CN107501159B - 维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法 - Google Patents

维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种维拉佐酮中间体3‑(4‑氯丁基)‑5‑氰基吲哚合成方法，具体是5‑氰基吲哚与1‑溴‑4‑氯‑2‑丁烯反应得到3‑(4‑氯丁‑2‑烯‑1‑基)‑5‑氰基吲哚，进一步还原双键得到3‑(4‑氯丁基)‑5‑氰基吲哚。本发明得合成路线生产工艺简单，目标产物收率和质量较高，避免了使用酰氯和三氯化铝等路易士酸，减少了环境污染。

Description

维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种维拉佐酮中间体的合成方法。
背景技术
盐酸维拉佐酮(Vilazodone hydrochloride)，化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐，是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药。2011年1月，经美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗成年人抑郁症。其化学结构如式(A)所示：
Figure BDA0001378108470000011
盐酸维拉佐酮为具有5-HT1A受体部分激动和5-HT再摄取抑制双重作用的新型抗抑郁药，与临床现有抗抑郁药物比较，具有起效快，对患者没有性功能障碍副作用等特点。
目前，国内外已公开采用以下几种方法制备盐酸维拉佐酮：
1)以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的制备方法
专利CN1056610C为最早公开的维拉佐酮化合物专利，是以3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法，合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000012
首先，3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪进行缩合反应，得5-(4-(4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基)哌嗪-1-)苯并呋喃-2-甲酸，然后与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应，最后经成盐精制得盐酸维拉佐酮。
该方法反应步骤相对较多，各步收率不详，且采用吡啶翁盐化合物进行酰化反应，不适合大量产业化制备。
2)专利CN1155568C和CN1181067C中公开了中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备方法，以及其在制备盐酸维拉佐酮中的应用。合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000021
以3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰为原料，与5-(1-哌嗪基)-苯并呋喃-2-甲酰胺进行缩合反应，再成盐得制备盐酸维拉佐酮的方法。其中，中间体3-(4-氯代丁基)吲哚-5-甲氰的制备路线如下：
Figure BDA0001378108470000022
以5-氰基吲哚为原料，在异丁基氯化铝催化下，进行付克酰基化反应，制得3-(4-氯丁酰基)吲哚-5-甲氰，再经异丁基氯化铝活化下，采用硼氢化钠选择性还原酮羰基为亚甲基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该合成路线中的付克酰基化反应和还原反应步骤，均采用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂，该试剂难于购买和制备，而且异丁基氯化铝化学性质不稳定，空气中极易燃，需采用管道式输送，对反应设备要求高。鉴于该催化剂的制备、储存和运输的成本昂贵，不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
文献Journal of Medicinal Chemistry，2004，47(19)：4684-4692中述及中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的另外一种制备方法。合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000023
该方法是以5-氰基吲哚为原料，在异丁基二氯化铝催化下进行付克酰基化反应，得3-(4-氯丁酰基)-1H-吲哚-5-甲氰，再经二(甲氧基乙氧基)二氢化铝选择性还原酮羰基，制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。
该路线的付克酰基化反应步骤中，同样使用了罕用的路易斯酸异丁基氯化铝为催化剂。由于上述提及的该试剂本身固有缺陷，不适用于产业化大量制备。在该路线的还原反应步骤中，采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为选择性还原剂，制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的收率低，仅为27％，且需通过柱层析纯化，亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
文献Med.Chem.Lett.2010，1，199-203中采用与上述文献相似的方法制备中间体3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈。合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000031
所不同之处在于，该文献在付克酰基化反应中，采用三氯化铝代替异丁基二氯化铝催化反应，控制反应温度在0℃。而在还原制备3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈过程中，亦采用二(甲氧基乙氧基)二氢化铝作为还原剂，收率较低，且产物需经硅胶柱层析分离纯化，不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
3)专利WO2006/114202和CN101163698A中公开了以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈和3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈为中间体制备维拉佐酮的方法。合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000032
该方法是以3-(4-羟基丁基)吲哚-5-甲腈为原料，经氧化制备3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈，再与5-哌嗪基苯并呋喃-2-甲酰胺反应，经氰基硼氢化钠还原氨化，得维拉佐酮，最后经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。
该路线各步反应收率不详，采用毒性大、价格较昂贵的氰基硼氢化钠作为选择性还原剂，且中间体3-(4-氧代丁基)吲哚-5-甲腈经氧化制备，需经柱层析纯化，因此该方法亦不适合应用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
4)专利WO2006/114202和CN101163698A中还公开了以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体的维拉佐酮制备方法，合成路线如下：
