KR20170042765A

KR20170042765A - 레날리도마이드의 결정형 a의 제조 방법

Info

Publication number: KR20170042765A
Application number: KR1020177007407A
Authority: KR
Inventors: 야쿱 카스툴릭; 리보 비클릭키; 즈데넥 옐리네크
Original assignee: 신톤 비.브이.
Priority date: 2014-08-19
Filing date: 2015-08-14
Publication date: 2017-04-19
Also published as: ES2733813T3; KR102516638B1; MX369968B; MX2017002225A; WO2016026785A1; EP3183244B1; EP3183244A1

Abstract

본 발명은, CuKα1 방사선(λ = 1.54060 Å)으로 측정될 때, 약 7.89°, 14.35°, 14.83°, 15.81°, 16.23°, 20.12°, 23.78°, 24.09°, 25.96° 2 세타에서 피크를 포함하는 XRPD 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 레날리도마이드(lenalidomide) 결정형 A를 제조하는 방법으로서,
1. C1-C3 지방족 알코올 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 포함하는 혼합 용매 중에서, 하기 화학식 (2)의 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온을 환원제로 환원시키는 단계로서, 혼합 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량이 20% ∼ 40%(v/v)인 단계, 및
2. 레날리도마이드 결정형을 단리하는 단계
를 포함하는 제조 방법에 관한 것이다:

Description

레날리도마이드의 결정형 A의 제조 방법{PROCESS FOR MAKING CRYSTALLINE FORM A OF LENALIDOMIDE}

본 발명은 화합물 레날리도마이드(lenalidomide)를, 특히 그의 특정한 결정형 A로, 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

상기 화학식 (1)의 레날리도마이드는, 종양 괴사 인자에 길항작용을 하고 아데노신 3',5'-환형 모노포스페이트의 수준을 증가시키는 것으로 생각되는 약학적으로 활성인 화합물이다. 레날리도마이드 및 다양한 구조 유사체들은 자기 면역 질환 및 암을 비롯한 광범위한 병태의 치료에서 유용하다.

활성 물질로서 레날리도마이드를 포함하는 시판의 약학 조성물들은 경질 캡슐이다. 이들은 Celgene에 의해 상표명 '레블리미드(Revlimid)' 하에 시판되고 있다.

이하, 달리 반대로 명시하지 않은 한, 명칭 '레날리도마이드'를 라세미 3-(4-아미노-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)피페리딘-2,6-디온에 대한 일반명으로서 사용한다.

레날리도마이드는 Celgene Company에 의해 WO 98/03502호에서 처음 개시되었다.

WO 2005/023192호에는 다양한 고체상 형태의 레날리도마이드, 즉, 결정형 A, B, C, D, E, F, G, H가 기술되어 있고, WO 2010/061209호에는 무수 결정질 레날리도마이드가 개시되어 있으며, WO 2011/034504에는 I형이 개시되어 있고, CN 101817813에는 IV형이 개시되어 있으며, WO 2011/111053호에는 I형이 개시되어 있고, CN 102453021호에는 1형이 개시되어 있으며, CN 102453020호에는 II형이 개시되어 있고, WO 2012/127493호에는 H1형이 개시되어 있으며, WO 2009/114601호에는 비정질 레날리도마이드가 개시되어 있다.

고체상 형태의 레날리도마이드 중에서도, 제약업에서는 WO 2005/023192호의 결정형 A가 선호되고 있는데, 이것이 충분히 안정적이고 결정질이며 비흡습성이면서, 약학 부형제, 특히 고체 상태 제형의 제조를 위한 약학 부형제와의 상용성 및 가공성이 우수하기 때문이다.

레날리도마이드 A형의 제조 방법은 수 개의 선행 기술 문헌에서 개시되었다.

WO 2005/023192호에는 1-부탄올, 아세트산부틸, 에탄올, 아세트산에틸, 메탄올, 메틸 에틸 케톤 및 테트라히드로푸란을 비롯한 다양한 비수성 용매로부터 미정제 레날리도마이드의 결정화에 의해 A형을 제조하는 방법이, 어떠한 상세 사항 없이 개시되어 있다.

