CN106928119A - 一种5‑氰基‑3‑（4‑氯丁基）‑吲哚的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学合成领域，公开了一种5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚的制备方法。该制备方法是以4‑氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6‑氯溴己烷的锌试剂溶液在酸的作用下合成5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚。本发明所提供的制备方法得到的5‑氰基‑3‑(4‑氯丁基)‑吲哚收率高、流程简单、绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。
背景技术
维拉佐酮(结构如式Ⅰ所示)是一种选择性血清素再吸收并血清素1A受体抑制剂和部分激动剂，临床上主要适用于治疗成人重度抑郁症(MDD)。2011年1月21日美国食品药品监督管理局(FDA)批准盐酸维拉佐酮片用于治疗成年人中重度抑郁症，而5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(结构如式Ⅱ所示)是用于制备抗抑郁药物维拉佐酮的关键中间体。
现有技术公开了多种有关5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，依据其所使用原料的不同，可以分为以下几种：方法(一)是以5-氰基吲哚为原料，在吲哚的3位直接烷基化制备(CN103709089)或者在吲哚的3位经酰化反应制备3-(4-氯丁酰基)-5-氰基吲哚，然后经适当的还原试剂还原羰基制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如WO2014006637，WO2014040164，WO2000035872，WO2013168126，CN102690224，CN102875440，CN103304466，CN103058912，CN103910668，CN103467357，Journal of medicinal chemistry,2004,47(19),4689；ACS Medicinal Chemistry letters,2010,1(5),201；中国新药杂志，2013，22(2)，226-229；化学试剂，2013，35(2)，167-9等)，这些方法的起始原料为成本较高的5-氰基吲哚，且在后续的反应中收率均不高，不适合大规模的制备，以5-氰基吲哚为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：
方法(二)是以4-氰基苯胺为原料经重氮化还原制备4-氰基苯肼中间体，所得的苯肼中间体与6-氯己醛反应后形成腙，所得的腙在酸性条件下关环制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚(如CN102898346，US20140005395，WO2014087428，CN103360374，IndianPat.2012CH01545等)，这些方法的4-氰基苯肼的制备收率较低而且在制备的过程中产生大量的酸性废水，最后的关环步骤是在磷酸水溶液中进行，不仅收率较低而且会有大量的含磷废水的产生，以4-氰基苯胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：
方法(三)是以吲哚-5-甲酰胺为原料，在吲哚环的3位发生酰化反应后脱水以及羰基还原制备(如CN103880729)，该路线原料成本较高，其它步骤反应收率与以5-氰基吲哚为原料收率相当，且在后续的酰胺脱水反应制备氰基的步骤中用到三氯氧磷，会产生含磷废水，不适合大规模生产，以吲哚-5-甲酰胺为原料制备5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的合成路线如下：
现有技术中的制备方法都存在着原料来源不易，原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等问题，因此，本发明提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，该方法原料廉价易得、路线短、成本低、产率高。
发明内容
为了解决现有技术中的原料来源不易、原料生产以及产品制备过程中废水多以及产率低等不足的问题，本发明提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法。
为了解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案，方法路线如下式：
一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6-氯溴己烷加热反应，得到6-氯溴己烷的锌试剂溶液，备用；所述锌粉与6-氯溴己烷的反应温度为40-100℃，反应时间为5-24h；优选地，反应温度为60-70℃，反应时间为10-14h。
(2)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备取4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6-氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；
所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～2:1:1～1.5，作为优选，6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔配比为1～1.2:1:1～1.2。
所述酸选催化剂自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸，其中Lewis酸氯化锌、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果较佳。
(3)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制将步骤(4)得到的反应液分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。
本发明经过创造性的劳动，最终选择了以4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6-氯溴己烷的锌试剂溶液在酸性催化剂的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，化学反应过程复杂，反应原料、酸性催化剂的种类以及步骤(2)的反应条件共同对最终产物作出贡献，各个反应原料及反应工序对成品5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的影响极其微妙，它们之间是一个互相牵连制约的整体过程，使5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备工艺路线短、成本低、产率高。
本发明采用的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐可以由市场购得，也可以自行制备，本发明的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐采用以下制备方法制得：将对氰基苯胺悬浮于四氟硼酸溶液中，所得悬浮液冷却并滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后搅拌反应，过滤，滤饼用冰水洗涤后干燥，得到4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐；
本发明对有机溶剂没有具体的限制，作为优选，本发明的步骤(3)中的有机溶剂为非质子溶剂，所述的非质子溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。其中更优选的为四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。
作为优选，步骤(2)中，在干燥氮气保护下，6-氯溴己烷锌试剂滴加至4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐溶液中的温度为-78～-10℃，优选地为-60～-40℃，加入酸后密封反应器中加热反应的温度为60-180℃，优选地为100-130℃。
