CN108822113A - 一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑4‑醇的合成方法。本方法以原甲酸三乙酯、吗啉、氰乙酰胺为基础原料,更替了溶剂乙腈介质,合成2‑氰基‑3‑吗啉丙烯酰胺,废除了传统的强酸性硫酸原料的使用,采用有机酸作为催化剂代替了硫酸的合成新方法,将原来传统的三步合成工艺,简化为两步,缩短了合成路线,降低了原料成本,简化了操作;提高了产品收率,减少了“三废”的产生。
Description
技术领域
本发明涉及一类药物的合成方法,具体地说是一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。
背景技术
1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇作为黄嘌呤氧化酶抑制剂,通过抑制黄嘌呤氧化酶的活性,减少次黄嘌呤、黄嘌呤合成尿酸,降低血液及尿酸浓度,防止尿酸形成结晶沉积在关节及其他组织结构,也有助于痛风病人组织内的尿酸结晶重新溶解。是防止痛风疾病较为确切的药物,且不良反应少,可以长期服用,已进入国家基本药物目录,中国药典2000年版二部也已收藏。
在国内外传统的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇生产工艺中,基本采用三步法加工后制备生产,其中第一步中皆采用乙腈做介质,第二步中采取硫酸酸化结晶分离法,中间体吡唑损失在10%左右,而且过量的硫酸对设备腐蚀,以及产生含盐废水,增加了处理负荷。
现有技术公开的合成工艺具有一定弊端,因此,亟待一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇更适合工业生产的合成工艺。
发明内容
本发明的目的在于提出一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法。本方法以原甲酸三乙酯、吗啉、氰乙酰胺为基础原料,更替了溶剂乙腈介质,合成2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺,并着重改进二、三步合成方法,废除了传统的强酸性硫酸原料的使用,采用有机酸作为催化剂代替了硫酸的合成新方法,将原来传统的三步合成工艺,简化为两步,缩短了合成路线,降低了原料成本,简化了操作;提高了产品收率,减少了“三废”的产生。
为实现上述目的,本发明所述一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:实现步骤如下:
(1)制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺:
将总反应底物A、醇类溶剂依次加入反应容器中,所述总反应底物A为氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯;在80~90℃条件下回流反应3~5小时,回收醇,残液冷却后析出淡黄结晶,经分离得到2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺;
所述氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯的体积比为1:0.8~1:0.9~1,所述醇类溶剂的用量为总反应底物A体积的40~100%;
(2)制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
将上述步骤制备得到的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺与水合肼、水在10~100℃反应0.5~2小时,再加入甲酸及甲酰胺在10~170℃反应1~10小时后冷却至室温,过滤,用醇溶液洗涤,并用水重结晶,制备得到制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇;
所述的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、水、有机甲酸及甲酰胺的体积比为1:0.36~0.4:4~5:0.03~0.05:3~5;反应式如下:
所述醇类溶剂为乙醇或甲醇。
所述醇类溶剂为乙醇。
所述有机酸为甲酸或乙酸。
所述有机酸为甲酸。
所述步骤(1)氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、醇类溶剂的体积比为1:0.8~1:0.9~1:1~2。
本发明所述一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其有益效果在于:
(1)提供了由2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺“一锅法”合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇方法,简化了实验步骤,降低了生产成本;
(2)选择了氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、乙醇作为介质替代了乙腈,降低了成本及环境污染;
(3)选择了2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、甲酸、甲酰胺为合成原料,“一锅法”简化了生产操作,适合规模化工业生产,降低了环境污染,提高了收率,达到了节能降耗的目的;
(4)由“一锅法”合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的产率达95%,比原生产方法提高了15%,同时,1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的总产率从63%提高到80%。
具体实施方式
实施例1
①制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺:
于500ml三颈瓶中依次加入氰乙酰胺(6.25g,0.744mol)、吗啉(80g,0.92mol)、原甲酸三乙酯(108g,0.73mol)、乙醇40ml,回流3小时,冷却结晶、过滤、醇洗、干燥后得淡黄结晶110g产物。液相色谱法测得纯度为98.8%,MP175~177℃(文献值173~177℃),元素分析C8H11N3O2实测值(计算值):C 52.98%(53.04%)、H6.01%(6.07%)、N23.16%(23.20%);
②制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(65g,0.358mol)、水合肼(19.2g,0.38mol),水300g,升温至90~100℃反应0.5~1小时,再加入甲酸(20g,0.37mol)、甲酰胺(200g,4.4mol),升温至100~170℃反应5~7小时,冷却至室温,过滤,用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤,并用水重结晶,得白色产物42g,收率96%,MP>350℃(文献值大于350℃),元素分析C5H4N4O实测值(计算值):C 44.07%(44.12%),H2.91%(2.94%),N41.22%(41.18%)。
实施例2
①制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺:
