KR20240103542A - 신규 화합물 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 NF2 치료를 위한 신규 후보물질인 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 [4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine] 제조방법에 관한 것으로, 최적의 제조방법을 통해 적은 제조비용 및 제조시간을 통해서도 낮은 불순물을 생성하고, 높은 순도의 특징을 갖는 화합물을 제조할 수 있고, 이렇게 제조된 화합물은 새로운 형태의 제2형 신경섬유종증 (NF2)의 치료제로서 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 신규 화합물 제조방법을 제공하는 것으로, 더 상세하게는 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민[4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine]의 제조방법을 제공한다.
신경섬유종증 (neurofibromatosis; NF)은 뼈, 연조직, 피부 및 신경계에 영향을 미치는 유전 질환으로 제1형 신경섬유종증 (NF1) 및 제2형 신경섬유종증 (NF2)으로 분류된다. 제2형 신경섬유종증은 8번째 신경인 뇌신경(cranial nerve)에서 발생하는 양성 종양으로 난청, 이명 및 균형 장애의 증상이 나타나는 질환이며, 중추신경계 내의 신경초 세포 (schwann cells) 안에서 발생하기 때문에 전정신경초종 (vestibular schwannomas)이라고도 불린다. 제2형 신경섬유종증이 발병되는 평균나이는 18 내지 24세이며, 30세가 되면 거의 모든 환자들에게 양측성 전정신경초종이 발생하는 것으로 알려져 있다. 또한, 뇌신경과 말초신경, 수막종, 뇌실막세포종, 그리고 매우 드물게, 성상세포종과 같은 신경초종이 진행될 수 있다.
제2형 신경섬유종증의 원인은 염색체 22번 장완 (22q12.2)에 위치한 NF2 유전자의 돌연변이로 인해 발생된다. NF2 유전자는 멀린 (merlin)이라 불리는 단백질을 구성하는 역할을 하는데, 멀린은 신경계 내의 뇌와 척수의 신경 세포를 둘러싸고 있는 신경초 세포에서 생성된다.
한편, 대한민국 공개특허 10-2022-0128710호에서는 제2형 신경섬유종증 (NF2) 치료를 위한 신규 화합물을 발굴하였고, 상기 화합물에 대한 최적의 제조방법에 대한 연구가 계속되고 있는 실정이다.
본 발명의 목적은 최적의 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 [4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine] 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 a) 4-MBC (4-methoxybenzyl chloride)을 DMF (dimethylformamide)에 녹인 후, NaN3 (Sodium azide)를 가하여 1 내지 3시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계; b-1) 4-HPA (4-hydroxyphenylacetonitrile)를 THF (tetrahydrofuran)에 녹여 반응시킨 후, DEAECl.HCl (2-Diehtylaminoethylchloride hydrochloride) 및 물을 가하여 5 내지 20 ℃로 냉각시키는 단계; b-2) 상기 b-1) 단계의 반응물을 NaOH 수용액에 가하여 2 내지 4시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계; c) 상기 a) 단계의 중간체 및 상기 b-2) 단계의 중간체를 DMSO에 녹인 후, KTB (Potassium tert-Butoxide (Potassium tert-Butoxide; t-BuOK)를 가하여 20 내지 40 ℃에서 1 내지 3시간 반응시키는 단계; 및 d) 상기 c) 단계의 반응물을 CH2Cl2 (dichloromethane)에 녹인 후, 활성탄을 첨가하여, 15 내지 40 ℃에서 30 내지 100분 교반시키고, 여과 및 세척하는 단계;를 포함하는 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 [4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine] 제조방법을 제공한다.
본 발명은 NF2 치료를 위한 신규 화합물 제조방법에 관한 것으로, 최적의 제조방법을 통해 적은 제조비용 및 제조시간을 통해서도 낮은 불순물을 생성하고, 높은 순도 및 수율의 특징을 갖는 화합물을 제조할 수 있다.