作为优选，在密封反应器中加热反应时的压力为1-30atm(表压)；优选地，在密封反应器中加热反应时的压力为3-10atm(表压)。
步骤(3)中的有机相干燥除水采用的干燥剂为常用的干燥剂如无水硫酸钠、无水硫酸镁、分子筛等；结晶溶剂为常用的单一有机溶剂或混合物，可以是烷烃类、芳烃类、酯类、酮类、醇类以及卤代烷烃类等常用有机溶剂，优选的有机溶剂为石油醚/乙酸乙酯。
本发明还提供了如上述制备方法制备得到的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。
本发明提供了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，以4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐为原料，与6-氯溴己烷的锌试剂溶液在酸的作用下合成5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。本发明与现有技术相比，存在以下优点：首选，反应原料非常廉价易得，可大幅降低生产成本；再者，本发明的合成路线短，工艺简单；最后，该制备方法基本无废水产生，降低了对人员及环境的危害。试验结果表明，本发明提供的制备方法有效减少了副产物的生成，提高了产物5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的收率，目标产品的总收率最高可达81％左右。由以上技术方案可知，本发明所提供的制备方法得到的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚收率高、流程简单、绿色环保等优点，有非常好的产业化前景。
具体实施方式
本发明公开了一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明当中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
实施例1锌试剂的制备
在一干燥的圆底烧瓶中加入锌粉13g(0.2mol)，将真空下加热至70℃后持续真空3小时后，置入氮气，然后加入碘0.95g(0.04mol)和150mL四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，反应液搅拌直至碘的红色褪去，然后加入新蒸馏的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)，所得到的混合物在60℃下加热反应5h，取样分析，直至原料6-氯溴己烷反应完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反应，该锌试剂稳定，在室温氮气氛围下存放数周不发现分解，将反应液用无水四氢呋喃或无水N，N-二甲基乙酰胺稀释得浓度为2.0M的锌试剂溶液。
实施例2锌试剂的制备
在一干燥的圆底烧瓶中加入锌粉13g(0.2mol)，将真空下加热至70℃后持续真空3小时后，置入氮气，然后加入碘0.95g(0.04mol)和150mL四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，反应液搅拌直至碘的红色褪去，然后加入新蒸馏的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)。所得到的混合物在40℃下加热反应24h，取样分析，直至原料6-氯溴己烷反应完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反应，该锌试剂稳定，在室温氮气氛围下存放数周不发现分解，将反应液用无水四氢呋喃或无水N，N-二甲基乙酰胺稀释得浓度为2.0M的锌试剂溶液。
实施例3锌试剂的制备
在一干燥的圆底烧瓶中加入锌粉13g(0.2mol)，将真空下加热至70℃后持续真空3小时后，置入氮气，然后加入碘0.95g(0.04mol)和150mL四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，反应液搅拌直至碘的红色褪去，然后加入新蒸馏的6-氯溴己烷29.9g(0.15mol)。所得到的混合物在100℃下加热反应15h，取样分析，直至原料6-氯溴己烷反应完全。所得到的灰色溶液直接用于下一步反应，该锌试剂稳定，在室温氮气氛围下存放数周不发现分解，将反应液用无水四氢呋喃或无水N，N-二甲基乙酰胺稀释得浓度为2.0M的锌试剂溶液。
实施例4 4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐的制备
将23.7g(0.20mol)4-氨基苯腈悬浮于160mL 25％的四氟硼酸溶液中，所得悬浮液冷却至0℃，滴加溶解有14.1g(0.20mol)的亚硝酸钠水溶液40mL，滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌3小时，过滤，滤饼用少量冰水洗涤。滤饼经真空干燥后得4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐，收率为90.0％。
实施例5 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取54g(0.27mol)实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mL无水N，N-二甲基乙酰胺置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-60℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的135mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-10℃。约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入35.9g(0.27mol)的氯化铝后，将反应器密封。然后将反应液加热至60℃反应30分钟，加热反应时的压力<0.1atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干，所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚。收率：75％。
实施例6 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取60g(0.3mol)的实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mL无2-甲基四氢呋喃置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-60℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的155mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-60℃。约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入34g(0.25mol)的氯化锌后，将反应器密封。然后将反应液加热至180℃反应30分钟，加热反应时的压力约为13atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率为87.0％。
实施例7 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取50g(0.25mol)实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mL无水N，N-二甲基乙酰胺置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-50℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的140mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-40℃。约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入15.0g(0.25mol)醋酸后，将反应器密封。然后将反应液加热至130℃反应50分钟，加热反应时的压力<0.1atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率为88.0％。
