一种多取代噻吩甲醛化合物的制备方法，其特征在于，优化溶剂，当A为二甲基亚砜，N,N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，乙腈，甲苯，乙醇等溶剂的一种或几种的混合物时，反应只有在二甲基亚砜中反应，并且溶剂A为本反应的氧化剂。
上述的一种多取代噻吩甲醛化合物的制备方法，其特征在于，所述通式I 的化合物和硫化钾用量的摩尔比为1:3。
本发明与现有技术相比具有以下优点：
1、本发明使用DMSO既作为溶剂又作为氧化剂，合成了多取代噻吩甲醛化合物。
2、本发明具有所用原料制备简单，廉价易得，无金属催化，操作简单，反应时间短，条件温和，产物收率高等优点。
3、本发明具有操作安全，环境友好，符合绿色合成的要求，具有极大的实际应用价值。
下面通过实施例，对本发明技术方案做进一步的详细说明。
具体实施方式
实施例1：本实施例的制备方法包括以下步骤：
在500mL圆底烧瓶中依次加入化合物Ia(0.06mol,10.0g)、硫化钾(0.18 mol,20.4g)，二甲基亚砜(300mL)，并在140℃条件下搅拌反应8h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加水淬灭反应，用1.5L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除乙酸乙酯，用石油醚/乙酸乙酯重结晶纯化，得到多取代噻吩甲醛化合物IIa，收率72％。反应方程式如下：
Figure BDA0002034101970000081
参考文献
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6.(a).B.Yu,Y.Zhao,H.Zhang,J.Xu,L.Hao,X.Gao and Z.Liu,Chem.Commun.,2014,50,2330-2333；(b).C.V.Do,A.Faouzi,C.Barette,A.Farce,M.-O.Fauvarque,E.Colomb,L.Catry,O.B.-Vergnes,M.Haftek,R.Barret and T.Lomberget,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2016,26,174-180；(c).Z.Liu,Z.Yang,B.Yu,X.Yu,H.Zhang,Y. Zhao,P.Yang,and Z.Liu,Org.Lett.,2018,20,5130-5134；(d).X.Wu,M.Larhed, Org.Lett.,2005,7,3327-3329；(e).K.Natte,A.Dumrath,H.Neumann and M.Beller, Angew.Chem.,Int.Ed.,2014,53,10090-10094.
7.(a).G.H.Chan,D.Y.Ong,Z.Yen and S.Chiba,Helv.Chim.Acta.,2018,101,e1800049；(b).F.Tinnis,A.Volkov,T.Slagbrand and H.Adolfsson,Angew.Chem.,Int.Ed.,2016,55,4562-4566.
8.(a).A.J.Carpenter and D.J.Chadwick.Tetrahedron,1985,41,3803-3812；(b).D. G.-Calderon,M.A.M.-Reza,E.D.-Torres,A.F.-Benites and C.G.-Romero,RSCAdv.,2016,6,83547-83550.
9.(a).J.B.Ling,Y.Su,H.L.Zhu,G.Y.Wang and P.F.Xu,Org.Lett.,2012,14,1090-1093；(b).W.Shi,L.Wan,Y.Hu,S.Sun,W.Li,Y.Peng,M.Wu,H.Guo and J.Wang,Tetrahedron Letters,2015,56,2083-2085；(c).L.Goswami,K.Neog,K. Sharma andP.Gogoi,Org.Biomol.Chem.,2017,15,6470-6473；(d).S.K.Kutty,M. M.Bhadbhade,G.Iskander,D.S.Black and N.Kumar,Tetrahedron Letters,2014, 55,3916-3919.
实施例1所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000101
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.98(d,J＝1.2Hz,1H),8.04-8.03(d, J＝4.0Hz,1H),7.86-7.85(m,1H),7.60-7.58(m,2H),7.46-7.42(m,2H), 7.38-7.34(m,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝183.0,144.3,143.6, 134.7,134.3,129.6,129.0,128.0,126.3；HRMS calcd for C11H9OS[M+H]+ 189.0369；found:189.0364.
实施例2～9除了使用的具有通式Ia的化合物不同外，其他反应条件均相同，具体为：
在5L圆底烧瓶中依次加入化合物I(0.62mol,100.4g)、硫化钾(1.85mol,203.9g)、二甲基亚砜(3L),并在140℃，空气条件下搅拌反应8h，薄层色谱监测反应进程，直至反应完全；加水中止反应，用1L乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除乙酸乙酯，用石油醚/乙酸乙酯＝40/1的流动相经硅胶柱层析分离纯化，得到多取代噻吩甲醛类化合物II，收率55-73％。反应方程式如下：
Figure BDA0002034101970000111
实施例2所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000112
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.96(s,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H), 7.63(s,1H),7.30-7.25(m,2H),2.34(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝183.0,144.2,143.6,137.9,134.7,131.5,129.7,129.0,126.1,21.1；HRMS calcd for C12H11OS[M+H]+203.0525；found:203.0529.
实施例3所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000121
