CN111087339A - 一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 - Google Patents
一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3‑(4‑氯丁基)吲哚‑5‑甲腈的生产工艺，涉及药物中间体制备领域，包括如下步骤：步骤一：将二氯甲烷充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反应器中加入氯化铝，保持温度在5℃，轻轻滴入，将4‑氯丁基氯化物放入同一反应器中，保持5～10℃温度，搅拌均匀，冷却，步骤二：将5‑氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完全溶解于溶剂中。本发明生产过程简单可靠，生产成本低,简化了合成工艺条件，大大缩短了反应时间,大大的提高了产品生产过程中的收率及产品纯度,保证了产品的质量，更加适合产业化大量制备，具有较大的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体制备领域，尤其涉及一种3-(4-氯丁基) 吲哚-5-甲腈的生产工艺。
背景技术
盐酸维拉佐酮片剂用于治疗成人重度抑郁症，严重抑郁障碍又称 重度抑郁症，重度抑郁症的症状包括:情绪低落、对日常活动的兴趣 降低、体重或食欲明显下降、失眠或睡眠过度、坐立不安/踱步(精神 运动性激动)、疲劳感加重、负罪感或自我贬低、自杀念头，发病后 会影响患者工作、睡眠、学习、饮食和娱乐活动，维拉佐酮抗抑郁作 用的机制未完全了解但被认为与它在CNS中通过选择性抑制5-羟色 胺再摄取的5-羟色胺能活性增加有关，维拉佐酮也是5-羟色胺能 5-HT1A受体的部分激动剂，然而不知道对5-羟色胺传递的净结果和 它在维拉佐酮抗抑郁中的作用，3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈是合成盐 酸维拉佐酮的关键中间体，现如今在3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生 产过程中合成工艺条件较为复杂，大大增加了反应时间，生产成本高, 且产品生产过程中的收率及产品纯度较低，难以保证产品的质量，给 产业化大量制备造成了困难和不便，不具有较大的实施价值和社会经 济效益。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术中存在的缺点，而提出的一种 3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，包括如下步骤：
步骤一：将二氯甲烷充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的 反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反 应器中加入氯化铝，保持温度在5℃，轻轻滴入，将4-氯丁基氯化物 放入同一反应器中，保持5～10℃温度，搅拌均匀，冷却；
步骤二：将5-氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完 全溶解于溶剂中，将溶液转移至干净高液位罐体，将此溶液轻轻装入 有护套的透水反应器中，保存温度为5～8℃，搅拌2小时，加热至 20～25℃，静置1小时，冷却，将反应物转移到另一个反应堆中，加 热至20～25℃，去皮1小时，静置冷冻，离心，用清水将湿滤饼洗净， 干燥，固体送QC测定；
步骤三：将二甲氧基乙烷充入干净的反应器，氮气更换一次，用 氮气保护反应器，将步骤一和二的中间产物充入同一反应器，搅拌冷 却；将二甲氧基乙烷充入另一个干净的反应器，氮气更换一次，用氮 气保护反应器，搅拌冷却，将二甲基硫代烷放入相同的反应器中，将 溶液转移到干净的高液位罐中，此溶液轻轻装入有护套的透水反应器 中，温度控制在5～10℃；
步骤四：将乙醇和水倒入干净的反应器中，将最后一步的湿滤饼 倒入同样的反应器中，反应堆加热至完全溶解，继续搅拌30分钟， 冷却，继续搅拌1小时，用分散剂清洗湿滤饼，离心，将固体送QC 测定；
优选的，所述步骤一中冷却至2℃。
优选的，所述5-氰基吲哚和4-氯丁基氯化物的摩尔比为1： 1～1.6。
优选的，所述步骤一中加入氯化铝的次数为3次。
优选的，所述步骤二中冷却至5℃，所述步骤二中的干燥和步骤 四中的离心均在真空50～55℃的环境下进行。
优选的，所述步骤四中的分散剂为乙醇。
优选的，所述步骤三中第一个反应器冷却至5℃，所述步骤三中 第二个反应器冷却至0℃。
优选的，所述步骤二中的反应堆内部添加有冰水。
优选的，所述步骤二中的溶剂为二氯甲烷和硝基甲烷。
优选的，所述步骤四中冷却至5～10℃。
本发明的有益效果为：
本发明生产过程简单可靠，生产成本低,简化了合成工艺条件， 大大缩短了反应时间,大大的提高了产品生产过程中的收率及产品纯 度,保证了产品的质量，更加适合产业化大量制备，具有较大的实施 价值和社会经济效益。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清 楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例， 而不是全部的实施例。