Figure BDA0001378108470000033
该方法以3-(4-哌嗪丁基)吲哚-5-甲腈为中间体，首先在叔丁醇钠、三(二亚苄基丙酮)-二钯和三叔丁基磷的催化下，与5-溴苯并呋喃-2-甲酰胺进行偶联反应，再经酸化成盐及精制，制备盐酸维拉佐酮。该方法采用昂贵的金属钯络合催化剂和三叔丁基磷配体，制备成本高，不适合用于盐酸维拉佐酮的大量产业化制备。
现有技术中制备维拉佐酮关键中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚，大多采用5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯进行付克酰基化反应，然后选择性还原羰基。付克酰基化反应需要使用三氯化铝等路易士酸作为催化剂，选择性还原羰基所用氰基硼氢化钠价格昂贵，还要大量使用刺激性强的酰氯等试剂，对环境的影响较大，后处理繁琐，不适合工业化方法。因此，需要开发一种对环境更友好、操作更简便的合成方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种环境友好，操作简便的生产工艺。本发明是通过如下技术方案实现的：
式Ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，具体包括以下步骤：
a、式Ⅰ化合物5-氰基吲哚与式Ⅱ化合物1-溴-4-氯-2-丁烯反应得到式Ⅲ化合物,
Figure BDA0001378108470000041
b、式Ⅲ化合物3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚还原得到式Ⅳ化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚,
Figure BDA0001378108470000042
其中，步骤a的反应溶剂是四氢呋喃，反应催化剂是锌；步骤a是在室温下反应的，本发明所述的室温指在实验室或生产车间的室内温度，一般为0-35℃。步骤a的反应温度也可以选自15-25℃。在一般的实验或生产条件下，步骤a的反应既不需要加热，也不需要冷却，可以很温和的完成反应。
其中，步骤b的还原方法选自金属催化剂催化加氢还原双键。金属催化剂的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-2％。金属催化剂选自钯炭，催化加氢的反应压力为0.2-0.3MPa，反应温度为10-30℃。
本发明还提供一种式Ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的纯化方法，具体包括以下步骤：
a、式Ⅰ化合物5-氰基吲哚与式Ⅱ化合物1-溴-4-氯-2-丁烯反应得到式Ⅲ化合物,
Figure BDA0001378108470000051
b、式Ⅲ化合物3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚还原得到式Ⅳ化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚,
Figure BDA0001378108470000052
其中，步骤a的反应溶剂是四氢呋喃，反应催化剂是锌；步骤a是在室温下反应的，本发明所述的室温指在实验室或生产车间的室内温度，一般为0-35℃。步骤a的反应温度也可以选自15-25℃。在一般的实验或生产条件下，步骤a的反应既不需要加热，也不需要冷却，可以很温和的完成反应。
其中，步骤b的还原方法选自金属催化剂催化加氢还原双键。金属催化剂的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-2％。金属催化剂选自钯炭，催化加氢的反应压力为0.2-0.5MPa，反应温度为10-30℃。式Ⅲ化合物在催化加氢反应中，有极少量的氰基同时被还原为胺甲基，为除去上述副产物，将按上述步骤制备的式Ⅳ化合物粗品进一步用甲醇重结晶。
本发明得合成路线生产工艺简单，目标产物收率和质量较高，避免了使用酰氯和三氯化铝等路易士酸，减少了环境污染，适合工业化放大生产。
具体实施方式
以下所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围内。
实施例1
Figure BDA0001378108470000061
将5-氰基吲哚14.2g加入反应瓶中，加入1-溴-4-氯-2-丁烯17.0g，加入四氢呋喃500ml搅拌溶解完全，加入锌粉3g，25℃搅拌反应6小时。反应完毕，过滤得3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚的四氢呋喃溶液，直接用于下步催化加氢反应。
实施例2
Figure BDA0001378108470000062
在实施例1制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚的四氢呋喃溶液中，加入5％钯炭2.1g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.2MPa、反应温度为10-15℃加氢反应4小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚20.1g，HPLC检测纯度为96.1％，LC-MS分析表明有分子离子峰为237.11的杂质。
实施例3
将按实施例2制备的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚粗品20g，加入无水甲醇250ml加热至60℃搅拌30分钟，降温至10-20℃析晶搅拌30分钟，过滤，固体40℃真空干燥得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚成品约17.2g，HPLC检测纯度为99.4％，LC-MS分析表明无分子离子峰为237.11的杂质。
实施例4
将5-氰基吲哚14.2g加入反应瓶中，加入1-溴-4-氯-2-丁烯17.0g，加入四氢呋喃500ml搅拌溶解完全，加入锌粉3g，15℃搅拌反应7小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚20.4g，HPLC检测纯度为97.5％。
实施例5
将按实施例4制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚20g加入反应瓶中，加入四氢呋喃500ml，加入5％钯炭4.0g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.3MPa、反应温度为20-25℃加氢反应3小时。反应完毕，过滤，滤液减压浓缩至干，加入二氯甲烷100ml、水100ml，搅拌溶解分层后，分取有机层，有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚19.7g，HPLC检测纯度为96.3％，LC-MS分析表明有分子离子峰为237.11的杂质。
实施例6
将按实施例4制备的3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚粗品10g，加入无水甲醇100ml加热至60℃搅拌30分钟，降温至10-20℃析晶搅拌30分钟，过滤，固体40℃真空干燥得3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚成品约8.8g，HPLC检测纯度为99.3％，LC-MS分析表明无分子离子峰为237.11的杂质。
实施例7
将按实施例4制备的3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚2g加入反应瓶中，加入四氢呋喃50ml，加入5％钯炭0.4g，用氢气置换2两次，控制氢气压力为0.6MPa、反应温度为35℃加氢反应3小时。反应完毕，过滤，滤液HPLC和LC-MS检测表明，目标产物的纯度为85.7％，分子离子峰为237.11的杂质含量12.1％。