레날리도마이드는, 일반적으로, 하기 화학식 (2)의 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온 중 니트로기의 환원에 의해 제조될 수 있다:

WO 2011/027326호에는 50 ∼ 60 psi의 압력으로 수소에 의해, Pd/C의 존재 하에 N,N-디메틸포름아미드, 및 임의로, 메탄올 중 화학식 (2)의 화합물을 수소화하는 단계를 포함하는 방법이 개시되어 있다. 그 반응 혼합물은 여과되고, 그 여과액으로부터 용매가 증류 제거된다. 잔류 고체를 메탄올 또는 2-프로판올에서 교반한 후, 레날리도마이드가 얻어졌다. 이 방법의 단점은, 증류 단계, 레날리도마이드 A형 결정화를 위한 제2 용매의 사용, 및 수소화 단계를 위한 고압의 수소의 사용이 필요하다는 점이다.

WO 2011/033468호에는 50 ∼ 60 psi의 압력에 있는 수소와 함께 Pd/C의 존재 하에서 N,N-디메틸포름아미드 중 화학식 (2)의 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온을 수소화하는 방법이 개시되어 있다. 상기 반응 후, N,N-디메틸포름아미드는 증류 제거되고, 그 증발 잔류물을 아세트산메틸로 슬러리화하거나 2-메톡시에탄올로부터 결정화함으로써 결정형 A의 레날리도마이드가 얻어진다. 이 방법의 단점은 역시 증류 단계, 레날리도마이드 A형 결정화를 위한 제2 용매의 사용, 및 수소화 단계를 위한 고압의 수소의 사용이 필요하다는 점이다.

레날리도마이드 결정형 A를 제조하는 수 개의 제조 방법이 당업계에 공지되어 있지만, 이와 관련하여 여전히 개선이 요망된다.

본 발명은, 이하에 정의하는 바와 같은 레날리도마이드 결정형 A를 제조하는 간단한 방법으로서, 압력 용기의 사용을 요하지 않으면서 공업적 규모의 신뢰성 있는 제조 환경에서 효과적인 방법의 발견에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 수소 및 수소화 촉매와 함께 작업할 필요 없이, 통상적인 반응 용기에서 대기압으로 실시된다. 목적의 결정질 레날리도마이드는, 반응 용매를 결정화 용매로 교체하는 단계를 요하는 일 없이, 여과된 반응 혼합물로부터 직접 침전된다.

본 발명의 첫째 목적은 하기 화학식 (1)의 결정질 레날리도마이드를 제조하는 방법으로서,

1. C1-C3 지방족 알코올 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 포함하는 혼합 용매 중에서, 하기 화학식 (2)의 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온을 환원제로 환원시키는 단계로서, 혼합 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량이 20% ∼ 40%(v/v)인 단계, 및

2. 레날리도마이드 결정형 A를 단리하는 단계

를 포함하는 제조 방법이다:

도 1은 실시예 2에 따른 개시 방법에 의해 얻을 수 있는 레날리도마이드 A형의 X선 분말 회절도(X-Ray Powder Diffractogram: XRPD)를 도시한다.

본 발명의 방법은 레날리도마이드의 결정형 A의 제조에 특히 유용하다. 본 개시내용 및 청구범위 전반에 걸쳐서, 레날리도마이드의 "A형"은, 특히, 약 7.89°, 14.35°, 14.83°, 15.81°, 16.23°, 20.12°, 23.78°, 24.09°, 25.96° 2 세타(± 0.2° 2 세타)에서 피크를 포함하는 XRPD 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형이다. 이러한 패턴은 CuKα1 방사선(λ = 1.54060 Å)으로 측정될 때 얻어질 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 레날리도마이드 결정형 A의 XRPD 패턴은 WO 2005/023192호에서 레날리도마이드 A형에 대해 개시된 패턴과 실질적으로 상응한다. "실질적으로 상응함"은 당업자에 의해, 결정 구조의 차이를 나타내는 것으로 인지되지 않고, 오히려 기술 및 샘플 제조의 차이를 나타내는 것으로 인지될 수 있는 패턴의 변형/차이를 포괄하려는 것이다.