实施例一
一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，包括如下步骤：步 骤一：将二氯甲烷450ml充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的 反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反 应器中加入氯化铝40g，保持温度在5℃，轻轻滴入，将45g4-氯丁基氯化物放入同一反应器中，保持5℃温度，搅拌均匀，冷却；
步骤二：将5-氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完 全溶解于溶剂中，将溶液转移至干净高液位罐体，将此溶液轻轻装入 有护套的透水反应器中，保存温度为5℃，搅拌2小时，加热至20℃， 静置1小时，冷却，将反应物转移到另一个反应堆中，加热至20℃， 去皮1小时，静置冷冻，离心，用清水将湿滤饼洗净，干燥，固体送 QC测定；
步骤三：将二甲氧基乙烷充入干净的反应器，氮气更换一次，用 氮气保护反应器，将步骤一和二的产物充入同一反应器，搅拌冷却； 将二甲氧基乙烷充入另一个干净的反应器，氮气更换一次，用氮气保 护反应器，搅拌冷却，将二甲基硫代烷放入相同的反应器中，将溶液 转移到干净的高液位罐中，此溶液轻轻装入有护套的透水反应器中， 温度控制在5℃；
步骤四：将乙醇和水倒入干净的反应器中，将最后一步的湿滤饼 倒入同样的反应器中，反应堆加热至完全溶解，继续搅拌30分钟， 冷却，继续搅拌1小时，用分散剂清洗湿滤饼，离心，将固体送QC 测定；
所述步骤一中冷却至2℃。
所述5-氰基吲哚和4-氯丁基氯化物的摩尔比为1：1～1.6。
所述步骤一中加入氯化铝的次数为3次。
所述步骤二中冷却至5℃，所述步骤二中的干燥和步骤四中的离 心均在真空50℃的环境下进行。
所述步骤四中的分散剂为乙醇。
所述步骤三中第一个反应器冷却至5℃，所述步骤三中第二个反 应器冷却至0℃。
所述步骤二中的反应堆内部添加有冰水。
所述步骤二中的溶剂为二氯甲烷和硝基甲烷。
所述步骤四中冷却至5℃，总收率74％。
实施例2
一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，包括如下步骤：步 骤一：将二氯甲烷450ml充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的 反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反 应器中加入氯化铝40g，保持温度在5℃，轻轻滴入，将45g4-氯丁基氯化物放入同一反应器中，保持10℃温度，搅拌均匀，冷却；
步骤二：将5-氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完 全溶解于溶剂中，将溶液转移至干净高液位罐体，将此溶液轻轻装入 有护套的透水反应器中，保存温度为8℃，搅拌2小时，加热至25℃， 静置1小时，冷却，将反应物转移到另一个反应堆中，加热至25℃， 去皮1小时，静置冷冻，离心，用清水将湿滤饼洗净，干燥，固体送 QC测定；
步骤三：将二甲氧基乙烷充入干净的反应器，氮气更换一次，用 氮气保护反应器，将步骤一和二的产物充入同一反应器，搅拌冷却； 将二甲氧基乙烷充入另一个干净的反应器，氮气更换一次，用氮气保 护反应器，搅拌冷却，将二甲基硫代烷放入相同的反应器中，将溶液 转移到干净的高液位罐中，此溶液轻轻装入有护套的透水反应器中， 温度控制在10℃；
步骤四：将乙醇和水倒入干净的反应器中，将最后一步的湿滤饼 倒入同样的反应器中，反应堆加热至完全溶解，继续搅拌30分钟， 冷却，继续搅拌1小时，用分散剂清洗湿滤饼，离心，将固体送QC 测定；
所述步骤一中冷却至2℃。
所述5-氰基吲哚和4-氯丁基氯化物的摩尔比为1：1～1.6。
所述步骤一中加入氯化铝的次数为3次。
所述步骤二中冷却至5℃，所述步骤二中的干燥和步骤四中的离 心均在真空55℃的环境下进行。
所述步骤四中的分散剂为乙醇。
所述步骤三中第一个反应器冷却至5℃，所述步骤三中第二个反 应器冷却至0℃。
所述步骤二中的反应堆内部添加有冰水。
所述步骤二中的溶剂为二氯甲烷和硝基甲烷。
所述步骤四中冷却至10℃，总收率79％。
实施例三
一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，包括如下步骤：步 骤一：将二氯甲烷450ml充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的 反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反 应器中加入氯化铝40g，保持温度在5℃，轻轻滴入，将45g4-氯丁基氯化物放入同一反应器中，保持8℃温度，搅拌均匀，冷却；
步骤二：将5-氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完 全溶解于溶剂中，将溶液转移至干净高液位罐体，将此溶液轻轻装入 有护套的透水反应器中，保存温度为6℃，搅拌2小时，加热至22℃， 静置1小时，冷却，将反应物转移到另一个反应堆中，加热至22℃， 去皮1小时，静置冷冻，离心，用清水将湿滤饼洗净，干燥，固体送 QC测定；