于500ml三颈瓶中依次加入氰乙酰胺(6.25g,0.744mol)、吗啉(80g,0.92mol),原甲酸三乙酯(108g,0.73mol),乙醇80ml,回流3小时,冷却结晶,过滤,醇洗干燥后得淡黄色结晶100g产物,液相色谱法测得纯度为98.69%,MP175~177℃(文献值173~177℃),元素分析C8H11N3O2实测值(计算值):C 53.21%(53.04%),H6.11%(6.07%),N23.08%(23.20%);
②制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(65g,0.358mol)、水合肼(19.2g,0.38mol),水300g,升温至90~100℃反应0.5~1小时,再加入甲酸(40g,0.54mol)、甲酰胺(250g,5.6mol),升温至100~170℃反应5~7小时,冷却至室温,过滤,用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤,并用水重结晶,得白色产物41g,收率83.68%,MP>350℃(文献值大于350℃),元素分析C5H4N4O实测值(计算值):C 44.16%(44.12%),H2.89%(2.94%),N41.31%(41.18%)。
实施例3
①制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g,0.537mol)、水合肼(28.8g,0.576mol),水450g,升温至90~100℃反应0.5~1小时,再加入甲酸(20g,0.37mol)、甲酰胺(200g,4.4mol),升温至100~170℃反应5~7小时,冷却至室温,过滤,用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤,并用水重结晶,得白色产物72g,收率98.82%,MP>350℃(文献值大于350℃),元素分析C5H4N4O实测值(计算值):C44.25%(44.12%),H2.99%(2.94%),N:41.32%(41.18%)。
实施例4
①制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g,0.537mol)、水合肼(28.8g,0.576mol),水450g,升温至90~100℃反应0.5~1小时,再加入甲酸(60g,1.11mol)、甲酰胺(240g,5.33mol),升温至100~170℃反应5~7小时,冷却至室温,过滤,用体积比为1:10的乙醇和水混合溶液洗涤,并用水重结晶,得白色产物72g,收率96%,MP>350℃(文献值大于350℃),元素分析C5H4N4O实测值(计算值):C43.94%(44.12%),H 2.86%(2.94%),N41.01%(41.18)。
实施例5
①制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
于1000ml三颈瓶中依次加入2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺(100g,0.537mol)、水合肼(28.8g,0.576mol),水450g,升温至90~100℃反应0.5~1小时,再加入甲酸(40g,0.756mol)、甲酰胺(240g,5.33mol),升温至100~170℃反应5~7小时,冷却至室温,过滤,用体积比为1:10的乙醇溶液洗涤,并用水重结晶,得白色产物69g,收率91.9%,MP>350℃(文献值大于350℃),元素分析C5H4N4O实测值(计算值):C44.02%(44.12%),H2.87%(2.94%)、N41.27%(41.18%)。
综上可知:由2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺“一锅法”合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇方法,简化了实验步骤,降低了生产成本;选择氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、乙醇作为介质替代了乙腈,降低了成本及环境污染;生产操作简化,适合规模化工业生产,降低了环境污染,提高了收率,达到了节能降耗的目的;由“一锅法”合成1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的产率达95%,比原生产方法提高了15%,同时,1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的总产率从63%提高到80%。
Claims (6)
1.一种1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:实现步骤如下:
(1)制备2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺:
将总反应底物A、醇类溶剂依次加入反应容器中,所述总反应底物A为氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯;在80~90℃条件下回流反应3~5小时,回收醇,残液冷却后析出淡黄结晶,经分离得到2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺;
所述氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯的体积比为1:0.8~1:0.9~1,所述醇类溶剂的用量为总反应底物A体积的40~100%;
(2)制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇:
将上述步骤制备得到的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺与水合肼、水在10~100℃反应0.5~2小时,再加入甲酸及甲酰胺在10~170℃反应1~10小时后冷却至室温,过滤,用醇溶液洗涤,并用水重结晶,制备得到制备1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇;
所述的2-氰基-3-吗啉丙烯酰胺、水合肼、水、有机甲酸及甲酰胺的体积比为1:0.36~0.4:4~5:0.03~0.05:3~5;反应式如下:
2.如权利要求1所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:所述醇类溶剂为乙醇或甲醇。
3.如权利要求2所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:所述醇类溶剂为乙醇。
4.如权利要求1所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:所述有机酸为甲酸或乙酸。
5.如权利要求4所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:所述有机酸为甲酸。
6.如权利要求1所述的1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇的合成方法,其特征在于:所述步骤(1)氰乙酰胺、吗啉、原甲酸三乙酯、醇类溶剂的体积比为1:0.8~1:0.9~1:1~2。
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