CN111303096B - 一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法 - Google Patents

一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代1,3‑二氢萘并[2,3‑c]呋喃衍生物的合成方法，该方法包括以下步骤：在金属盐和有机溶剂存在的情况下，3‑芳基‑2‑丙炔‑1‑醇类化合物发生分子间的自身偶联环化反应，反应结束后经过后处理得到多取代1,3‑二氢萘并[2,3‑c]呋喃衍生物。本发明的反应条件温和简单，只需要加入催化量的金属盐即可，无需加入其他添加剂和配体；并且反应过程不需要无水无氧条件，操作简便，反应时间较短，反应产率较高，反应底物适用性较广。同时本发明的制备方法只有水作为副产物，具有较高的原子经济性。此外本发明制备方法也能够很好地完成了放大实验，可以满足生物医药等领域的大规模的应用和开发。

Description

一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法。
背景技术
1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃骨架结构是许多活性药物分子和天然产物的重要结构单元，在抗病毒、抗炎和抗癌等方面均显示出优良的药理活性，具有广泛的应用前景。因此，发展高效简便的策略来合成这类骨架化合物，在实际生活中具有潜在的应用价值。
利用过渡金属催化的环化反应合成1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃类化合物早有报道。例如，Balamurugan课题组报道了利用金作为催化剂实现分子内的亲电取代/环化反应来构建这类骨架化合物(J.Org.Chem.,2011,76,9919；Chem.Asian J.,2013,8,414)。但是由于使用了价格昂贵的金催化剂，限制了该方法在实际生产中的应用。除此之外，Cheng等人也报道了镍催化二炔烃和2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸酯的偶联环化反应也能够制备1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃类化合物(Chem.Commun.,2005,2459)。然而这种方法使用的原料复杂，反应条件苛刻，需要两种金属和添加剂；并且该反应的原子经济性较差，反应的底物适用性也受限。因此发展一种高效、简便、绿色地制备多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法具有重要意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法的缺点与不足，提供一种以简单易得的原料出发，以廉价的金属盐为催化剂，无需任何添加剂和配体，经由短时间、高原子经济性和高产率制备多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
在过渡金属盐和有机溶剂存在的情况下，3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物发生分子间的自身偶联环化反应，待反应结束后，通过分离纯化得到多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物；
其中，所述的3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物的结构式如式(I)所示，所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的结构式如式(II)所示，
Figure BDA0002423556710000021
式中，所述的R1为氢或连在苯环上任一位置的C1～C4烷基、三氟甲基、C1～C3烷氧基、卤素、苯基、酯羰基、醛基、硝基、吡啶基或噻吩基中的一种；所述的R2、R3为氢、C1～C4直链烷基、环丁基、环戊基、苯基、C1～C4烷基取代的苯基、酯羰基取代的苯基或四氢吡喃基中的一种。
优选地，所述的反应条件是25～100℃下反应1～5小时。
更优选地，所述的反应条件是80℃下反应1小时。
优选地，所述的金属盐为醋酸铜、三氟甲磺酸铜、醋酸银、六氟锑酸银、醋酸锌或三氟甲磺酸锌中的至少一种；
更优选地，所述的金属盐为六氟锑酸银，其催化效率最高。
优选地，所述的金属盐的用量为式(I)所示的3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物摩尔量的1％～10％。
更优选地，所述的金属盐的用量为式(I)所示的3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物摩尔量的5％，其反应效果最好。
优选地，所述的有机溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环中至少一种；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
上述制备方法的优选反应式如下所示：
Figure BDA0002423556710000022
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
(1)本发明提供一种以简单易得的原料出发，以廉价的金属盐为催化剂，无需任何添加剂和配体，经由短时间、高原子经济性和高产率制备多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，克服了现有1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法的缺点与不足。总而言之，本发明的合成方法具有高效、简便、绿色特点。
(2)本发明制备条件温和，不需要无水无氧条件，操作简便，且反应时间较短，反应产率较高。
(3)本发明制备方法只有水作为副产物，具有较高的原子经济性。
(4)本发明制备方法使用的原料简单易得，且具有较好的底物适用性。
(5)本发明制备方法在实验室已完成放大实验，效果较好，可以满足生物医药等领域的大规模的应用和开发。
附图说明
图1是本发明实施例1的化合物1的氢谱图。
图2是本发明实施例1的化合物1的碳谱图。
图3是本发明实施例2的化合物2的氢谱图。
图4是本发明实施例2的化合物2的碳谱图。
图5是本发明实施例3的化合物3的氢谱图。
图6是本发明实施例3的化合物3的碳谱图。
图7是本发明实施例4的化合物4的氢谱图。
图8是本发明实施例4的化合物4的碳谱图。
图9是本发明实施例5的化合物5的氢谱图。
图10是本发明实施例5的化合物5的碳谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
制备结构式如下的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃化合物1：
Figure BDA0002423556710000041
在反应管中，依次加入2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇(0.5mmol)、AgSbF6(5mol％)和1,2-二氯乙烷(1ml)，该混合液在80℃下搅拌反应1h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色固体产物，产率为88％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.50～7.40(m,4H),7.30(m,4H),1.65(s,6H),1.35(s,6H)；其氢谱图见附图1。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.3,142.5,137.4,133.5,133.4,133.4,131.2,127.9,127.7,127.7,126.5,125.6,125.4,119.0,84.9,82.3,31.4,30.8；其碳谱图见附图2。
HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C22H23O[M+H]+，理论值303.1402，实测值303.1403。
实施例2
制备结构式如下的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃化合物2：
Figure BDA0002423556710000042