Claims (10)

1.式Ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的合成方法，具体包括以下步骤：
a、式Ⅰ化合物5-氰基吲哚与式Ⅱ化合物1-溴-4-氯-2-丁烯反应得到式Ⅲ化合物,
Figure FDA0002444049700000011
b、式Ⅲ化合物3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5-氰基吲哚还原得到式Ⅳ化合物3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚,
Figure FDA0002444049700000012
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应溶剂是四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤a的反应催化剂是锌。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤b的还原方法选自金属催化剂催化加氢还原双键。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，金属催化剂是钯炭。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，金属催化剂选自5％的钯炭、10％的钯炭或15％的钯炭。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，金属催化剂的摩尔用量为式Ⅲ化合物的1-2％。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，催化加氢的反应压力为0.2-0.3MPa。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，催化加氢的反应温度为10-30℃。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，还包括式Ⅳ所示维拉佐酮中间体3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚的纯化方法，具体包括以下步骤，在制得式Ⅳ化合物后进一步用甲醇重结晶。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006114202A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
CN102659660A (zh) * 2012-05-11 2012-09-12 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
CN103880729A (zh) * 2014-03-27 2014-06-25 张家港威胜生物医药有限公司 维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺
CN106928119A (zh) * 2017-02-04 2017-07-07 青岛科技大学 一种5‑氰基‑3‑（4‑氯丁基）‑吲哚的制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006114202A1 (de) * 2005-04-26 2006-11-02 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid
CN102659660A (zh) * 2012-05-11 2012-09-12 杭州和泽医药科技有限公司 3-(4-氯丁基)-1h-吲哚-5-氰基的制备方法及其应用
CN103880729A (zh) * 2014-03-27 2014-06-25 张家港威胜生物医药有限公司 维拉佐酮中间体5-氰基-3（4-氯丁基）-吲哚合成新工艺
CN106928119A (zh) * 2017-02-04 2017-07-07 青岛科技大学 一种5‑氰基‑3‑（4‑氯丁基）‑吲哚的制备方法

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