CN111943959A - 一种jak抑制剂的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,包括:以4‑硝基吡唑和3‑氧杂环丁酮为初始原料;将初始原料4‑硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan‑Lam偶联反应得到中间体A‑1,中间体A‑1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A‑2;将初始原料3‑氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B‑1,中间体B‑1与4‑吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B‑2,中间体B‑2与2,4‑二氯噻吩并[3,2‑d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B‑3;关键中间体A‑2与关键中间体B‑3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂。整个合成路线简单,适于工业化生产,且原料易得,有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生,提高目标产物的产率及纯度。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种JAK抑制剂的合成方法。
背景技术
JAK-STAT(Janus kinase-signal transducer and activator oftranscription)信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路,参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比,这条信号通路的传递过程相对简单,它主要由三个成分组成,即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。
细胞因子(如干扰素IFN和白介素IL等)和生长因子(如表皮生长因子EGF,血小板衍生因子PDGF等)在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性,但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后,通过与之相结合的JAK的活化,来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。JAK家族是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK),迄今为止已鉴定出四种JAK家族的激酶,包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain,JH),其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用,STAT是一种DNA结合蛋白,是重要的JAK底物,STAT被JAK磷酸化后发生二聚,然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达,该信号通路称为JAK-STAT途径。JAK-STAT通路广泛存在于机体内各种组织细胞内,自身免疫、血液生成、及肿瘤发生中起到了很重要的生理作用。该通路的异常活化将会诱发诸如免疫缺陷、炎症及肿瘤等疾病。因此,作用于JAK/STAT信号通路的抑制剂可以应用在癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病疾病中。
因此,寻找和筛选出合成路线简单,原料易得,反应过程中副产物较少,目标产物产率及纯度较高的JAK抑制剂具有重要的研究意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以用于治疗或预防癌症,感染,炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病的JAK抑制剂的合成方法,整个合成路线简单,适于工业化生产,且原料易得,有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生,提高目标产物的产率及纯度。
为了实现上述目的,本发明采用以下技术方案:
本发明提供一种JAK抑制剂的合成方法,包括:以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料;将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1,中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2;将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1,中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2,中间体B-2与2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3;关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂;
所述JAK抑制剂及中间体A-1,关键中间体A-2,中间体B-1,中间体B-2,关键中间体B-3的结构如下所示:
进一步地,所述关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂的具体过程如下:
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中,向其中加入207mg关键中间体A-2,于100℃下反应12小时;反应结束后,反应液经过减压浓缩,残余物经高效液相制备得到20mg的浅黄色固体JAK抑制剂;其中,高效液相中流动相为乙腈、水、0.05%的三氟乙酸,梯度为60%-90%-10%。
进一步地,所述中间体A-1的具体制备过程如下:
将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4,4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1,2-二氯乙烷中得到混合溶液,在氮气保护气氛下,将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中,于70℃反应16小时;反应结束后,冷却至室温,减压浓缩除去溶剂后得到粗品,将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到740mg的中间体A-1。
进一步地,所述关键中间体A-2的具体制备过程如下:
将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液,在氢气气氛下,将30mg质量分数为10%的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中,于25℃反应1小时后过滤,向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物,然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品,产品无需进一步纯化,直接投入到下一步反应。
进一步地,所述中间体B-1的具体制备过程如下:
室温下,将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中,搅拌反应16小时;然后经过减压浓缩除去溶剂,然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中,有白色固体生成后进行过滤,将滤液进行减压浓缩除去溶剂,将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到1.0g中间体B-1。
进一步地,所述中间体B-2的具体制备过程如下:
将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中,再向其中加入1.6gDBU催化剂,然后于60℃下搅拌反应18小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4,然后用乙酸乙酯萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液进行减压浓缩得900mg黄色油状物中间体B-2。
进一步地,所述关键中间体B-3的具体制备过程如下:
在氮气保护气氛下,将300mg中间体B-2,317mg2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中,再向其中加入82mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯,于80℃下搅拌反应4小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物加入20mL水溶解,然后用二氯甲烷萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到102mg浅黄色固体关键中间体B-3。
与现有技术相比,本发明具有如下有益效果:
本发明中以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料,初始原料4-硝基吡唑经两步反应合成关键中间体A-2,初始原料3-氧杂环丁酮经三步反应得到关键中间体B-3,关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂,整个合成路线简单成熟,适合工业化生产,原料易得,反应条件温和,可控性强,有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生,提高目标产物的产率及纯度,最终制备的JAK抑制剂对JAK激酶的抑制效果较高,用于治疗或预防癌症,感染,炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是出于解释说明的目的,而不限制本发明的范围和实质。本发明中所使用的原料可以通过商业途径购买,也可以根据本领域的常规化学合成方法制备。
化合物的结构由核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定,核磁共振谱是通过BrukerAvance-500仪器获得,氘代二甲亚砜,氘代氯仿和氘代甲醇等为溶剂,四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱是由液相色谱-质谱(LC-MS)联用仪Agilent Technologies6110获得,采用ESI离子源。
高效液相制备所用的仪器是Gilson281,所用的制备柱是Shimadazu Shim-Pack,PRC-ODS,20×250mm,15μm。
本发明公开了一种JAK抑制剂的合成方法,包括:以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料;将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1,中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2;将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1,中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2,中间体B-2与2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3;关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂;
所述JAK抑制剂及中间体A-1,关键中间体A-2,中间体B-1,中间体B-2,关键中间体B-3的结构如下所示:
实施例1
制备关键中间体A-2
(1)将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4,4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1,2-二氯乙烷中得到混合溶液,在氮气保护气氛下,将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中,于70℃反应16小时;反应结束后,冷却至室温,减压浓缩除去溶剂后得到粗品,将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到740mg的中间体A-1,产率55%,LC-MS(ESI):m/z=154[M+H]+;
(2)将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液,在氢气气氛下,将30mg质量分数为10%的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中,于25℃反应1小时后过滤,向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物,然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品,产品无需进一步纯化,直接投入到下一步反应,LC-MS(ESI):m/z=124[M+H]+。
实施例2
制备关键中间体B-3
(1)室温下,将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中,搅拌反应16小时;然后经过减压浓缩除去溶剂,然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中,有白色固体生成后进行过滤,将滤液进行减压浓缩除去溶剂,将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到1.0g中间体B-1,产率63%,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.39(m,2H),5.30(m,2H),5.25(m,1H)ppm;
(2)将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中,再向其中加入1.6gDBU催化剂,然后于60℃下搅拌反应18小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4,然后用乙酸乙酯萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液进行减压浓缩得900mg黄色油状物中间体B-2,产率59%;