본 발명의 방법으로 제조된 레날리도마이드 A형은, 형성된 결정의 크기 및 형상에 있어서 뱃치 대 뱃치 균일성이 우수하다. 본 발명의 한 특정 양태에 따르면, 본 발명의 방법으로 제조된 레날리도마이드 A형 결정은 바람직하게는 레날리도마이드의 다른 결정형을 실질적으로 함유하지 않는다. 이 점에 있어, "실질적으로 함유하지 않음"은 10% 미만, 더 바람직하게는 5% 미만의 다른 결정형이, 레날리도마이드의 A형을 포함하는 침전 및/또는 단리된 생성물에 존재함을 의미한다.

본 발명의 방법의 출발 물질은 화학식 (2)의 화합물 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로 2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온이다. 이 화합물은 상업적으로 입수 가능하거나, 공지된 절차, 예컨대 WO 98/03502호에 개시된 절차에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 방법의 제1 단계에서, 화학식 (2)의 화합물은, 바람직하게는 교반 하에, 환원제, C1-C3 지방족 알코올, 바람직하게는 메탄올, 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드를 포함하는 혼합 용매와 조합되며, 여기서 혼합 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량이 20% ∼ 40%(v/v), 바람직하게는 25% ∼ 33%(v/v), 더 바람직하게는 26% ∼ 30%(v/v), 가장 바람직하게는 27% ∼ 29%(v/v)이다.

환원제의 예는, 아세트산과 조합된 아연, HCl과 조합된 아연, HCl과 조합된 주석 또는 HCl과 조합된 철이다. 화합물 (2)는 또한 수소화 촉매, 예를 들어 백금, 니켈, 이리듐 및 루테늄의 존재 하에 수소를 이용하여 환원될 수 있다. 아연과 아세트산의 조합이 환원제로 사용되는 것이 바람직하다.

혼합 용매 중 화합물 (2)의 농도는 0.09 ∼ 0.30 mmol/ml, 바람직하게는 0.09 ∼ 0.12 mmol/ml인 것이 이롭다.

금속 아연 및 아세트산, 바람직하게는 빙초산은, 바람직하게는 5℃ ∼ 35℃의 온도에서, 혼합 용매와 또한 조합된다. 화학식 (2)의 화합물과 아연 간의 몰 비는 1:3 ∼ 1:8, 바람직하게는 1:4 ∼ 1:7, 가장 바람직하게는 1:7이다. 화학식 (2)의 화합물과 아세트산의 몰 비는 1:6 ∼ 1:10, 바람직하게는 1:7 ∼ 1:9, 가장 바람직하게는 1:7.5이다. 아연은 바람직하게는 150 ㎛ 미만의 입도를 갖는 분말화된 재료이다.

상기 혼합물은 바람직하게는, 일반적으로 0.1% ∼ 0.5%(v/v), 바람직하게는 0.14% ∼ 0.3%(v/v)(아세트산의 부피에 대해 산출됨)의 양으로, 물을 또한 포함할 수 있다. 물은 반응 혼합물 중 임의의 시약(예컨대, 아세트산)에 포함되거나, 혼합물에 의도적으로 첨가될 수 있다.

혼합물은 5℃와 혼합물의 환류 온도 사이의 온도, 바람직하게는 45℃ ∼ 68℃, 가장 바람직하게는 60℃ ∼ 65℃로 가열되고, 화학식 (2)의 출발 화합물의 레날리도마이드로의 환원을 수행하는 데에 필요한 시간, 바람직하게는 10 ∼ 60 분, 가장 바람직하게는 약 15 분 동안 교반된다. 화학식 (2)의 화합물의 전환은 통상적인 분석 기술, 예컨대 HPLC에 의해 모니터링될 수 있다.

제2 단계인 단리 단계에서, 단계 1로부터의 혼합물은 고온 상태, 바람직하게는 60℃ 미만으로 강하하지 않는 온도에서, 적합한 여과 장비를 통해 여과된다. 임의의 통상적인 여과 기술이 적용될 수 있다. 임의로, 미반응 환원제 및 불용성 부산물을 포함하는 여과 케이크는, 원하는 분획과 원하지 않는 분획의 분리를 완료하기 위해서, 물 또는 메탄올로 세정된다.