实施例8 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取50g(0.25mol)实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mL二甲基亚砜置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-60℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的150mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-44℃。约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入75.5g(0.25mol)约47％的三氟化硼乙醚后，将反应器密封。然后将反应液加热至100℃反应50分钟，加热反应时的压力<0.1atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率为87.5％。
实施例9 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取50g(0.25mol)实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mL甲苯置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-60℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的135mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-44℃，约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入11.6g(0.25mol)甲酸后，将反应器密封。然后将反应液加热至120℃反应50分钟，加热反应时的压力约为0.3atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率为89.0％。
实施例10 5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备
称取50g(0.25mol)实施例2制备的4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和600mLN-甲基吡咯烷酮置于干燥的耐压反应器中，在干燥氮气保护下，将所得混合物冷却至-60℃。搅拌下，缓慢将实施例1制备的135mL 2mol/L的6-氯溴己烷的锌试剂溶液加入到反应器中，控制加入速度使反应液温度低于-40℃。约30分钟滴完。滴加完毕后，将反应缓慢升至室温。加入40.5g(0.25mol)的三氯化铁后，将反应器密封。然后将反应液加热至125℃反应50分钟，加热反应时的压力<0.1atm(表压)，将反应液冷却至室温，加入300mL饱和食盐水终止反应。用乙酸乙酯萃取反应液两次，合并有机相。有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩至干。所得残留物经石油醚/乙酸乙酯结晶得维拉佐酮中间体5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚，收率为78.0％。
实施例11酸性催化剂对产品收率的影响
采用实施例6中所述的制备方法制备5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，区别在于将酸性催化剂依次设置为三甲基氯硅烷、氯化锌、三氟化硼乙醚、醋酸、氯化铝和氯化铁，制备得到不同产率的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚，具体的收率如表1所示。
表1不同酸性催化剂对产品5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚收率的影响
| 酸性催化剂 | 5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的收率 |
| 三甲基氯硅烷 | 61％ |
| 氯化锌 | 87％ |
| 三氟化硼乙醚 | 89％ |
| 醋酸 | 85％ |
| 氯化铝 | 72％ |
| 氯化铁 | 78％ |
表1中数据显示，不同的酸性催化剂对产品收率的影响很大，其中Lewis酸氯化锌、三氟化硼乙醚和醋酸的催化效果较佳，其对产品的收率有较为明显的影响。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (9)
1.一种5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
(1)锌制剂的制备将锌粉在真空条件下持续加热，置入氮气，加入碘和四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺，搅拌反应液直至碘红色褪去，然后加入6-氯溴己烷加热反应，得到6-氯溴己烷的锌试剂溶液；所述锌粉与6-氯溴己烷加热反应的反应温度为40-100℃，反应时间为5-24h；
(2)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的制备取4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐和有机溶剂置于干燥的耐压反应器中，并在干燥氮气保护下冷却搅拌，然后滴入步骤(1)制备得到的6-氯溴己烷的锌试剂溶液，并控制滴加时间和反应液的温度，滴加完毕后，将反应液升至室温，然后加入酸性催化剂，将反应器密封后加热反应，反应结束后将反应液冷却至室温，加入饱和食盐水终止反应；
所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔比为1～2:1:1～1.5；
所述酸性催化剂选自氯化锌、氯化铝、氯化铁、三氟化硼乙醚、醋酸、甲酸或硫酸；
(3)5-氰基-3(4-氯丁基)-吲哚的精制将步骤(2)得到的反应液萃取分离出有机相，有机相干燥除水后过滤，滤液减压、浓缩，结晶得到5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述锌粉与6-氯溴己烷的反应温度为60-70℃，反应时间为10-14h。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述6-氯溴己烷的锌试剂与4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐以及酸的摩尔比为1～1.2:1:1～1.2。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂为非质子溶剂；所述的非质子溶剂选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。其中优选地为四氢呋喃或N，N-二甲基乙酰胺。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述6-氯溴己烷锌试剂滴加至4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐溶液中的温度控制在-78～-10℃。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，所述6-氯溴己烷锌试剂滴加至4-氰基苯基重氮四氟硼酸盐溶液中的温度控制在-60～-40℃。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加入酸性催化剂后在密封反应器中加热反应的温度为60-180℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤(2)中，加入酸性催化剂后在密封反应器中加热反应的温度为100-130℃。
9.如权利要求1所述的制备方法制备的5-氰基-3-(4-氯丁基)-吲哚。
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