CN111943959A - 一种jak抑制剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：以4‑硝基吡唑和3‑氧杂环丁酮为初始原料；将初始原料4‑硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan‑Lam偶联反应得到中间体A‑1，中间体A‑1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A‑2；将初始原料3‑氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B‑1，中间体B‑1与4‑吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B‑2，中间体B‑2与2，4‑二氯噻吩并[3，2‑d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B‑3；关键中间体A‑2与关键中间体B‑3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂。整个合成路线简单，适于工业化生产，且原料易得，有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生，提高目标产物的产率及纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂的合成方法。
背景技术
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
细胞因子(如干扰素IFN和白介素IL等)和生长因子(如表皮生长因子EGF，血小板衍生因子PDGF等)在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。JAK家族是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，迄今为止已鉴定出四种JAK家族的激酶，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain，JH)，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用，STAT是一种DNA结合蛋白，是重要的JAK底物，STAT被JAK磷酸化后发生二聚，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，该信号通路称为JAK-STAT途径。JAK-STAT通路广泛存在于机体内各种组织细胞内，自身免疫、血液生成、及肿瘤发生中起到了很重要的生理作用。该通路的异常活化将会诱发诸如免疫缺陷、炎症及肿瘤等疾病。因此，作用于JAK/STAT信号通路的抑制剂可以应用在癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病疾病中。
因此，寻找和筛选出合成路线简单，原料易得，反应过程中副产物较少，目标产物产率及纯度较高的JAK抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以用于治疗或预防癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病的JAK抑制剂的合成方法，整个合成路线简单，适于工业化生产，且原料易得，有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生，提高目标产物的产率及纯度。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明提供一种JAK抑制剂的合成方法，包括：以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料；将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1，中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2；将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1，中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2，中间体B-2与2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3；关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂；
所述JAK抑制剂及中间体A-1，关键中间体A-2，中间体B-1，中间体B-2，关键中间体B-3的结构如下所示：
进一步地，所述关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂的具体过程如下：
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中，向其中加入207mg关键中间体A-2，于100℃下反应12小时；反应结束后，反应液经过减压浓缩，残余物经高效液相制备得到20mg的浅黄色固体JAK抑制剂；其中，高效液相中流动相为乙腈、水、0.05％的三氟乙酸，梯度为60％-90％-10％。
进一步地，所述中间体A-1的具体制备过程如下：
将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4，4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1，2-二氯乙烷中得到混合溶液，在氮气保护气氛下，将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中，于70℃反应16小时；反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂后得到粗品，将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到740mg的中间体A-1。
进一步地，所述关键中间体A-2的具体制备过程如下：
将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液，在氢气气氛下，将30mg质量分数为10％的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中，于25℃反应1小时后过滤，向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物，然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品，产品无需进一步纯化，直接投入到下一步反应。
进一步地，所述中间体B-1的具体制备过程如下：
室温下，将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌反应16小时；然后经过减压浓缩除去溶剂，然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，有白色固体生成后进行过滤，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到1.0g中间体B-1。
进一步地，所述中间体B-2的具体制备过程如下：
将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中，再向其中加入1.6gDBU催化剂，然后于60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4，然后用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩得900mg黄色油状物中间体B-2。
进一步地，所述关键中间体B-3的具体制备过程如下：
在氮气保护气氛下，将300mg中间体B-2，317mg2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中，再向其中加入82mg[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，于80℃下搅拌反应4小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物加入20mL水溶解，然后用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到102mg浅黄色固体关键中间体B-3。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料，初始原料4-硝基吡唑经两步反应合成关键中间体A-2，初始原料3-氧杂环丁酮经三步反应得到关键中间体B-3，关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂，整个合成路线简单成熟，适合工业化生产，原料易得，反应条件温和，可控性强，有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生，提高目标产物的产率及纯度，最终制备的JAK抑制剂对JAK激酶的抑制效果较高，用于治疗或预防癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的，而不限制本发明的范围和实质。本发明中所使用的原料可以通过商业途径购买，也可以根据本领域的常规化学合成方法制备。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定，核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得，氘代二甲亚砜，氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies6110获得，采用ESI离子源。
高效液相制备所用的仪器是Gilson281，所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack，PRC-ODS，20×250mm，15μm。
本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法，包括：以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料；将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1，中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2；将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1，中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2，中间体B-2与2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3；关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂；