물은, 단계 1에서 환원제와 화합물 (2)의 반응의 부산물임을 주지해야 한다. 따라서, 단리 단계 2로부터의 여과액은 단계 1의 출발 반응 혼합물보다 많은 물을 포함한다. 여과액 중 물의 양은 특정한 역할을 한다. 많은 양의 물의 존재 하에서는, 레날리도마이드의 수화된 형태가, 혼합물로부터의 그의 침전에 의해 생성될 수 있다. 적은 양의 물 및 고농도의 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 존재 하에서는, 레날리도마이드의 용매화된 형태(레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 또는 레날리도마이드 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물)가 혼합물로부터 침전될 수 있다. 그러나 그럼에도 불구하고, 반응 생성물이, 유리하게는 레날리도마이드의 다른 고체상 형태를 실질적으로 함유하지 않는 결정형 A인 것이 바람직하다. 따라서, 여과액 중 물, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량을 제어하고, 의도한 목적에 대하여 그의 양을 조정하는 것이 권장된다.

여과 후, 임의로 교반 하에, 그 여과액이 냉각되며, 이때 레날리도마이드 결정형 A가 용액으로부터 침전된다. 혼합물은 바람직하게는 25℃ 미만의 온도로 냉각된다. 더 바람직하게는 혼합물은 냉각 동안에 레날리도마이드 A형의 시드 결정에 의해 시딩된다.

침전된 생성물은 통상적인 기술, 예컨대 여과 또는 원심분리에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있고, 세정 및 건조될 수 있다.

상기 방법에 의해 A형 이외의 형태가 생성되는 경우, 임의로 이러한 형태는, 예컨대 자체 공지된 조건 하에서의 재결정화에 의해, A형으로 전환될 수 있다.

예를 들어, 레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 또는 레날리도마이드 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물은, 알코올 용매, 바람직하게는 n-부탄올 중에서 레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 또는 레날리도마이드 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물을 슬러리화하는 단계, 및 레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물 또는 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물을 A형으로 변형시키는 데에 필요한 시간 동안 혼합물을 교반하는 단계를 이용하여 A형으로 전환시킬 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 레날리도마이드 A형은 제형화되어 약학 조성물에 사용될 수 있다. 예를 들어, 적합한 약학 조성물은 레날리도마이드 A형 및 1 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다.

본 발명의 방법으로 제조된 레날리도마이드 A형은 자기 면역 질환 및 암을 비롯한 광범위한 병태의 치료에 적합하다. 특히, 다발성 골수종의 치료, 다른 치료 옵션이 불충분하거나 부적합할 때의, 유리된 결실 5q 염색체 이상과 연관된 저도- 또는 중등도-1-리스트 골수이형성 증후군으로 인한 수혈 의존성 빈혈을 앓는 환자의 치료, 및 미만성 거대 B세포 림프종의 치료에 유용하다. 일반적으로 유효량은, 레날리도마이드의 양을 기준으로 나타내어, 1일당 2.5 mg ∼ 7.5 mg 범위이다.

하기 비제한 실시예들을 참조하여 본 발명을 더 설명한다.

실시예

실시예 1

3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온(20 g, 69.1 mmol) 및 아연 분말(18.46 g, 277 mmol)을 자기 교반기, 응축기 및 아르곤 주입구를 구비한 3목 1L 플라스크에 칭량 첨가하였다. 메탄올(460 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(160 ml)를 첨가하였다. 생성된 회색 현탁액을 아세트산(31.1 mL, 553 mmol, 함수량 0.15%(v/v))과 혼합하고, 혼합물을 65℃(배쓰)로 가열하였다. 반응이 내부 반응 온도 65℃에 도달하면, 혼합물을 15분간 교반하였다.

15분 후, 그 혼합물을 고온 상태로 여과하여 깨끗한 플라스크로 옮기고, 생성된 청색빛 투명 용액을 20℃ ∼ 25℃에서 교반하였다. 그 현탁액을 30℃로 1 시간 동안 자연 냉각한 다음, 20℃ ∼ 25℃에서 다음 10 시간 동안 교반하였다.