(3)在氮气保护气氛下,将300mg中间体B-2,317mg2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中,再向其中加入82mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯,于80℃下搅拌反应4小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物加入20mL水溶解,然后用二氯甲烷萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到102mg浅黄色固体关键中间体B-3,产率30%,LC-MS(ESI):m/z=332[M+H]+。
实施例3
制备JAK抑制剂
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中,向其中加入207mg关键中间体A-2,于100℃下反应12小时;反应结束后,反应液经过减压浓缩,残余物经高效液相制备得到20mg的浅黄色固体JAK抑制剂,产率40%,LC-MS(ESI):m/z=389[M+H]+,1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.87(d,J=6Hz,1H),7.54(s,1H),7.33(d,J=6Hz,1H),7.14(s,1H),5.24(d,J=8Hz,2H),4.92(d,J=8Hz,2H),3.63(m,1H),3.48(s,3H),1.17(m,2H),1.10(m,2H)ppm。
其中,高效液相中流动相为乙腈、水、0.05%的三氟乙酸,梯度为60%-90%-10%。
本发明中以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料,初始原料4-硝基吡唑经两步反应合成关键中间体A-2,初始原料3-氧杂环丁酮经三步反应得到关键中间体B-3,关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂,整个合成路线简单成熟,适合工业化生产,原料易得,反应条件温和,可控性强,有效减少了反应过程中杂质及副产物的产生,提高目标产物的产率及纯度,最终制备的JAK抑制剂对JAK激酶的抑制效果较高,用于治疗或预防癌症,感染,炎症及自身免疫性病变等细胞增殖类疾病。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述,只是用于帮助理解本发明,并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员,依据本发明的思想,还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (7)
1.一种JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,包括:以4-硝基吡唑和3-氧杂环丁酮为初始原料;将初始原料4-硝基吡唑与环丙基硼酸进行Chan-Lam偶联反应得到中间体A-1,中间体A-1经氢气还原、TsOH保护得到关键中间体A-2;将初始原料3-氧杂环丁酮与氰亚甲基三苯基膦进行Wetting反应得到中间体B-1,中间体B-1与4-吡唑硼酸频那醇酯经过加成反应后得到中间体B-2,中间体B-2与2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶发生亲核取代反应得到关键中间体B-3;关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂;
所述JAK抑制剂及中间体A-1,关键中间体A-2,中间体B-1,中间体B-2,关键中间体B-3的结构如下所示:
2.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述关键中间体A-2与关键中间体B-3发生亲核取代反应得到JAK抑制剂的具体过程如下:
将100mg关键中间体B-3溶于10mL的正丁醇溶液中,向其中加入207mg关键中间体A-2,于100℃下反应12小时;反应结束后,反应液经过减压浓缩,残余物经高效液相制备得到浅黄色固体JAK抑制剂。
3.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体A-1的具体制备过程如下:
将1.45g环丙基硼酸、1.55g无水醋酸铜、2.26g4,4’-二叔丁基联吡啶和1.87g碳酸钠依次加入到30mL的1,2-二氯乙烷中得到混合溶液,在氮气保护气氛下,将1.0g的4-硝基吡唑加入到上述混合溶液中,于70℃反应16小时;反应结束后,冷却至室温,减压浓缩除去溶剂后得到粗品,将粗品用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=8/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体A-1。
4.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述关键中间体A-2的具体制备过程如下:
将200mg中间体A-1溶于10mL的甲醇中的得到混合溶液,在氢气气氛下,将30mg质量分数为10%的钯-碳催化剂加入到上述混合溶液中,于25℃反应1小时后过滤,向滤液中加入248mg对甲苯磺酸单水合物,然后经过减压浓缩得到关键中间体A-2粗品,产品无需进一步纯化,直接投入到下一步反应。
5.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体B-1的具体制备过程如下:
室温下,将10.0g氰亚甲基三苯基膦和1.2g3-氧杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷中,搅拌反应16小时;然后经过减压浓缩除去溶剂,然后将残余物加入到50mL体积比为10:1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂中,有白色固体生成后进行过滤,将滤液进行减压浓缩除去溶剂,将残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=5/1体积比的硅胶柱层析纯化得到中间体B-1。
6.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述中间体B-2的具体制备过程如下:
将500mg中间体B-1和1.3g4-吡唑硼酸频那醇酯溶于10mL的乙腈中,再向其中加入1.6gDBU催化剂,然后于60℃下搅拌反应18小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物中加入1N盐酸水溶液调pH值至3-4,然后用乙酸乙酯萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,将滤液进行减压浓缩得到黄色油状物中间体B-2。
7.根据权利要求1所述的JAK抑制剂的合成方法,其特征在于,所述关键中间体B-3的具体制备过程如下:
在氮气保护气氛下,将300mg中间体B-2,317mg2,4-二氯噻吩并[3,2-d]嘧啶和331mg碳酸钠悬浮于0.5mL的二氧六环和0.5mL的水中,再向其中加入82mg[1,1’-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯,于80℃下搅拌反应4小时;反应结束后,减压浓缩反应液,向残余物加入20mL水溶解,然后用二氯甲烷萃取三次,将有机相合并,将合并后的有机相用水和饱和食盐水各20mL分别洗涤三次,然后用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩滤液,残余物用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=2/1体积比的硅胶柱层析纯化得到浅黄色固体关键中间体B-3。
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