在反应管中，依次加入1-(苯乙炔基)环丁醇(0.5mmol)、AgSbF6(5mol％)和1,2-二氯乙烷(1ml)，该混合液在80℃下搅拌反应1h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色固体产物，产率为92％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝10.0Hz,2H),7.50(d,J＝4.9Hz,3H),7.44(m,3H),7.33(m,2H),2.71(dd,J＝21.0,10.2Hz,2H),2.54(dd,J＝15.5,9.6Hz,2H),2.41(t,J＝8.3Hz,4H),2.13～2.02(m,2H),1.61(m,1H),0.65(m,1H)；其氢谱图见附图3。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ145.4,140.8,137.4,133.6,133.5,133.1,131.0,128.0,127.8,127.6,126.5,125.6,125.4,117.3,87.8,84.4,38.6,37.49,13.4,12.1；其碳谱图见附图4。
HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C24H23O[M+H]+，理论值327.0334，实测值327.0336。
实施例3
制备结构式如下的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃化合物3：
Figure BDA0002423556710000051
在反应管中，依次加入1-(苯乙炔基)环戊醇(0.5mmol)、AgSbF6(5mol％)和1,2-二氯乙烷(1ml)，该混合液在80℃下搅拌反应1h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色固体产物，产率为86％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(s,1H),7.46～7.36(m,4H),7.28(m,2H),7.23(m,2H),2.16～2.01(m,4H),1.99～1.78(m,8H),1.69～1.55(m,2H),1.07(m,2H)；其氢谱图见附图5。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ146.7,141.7,137.6,133.7,133.4,133.0,131.2,128.0,127.7,127.5,126.3,125.4,125.2,118.3,94.4,92.1,43.4,42.2,25.3,25.2；其碳谱图见附图6。
HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C26H27O[M+H]+，理论值355.1131，实测值355.1135。
实施例4
制备结构式如下的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃化合物4：
Figure BDA0002423556710000052
在反应管中，依次加入4-(苯乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇(0.5mmol)、AgSbF6(5mol％)和1,2-二氯乙烷(1ml)，该混合液在80℃下搅拌反应1h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色固体产物，产率为81％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.61(s,1H),7.51～7.42(m,4H),7.33～7.26(m,3H),7.23(d,J＝8.6Hz,1H),4.08～3.98(m,4H),3.97～3.89(m,2H),3.70(m,2H),2.28～2.17(m,2H),1.95(m,2H),δ1.65(d,J＝8.2Hz,2H),1.44(d,J＝12.9Hz,2H)；其氢谱图见附图7。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.7,140.4,136.8,134.3,133.9,133.3,130.98,128.0,128.0,127.7,126.5,125.9,125.7,119.6,83.7,80.6,64.7,64.4,40.3,39.0；其碳谱图见附图8。
HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C26H27O3[M+H]+，理论值387.0324，实测值387.0328。
实施例5
制备结构式如下的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃化合物5：
Figure BDA0002423556710000061
在反应管中，依次加入1-(4-氟苯乙炔基)环丁醇(0.5mmol)、AgSbF6(5mol％)和1,2-二氯乙烷(1ml)，该混合液在80℃下搅拌反应1h，停止反应，冷却至室温，减压蒸馏得到粗产物，再通过柱层析分离纯化得到黄色固体产物，产率为85％，结构表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝9.8,4.8Hz,2H),7.41～7.33(m,2H),7.28～7.19(m,3H),6.91(dd,J＝11.3,2.4Hz,1H),2.77～2.63(m,2H),2.59～2.46(m,2H),2.39(m,4H),2.08(m,2H),1.73～1.60(m,1H),0.72(m,1H)；其氢谱图见附图9。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ163.9,162.0,161.4,159.5,145.0,145.0,142.4,134.8(d,J＝8.8Hz),132.8(d,J＝3.6Hz),132.6(d,J＝8.1Hz),131.5(d,J＝5.7Hz),130.6,130.1(d,J＝9.1Hz),117.7,116.1(d,J＝25.6Hz),115.4(d,J＝21.4Hz),109.8(d,J＝22.0Hz),87.8,84.5,38.6,37.5,13.5,12.3；其碳谱图见附图10。
HRMS(ESI-TOF)(m/z)：C24H21F2O[M+H]+，理论值363.0541，实测值363.0544。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：在六氟锑酸银和有机溶剂存在的情况下，3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物发生分子间的自身偶联环化反应，待反应结束后，通过分离纯化得到多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物；其中，所述3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物为2-甲基-4-苯基丁-3-炔-2-醇或1-(苯乙炔基)环丁醇或1-(苯乙炔基)环戊醇或4-(苯乙炔基)四氢-2H-吡喃-4-醇或1-(4-氟苯乙炔基)环丁醇；
所述多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物为化合物1或化合物2或化合物3或化合物4或化合物5，化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5结构式如下所示，
Figure FDA0003247706860000011
2.根据权利要求1所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件为25～100℃下反应1～5小时。
3.根据权利要求1所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述金属盐的用量为3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物摩尔量的1～10％。
4.根据权利要求1所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙腈、乙醇、四氢呋喃、甲苯、1,2-二氯乙烷、二氧六环中至少一种。
5.根据权利要求1所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应的条件为80℃下反应1小时。
6.根据权利要求1所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述金属盐的用量为3-芳基-2-丙炔-1-醇类化合物摩尔量的5％。
7.根据权利要求1-6任一项所述的多取代1,3-二氢萘并[2,3-c]呋喃衍生物的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
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