그 현탁액을 -5℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, 이때 이것을 여과하고, 여과 케이크를 물(3 × 40 ml) 및 저온 메탄올(2 × 30 ml)로 세정하여, 백색 분말의 레날리도마이드를 얻었다. 그 생성물을 2 시간 동안 건조(45℃, 질소 스트리핑)하여, 레날리도마이드 A형(15 g, 84% 수율, 100% HPLC 순도)을 백색 분말로 얻었다.

실시예 2

3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온(1.65 kg, 5.70 mol) 및 아연 분말(2.67 kg, 40.83 mol)을 메탄올(35.10 ℓ) 및 N,N-디메틸포름아미드(11.81 ℓ)에 칭량 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아세트산(2.58 kg, p.a.)과 혼합하고, 혼합물을 60℃(배쓰)로 가열하였다. 반응이 내부 반응 온도 60℃에 도달하면, 그 혼합물을 15분간 교반하였다.

15분 후, 혼합물을 고온 상태로 여과하고, 0.75 ℓ의 메탄올 및 0.1 ℓ의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 그 혼합물을 20℃ ∼ 25℃에서 7 시간 동안 교반하였다.

그 현탁액을 -5℃에서 5 시간 동안 교반하였으며, 이때 이것을 여과하고, 여과 케이크를 물(2 × 5 ℓ) 및 저온 메탄올(2 × 6.31 ℓ)로 세정하여, 백색 분말의 레날리도마이드를 얻었다. 그 생성물을 3 시간 동안 건조(70℃, 질소 스트리핑)하여, 레날리도마이드 A형(1.1 kg, 74% 수율, 99.99%, HPLC 순도 99.88%)을 백색 분말로 얻었다.

이어서, 하기 측정 조건들을 이용하여 레날리도마이드 A형에 상응하는 XRPD(도 1에 제시함)를 얻었다:

Vantec PSD 검출기를 구비한, Θ/2Θ 지오메트리(반사 모드)의 Bruker-AXS D8 Vario 회절계

실시예 3

3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온(60 g, 207.44 mmol) 및 아연 분말(97 g, 1483.63 mmol)을 메탄올(1153.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(459.3 ml)에 칭량 첨가하였다. 생성된 현탁액을 아세트산(88 g, p.a.)과 혼합하고, 혼합물을 73.8℃(배쓰)로 15분간 가열하였다.

그 혼합물을 고온 상태로 여과하고, 생성된 용액을 20℃ ∼ 25℃에서 10 시간 동안 교반하였다.

그 현탁액을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 현탁액을 여과 제거하고, 여과 케이크를 물(3 × 240 ml) 및 저온 메탄올(2 × 272 ml)로 세정하여, 백색 분말의 레날리도마이드를 얻었다. 그 생성물을 3 시간 동안 건조(65℃, 질소 스트리핑)하여, 레날리도마이드 A형(30.94 g, 57.5% 수율, HPLC 순도 99.13%)을 백색 분말로 얻었다.

실시예 4

레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물(0.305 g, 1.176 mmol)을 자기 교반자를 구비한 10 ml 반응 바이알에 칭량 첨가하였다. N-부탄올(5 ml)을 첨가하였다. 그 바이알을 오일 배쓰에 침지시키고, 3 시간 동안 교반하면서 85℃(배쓰)로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ ∼ 25℃로 냉각하고, 고체 물질을 흡인에 의해 분리하고, n-부탄올(5 ml)로 세정하였다. 레날리도마이드를 A형으로 얻었다(99% 수율, 수득된 레날리도마이드 A형의 순도는 출발 레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물의 순도와 상응함).

실시예 5

레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물(0.305 g, 1.176 mmol)을 자기 교반자를 구비한 10 ml 반응 바이알 내에 칭량 첨가하였다. 2-프로판올(5 ml)을 첨가하였다. 바이알을 오일 배쓰 내에 침지시키고, 3 시간 동안 교반하면서 85℃(배쓰)로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ ∼ 25℃로 냉각하고, 고체 물질을 흡인에 의해 분리하고, 2-프로판올(5 ml)로 세정하였다. 레날리도마이드를 A형으로 얻었다(99% 수율, 수득된 레날리도마이드 A형의 순도는 출발 레날리도마이드 N,N-디메틸포름아미드 용매화물의 순도와 상응함).