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.95(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.18-7.16(d,J＝8.0Hz,1H),7.11-7.09(d,J＝8.0Hz,2 H),2.35(s,3H),2.30(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝183.0,143.7, 143.4,137.5,135.6,134.6,132.3,132.2,130.6,130.2,128.8,20.8,20.1；HRMS calcd for C13H13OS[M+H]+217.0682；found:217.0687.
实施例4所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000122
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.97(d,J＝0.8Hz,1H),8.11(d,J＝ 1.2Hz,1H),8.00(s,1H),7.48-7.46(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.05-7.00(m,2 H),3.89(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝183.2,156.4,142.9,139.7, 137.7,132.6,129.4,129.3,123.5,121.0,111.4,55.5；HRMS calcd for C12H11O2S [M+H]+219.0475；found:219.0479.
实施例5所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000123
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.96(d,J＝0.8Hz,1H),7.98(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.15-7.10(m,2H)；13C NMR(100 MHz,CDCl3,ppm):δ＝182.9,162.5(d,J＝247.0Hz,1C),144.5,142.5,134.5, 130.6,129.3,128.0(d,J＝8.0Hz,1C),116.0(d,J＝21.0Hz,1C)；HRMS calcd for C11H8FOS[M+H]+207.0275；found:207.0272.
实施例6所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000131
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝10.02(d,J＝1.2Hz,1H),8.11-8.10(d, J＝4.0Hz,1H),8.03(d,J＝0.8Hz,3H),7.87(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3, ppm):δ＝182.6,145.3,140.4,136.4,133.9,132.5(d,J＝34.0Hz,2C),131.3,126.3, 124.5,121.5；HRMScalcd for C13H7F6OS[M+H]+325.0117；found:325.0113.
实施例7所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000132
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.91(s,1H),7.79(s,1H),7.32-7.29 (m,8H),7.28-7.24(m,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝182.8,148.7, 141.4,139.5,139.1,135.1,133.1,129.2,129.0,128.9,128.7,128.6,127.6；HRMS calcd for C17H13OS[M+H]+265.0682；found:265.0679.
实施例8所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000133
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.90(s,1H),7.77(s,1H),7.34-7.28 (m,5H),7.16-7.10(m,4H),2.35(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝ 182.8,148.3,141.2,139.5,139.2,137.4,133.2,132.1,129.3,129.1,128.8,128.7, 21.2；HRMS calcd forC18H15OS[M+H]+279.0838；found:279.0835.
实施例9所得产品的结构、核磁、高分辨质谱数据如下：
Figure BDA0002034101970000141
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ＝9.84(s,1H),7.70(s,1H),7.47-7.43 (m,2H),7.38-7.35(m,3H)，2.57(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3,ppm):δ＝ 182.6,146.0,140.6,139.7,138.5,135.1,128.6,128.5,127.5,15.3；HRMS calcd for C12H11OS[M+H]+203.0525；found:203.0521。

Claims (1)

1.一种噻吩甲醛类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应器中加入具有通式I的化合物，K2S，溶剂二甲基亚砜(DMSO)，在温度为140℃，空气条件下搅拌反应8h，对反应完全后的反应体系进行降温，柱层层析分离纯化，得到具有通式II的多取代噻吩甲醛类化合物，反应方程式如下：
Figure FDA0003201775180000011
方程式中：具有通式I的化合物如下所示：
Figure FDA0003201775180000012
具有通式II的化合物如下所示：
Figure FDA0003201775180000013
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Facile synthesis of 3-aldehyde-2-substituted thiophenes through Lewis base catalyzed [3+2] cycloaddition of 1,4-dithiane-2,5-diols with ynals;Wenjuan Shi等;《Tetrahedron Letters》;20150317;第56卷;第2083-2085页 *
Regio- and Chemoselective Synthesis of Fully Substituted Thiophenes;Fabian M. Piller等;《Organic Letters》;20081217;第11卷(第2期);第445-448页 *

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