步骤三：将二甲氧基乙烷充入干净的反应器，氮气更换一次，用 氮气保护反应器，将步骤一和二的产物充入同一反应器，搅拌冷却； 将二甲氧基乙烷充入另一个干净的反应器，氮气更换一次，用氮气保 护反应器，搅拌冷却，将二甲基硫代烷放入相同的反应器中，将溶液 转移到干净的高液位罐中，此溶液轻轻装入有护套的透水反应器中， 温度控制在8℃；
步骤四：将乙醇和水倒入干净的反应器中，将最后一步的湿滤饼 倒入同样的反应器中，反应堆加热至完全溶解，继续搅拌30分钟， 冷却，继续搅拌1小时，用分散剂清洗湿滤饼，离心，将固体送QC 测定；
所述步骤一中冷却至2℃。
所述5-氰基吲哚和4-氯丁基氯化物的摩尔比为1：1～1.6。
所述步骤一中加入氯化铝的次数为3次。
所述步骤二中冷却至5℃，所述步骤二中的干燥和步骤四中的离 心均在真空52℃的环境下进行。
所述步骤四中的分散剂为乙醇。
所述步骤三中第一个反应器冷却至5℃，所述步骤三中第二个反 应器冷却至0℃。
所述步骤二中的反应堆内部添加有冰水。
所述步骤二中的溶剂为二氯甲烷和硝基甲烷。
所述步骤四中冷却至8℃，总收率77％。
参照上述实施例中的制备工序，部分步骤的具体反应过程如下：
综上所述，本发明生产过程简单可靠，生产成本低,简化了合成 工艺条件，大大缩短了反应时间,大大的提高了产品生产过程中的收 率及产品纯度,保证了产品的质量，更加适合产业化大量制备，具有 较大的实施价值和社会经济效益，且生产过程中的温度越高，产品的 总收率越高。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范 围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技 术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改 变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一：将二氯甲烷充入干净的反应器，将硝基甲烷充入相同的反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，在相同的反应器中加入氯化铝，保持温度在5℃，轻轻滴入，将4-氯丁基氯化物放入同一反应器中，保持5～10℃温度，搅拌均匀，冷却；
步骤二：将5-氰基吲哚置于另一个干净的反应器中，搅拌至完全溶解于溶剂中，将溶液转移至干净高液位罐体，将此溶液轻轻装入有护套的透水反应器中，保存温度为5～8℃，搅拌2小时，加热至20～25℃，静置1小时，冷却，将反应物转移到另一个反应堆中，加热至20～25℃，去皮1小时，静置冷冻，离心，用清水将湿滤饼洗净，干燥，固体送QC测定；
步骤三：将二甲氧基乙烷充入干净的反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，将步骤一和二的产物充入同一反应器，搅拌冷却；将二甲氧基乙烷充入另一个干净的反应器，氮气更换一次，用氮气保护反应器，搅拌冷却，将二甲基硫代烷放入相同的反应器中，将溶液转移到干净的高液位罐中，此溶液轻轻装入有护套的透水反应器中，温度控制在5～10℃；
步骤四：将乙醇和水倒入干净的反应器中，将最后一步的湿滤饼倒入同样的反应器中，反应堆加热至完全溶解，继续搅拌30分钟，冷却，继续搅拌1小时，用分散剂清洗湿滤饼，离心，将固体送QC测定。
2.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤一中冷却至2℃。
3.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述5-氰基吲哚和4-氯丁基氯化物的摩尔比为1：1～1.6。
4.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤一中加入氯化铝的次数为3次。
5.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤二中冷却至5℃，所述步骤二中的干燥和步骤四中的离心均在真空50～55℃的环境下进行。
6.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤四中的分散剂为乙醇。
7.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤三中第一个反应器冷却至5℃，所述步骤三中第二个反应器冷却至0℃。
8.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤二中的反应堆内部添加有冰水。
9.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤二中的溶剂为二氯甲烷和硝基甲烷。
10.根据权利要求1所述的一种3-(4-氯丁基)吲哚-5-甲腈的生产工艺，其特征在于，所述步骤四中冷却至5～10℃。
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