所述JAK抑制剂及中间体A-1，关键中间体A-2，中间体B-1，中间体B-2，关键中间体B-3的结构如下所示：
实施例1
制备关键中间体A-2
(1)将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4，4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1，2-二氯乙烷中得到混合溶液，在氮气保护气氛下，将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中，于70℃反应16小时；反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂后得到粗品，将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到740mg的中间体A-1，产率55％，LC-MS(ESI)：m/z＝154[M+H]+；
(2)将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液，在氢气气氛下，将30mg质量分数为10％的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中，于25℃反应1小时后过滤，向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物，然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品，产品无需进一步纯化，直接投入到下一步反应，LC-MS(ESI)：m/z＝124[M+H]+。
实施例2
制备关键中间体B-3
(1)室温下，将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌反应16小时；然后经过减压浓缩除去溶剂，然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，有白色固体生成后进行过滤，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到1.0g中间体B-1，产率63％，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.39(m，2H)，5.30(m，2H)，5.25(m，1H)ppm；
(2)将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中，再向其中加入1.6gDBU催化剂，然后于60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4，然后用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩得900mg黄色油状物中间体B-2，产率59％；
(3)在氮气保护气氛下，将300mg中间体B-2，317mg2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中，再向其中加入82mg[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，于80℃下搅拌反应4小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物加入20mL水溶解，然后用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到102mg浅黄色固体关键中间体B-3，产率30％，LC-MS(ESI)：m/z＝332[M+H]+。
实施例3
制备JAK抑制剂
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中，向其中加入207mg关键中间体A-2，于100℃下反应12小时；反应结束后，反应液经过减压浓缩，残余物经高效液相制备得到20mg的浅黄色固体JAK抑制剂，产率40％，LC-MS(ESI)：m/z＝389[M+H]+，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.42(s，1H)，8.36(s，1H)，7.96(s，1H)，7.87(d，J＝6Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.33(d，J＝6Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.24(d，J＝8Hz，2H)，4.92(d，J＝8Hz，2H)，3.63(m，1H)，3.48(s，3H)，1.17(m，2H)，1.10(m，2H)ppm。
其中，高效液相中流动相为乙腈、水、0.05％的三氟乙酸，梯度为60％-90％-10％。
本发明中以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料，初始原料4-硝基吡唑经两步反应合成关键中间体A-2，初始原料3-氧杂环丁酮经三步反应得到关键中间体B-3，关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂，整个合成路线简单成熟，适合工业化生产，原料易得，反应条件温和，可控性强，有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生，提高目标产物的产率及纯度，最终制备的JAK抑制剂对JAK激酶的抑制效果较高，用于治疗或预防癌症，感染，炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (7)
1.一种JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，包括：以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料；将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1，中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2；将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1，中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2，中间体B-2与2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3；关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂；
所述JAK抑制剂及中间体A-1，关键中间体A-2，中间体B-1，中间体B-2，关键中间体B-3的结构如下所示：
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂的具体过程如下：
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中，向其中加入207mg关键中间体A-2，于100℃下反应12小时；反应结束后，反应液经过减压浓缩，残余物经高效液相制备得到浅黄色固体JAK抑制剂。
3.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述中间体A-1的具体制备过程如下：
将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4，4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1，2-二氯乙烷中得到混合溶液，在氮气保护气氛下，将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中，于70℃反应16小时；反应结束后，冷却至室温，减压浓缩除去溶剂后得到粗品，将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体A-1。
4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述关键中间体A-2的具体制备过程如下：
将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液，在氢气气氛下，将30mg质量分数为10％的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中，于25℃反应1小时后过滤，向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物，然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品，产品无需进一步纯化，直接投入到下一步反应。
5.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述中间体B-1的具体制备过程如下：
室温下，将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中，搅拌反应16小时；然后经过减压浓缩除去溶剂，然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中，有白色固体生成后进行过滤，将滤液进行减压浓缩除去溶剂，将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体B-1。
6.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述中间体B-2的具体制备过程如下：
将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中，再向其中加入1.6gDBU催化剂，然后于60℃下搅拌反应18小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4，然后用乙酸乙酯萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，将滤液进行减压浓缩得到黄色油状物中间体B-2。
7.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法，其特征在于，所述关键中间体B-3的具体制备过程如下：
在氮气保护气氛下，将300mg中间体B-2，317mg2，4-二氯噻吩并[3，2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中，再向其中加入82mg[1，1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯，于80℃下搅拌反应4小时；反应结束后，减压浓缩反应液，向残余物加入20mL水溶解，然后用二氯甲烷萃取三次，将有机相合并，将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体关键中间体B-3。
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