실시예 6

3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온(3 g, 10.4 mmol) 및 아연 분말(2.79 g, 42.67 mmol)을 자기 교반기, 응축기 및 아르곤 주입구를 구비한 3목 1L 플라스크에 칭량 첨가하였다. 메탄올(39 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(14 ml)를 첨가하였다. 생성된 회색 현탁액을 아세트산(5.04 g, 84 mmol, 함수량 0.15%(v/v))과 혼합하고, 혼합물을 65℃(배쓰)로 가열하였다. 반응이 내부 반응 온도 65℃에 도달하면, 혼합물을 30분간 교반하였다.

30분 후, 그 혼합물을 고온 상태로 여과하여 깨끗한 3목 플라스크로 옮기고, 생성된 청색빛 투명 용액을 20℃ ∼ 25℃에서 교반하였다. 그 현탁액을 30℃로 1 시간 동안 자연 냉각한 다음, 20℃ ∼ 25℃에서 다음 10 시간 동안 교반하였다.

그 현탁액을 -5℃에서 3 시간 동안 교반하였으며, 이때 이것을 여과하고, 여과 케이크를 물(3 × 40 ml) 및 저온 메탄올(2 × 30 ml)로 세정하여, 백색 분말의 레날리도마이드를 얻었다. 그 생성물을 2 시간 동안 건조(45℃, 질소 스트리핑)하여, 레날리도마이드 A형(1.34 g, 50% 수율, 98% HPLC 순도)을 백색 분말로 얻었다.

실시예 7

레날리도마이드 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물(0.5 g, 1.444 mmol)을, 자기 교반자를 구비한 10 ml 반응 바이알 내에 칭량 첨가하였다. N-부탄올(5 ml)을 첨가하였다. 바이알을 오일 배쓰 내에 침지시키고, 3 시간 동안 교반하면서 85℃(배쓰)로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 20℃ ∼ 25℃로 냉각하고, 고체 물질을 흡인에 의해 분리하고, n-부탄올(5 ml)로 세정하였다. 레날리도마이드를 A형으로 얻었다(99% 수율, 수득된 레날리도마이드 결정형 A형의 순도는 출발 레날리도마이드 N,N-디메틸아세트아미드 용매화물의 순도와 상응함).

Claims

CuKα1 방사선(λ = 1.54060 Å)으로 측정될 때, 약 7.89°, 14.35°, 14.83°, 15.81°, 16.23°, 20.12°, 23.78°, 24.09°, 25.96° 2 세타에서 피크를 포함하는 XRPD 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 하기 화학식 (1)의 레날리도마이드(lenalidomide) 결정형 A를 제조하는 방법으로서,
a. C1-C3 지방족 알코올 및 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 혼합물을 포함하는 혼합 용매 중에서, 하기 화학식 (2)의 3-(4-니트로-1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)-2,6-피페리딘디온을 환원제로 환원시키는 단계로서, 혼합 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량이 20% ∼ 40%(v/v)인 단계, 및
b. 레날리도마이드 결정형 A를 단리하는 단계
를 포함하는 제조 방법:
제1항에 있어서, 혼합 용매 중 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드의 함량이 25% ∼ 33%(v/v)인 제조 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 환원제가 아연 및 아세트산인 제조 방법.
제3항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물과 아세트산 간의 몰 비가 1:6 ∼ 1:10인 제조 방법.
제3항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물과 아세트산 간의 몰 비가 1:7.5인 제조 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물과 아연 간의 몰 비가 1:3 ∼ 1:8인 제조 방법.
제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (2)의 화합물과 아연 간의 몰 비가 1:7인 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 용매 중 화합물 (2)의 농도가 0.09 ∼ 0.30 mmol/ml인 제조 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 혼합 용매 중 화합물 (2)의 농도가 0.09 ∼ 0.12 mmol/ml인 제조 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환원 단계에서의 반응 혼합물이, 아세트산의 부피에 대하여 0.1% ∼ 0.5%(v/v)의 양으로 물을 포함하는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계 2에서 혼합 용매 중 레날리도마이드 용액 내의 물의 양이 0.4% ∼ 0.6%(v/v)로 조정되는 것인 제조 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 단리 단계가 25℃ 미만의 온도로 반응 혼합물을 냉각하는 단계를 포함하는 것인 제조 방법.