도 1은 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민[4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine; 이하, PRG-N-01이라함] 합성 모식도를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명은 a) 4-MBC (4-methoxybenzyl chloride)을 DMF (dimethylformamide)에 녹인 후, NaN3 (Sodium azide)를 가하여 1 내지 3시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계; b-1) 4-HPA (4-hydroxyphenylacetonitrile)를 THF (tetrahydrofuran)에 녹여 반응시킨 후, DEAECl.HCl (2-Diehtylaminoethylchloride hydrochloride) 및 물을 가하여 5 내지 20 ℃로 냉각시키는 단계; b-2) 상기 b-1) 단계의 반응물을 NaOH 수용액에 가하여 2 내지 4시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계; c) 상기 a) 단계의 중간체 및 상기 b-2) 단계의 중간체를 DMSO에 녹인 후, KTB (Potassium tert-Butoxide (Potassium tert-Butoxide; t-BuOK)를 가하여 20 내지 40 ℃에서 1 내지 3시간 반응시키는 단계; 및 d) 상기 c) 단계의 반응물을 CH2Cl2 (dichloromethane)에 녹인 후, 활성탄을 첨가하여, 15 내지 40 ℃에서 30 내지 100분 교반시키고, 여과 및 세척하는 단계;를 포함하는 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 [4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine] 제조방법을 제공한다.
상기 a) 단계의 반응은 15 내지 60 ℃에서 반응시킬 수 있으며, 바람직하게는 25 내지 30 ℃일 수 있다.
상기 a) 단계의 NaN3 사용 당량은 1.0 내지 3.0 eq일 수 있으며, 바람직하게는 1.1 내지 2.2 eq이고, 더 바람직하게는 1.5 eq일 수 있다.
상기 b-1) 단계의 DEAECl.HCl 사용 당량은 1.0 ~ 1.5 eq일 수 있으며, 바람직하게는 1.2 eq일 수 있다.
상기 b-2) 단계의 반응은 40 내지 70 ℃에서 반응시킬 수 있고, 바람직하게는 60 내지 65 ℃일 수 있다.
상기 b-2) 단계의 NaOH 사용 당량은 2.5 내지 4 eq일 수 있으며, 바람직하게는 3.0 eq일 수 있다.
상기 b-2) 단계의 NaOH 수용액은 20 내지 50 %(w/v) NaOH 수용액일 수 있으며, 바람직하게는 22 내지 45 %(w/v)이고, 더 바람직하게는 22.5 % (w/v)일 수 있다.
상기 c) 단계의 KTB 사용 당량은 1.0 내지 3.0 eq일 수 있으며, 바람직하게는 2.0 eq일 수 있다.
상기 d) 단계에서 상기 c) 단계의 반응물 및 CH2Cl2 (dichloromethane)의 부피비는 1 : 1.5 내지 4.0일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 3일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예 등은 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예 등에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예 등은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
[제조예] PRG-N-01 화합물 합성
(1) 단계 1 : 중간체-1 (Azide)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 4-MBC (4-methoxybenzyl chloride; 638.5 mmol, 100 g)을 달아 넣고 DMF (dimethylformamide) (1,000mL)를 가해 녹였다. 반응물이 잘 녹아 들면 NaN3 (957.8 mmol, 62.3 g)을 가한 후 25 내지 30 ℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응용액을 5 내지 10 ℃로 냉각한 후 정제수 (2,500 mL)를 천천히 투입했다. 분별 깔대기로 옮긴 후 IPE (Isopropyl ether; 2,500 mL)로 추출하고, 잔여 수분은 무수 황산마그네슘으로 제거했다. 감압 농축하고 별도의 추가 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
HPLC 분석결과 : 98.5 area%
(2) 단계 2 : 중간체-2 (Cyanide)의 합성
둥근 바닥 플라스크에 4-HPA (4-hydroxyphenylacetonitrile) (851.2 mmol, 113.3 g)를 달아 넣고 THF (Tetrahydrofuran; 1,133 mL)를 가해 녹였다. 반응물이 잘 녹아 들면 DEAECl.HCl (2-Diehtylaminoethylchloride hydrochloride; 1,021.4 mmol, 175.8 g)과 정제수 (226 mL)를 투입하고 반응물을 10~20℃로 냉각했다. 반응 용액에 NaOH (2,553.5 mmol, 102.1 g)을 정제수 (453 mL)에 용해한 용액을 천천히 가한 후 반응물 온도를 60 내지 65 ℃로 올리고 3시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 20 내지 30 ℃로 냉각한 후 반응물을 분별 깔대기로 옮겨 유기층을 모으고 잔여 수분은 무수 황산마그네슘으로 제거했다. 감압 농축하고 별도의 추가 정제 없이 다음 반응에 사용했다.
HPLC 분석결과 : 99.2 area%
(3) 단계 3 : crude PRG-N-01의 합성
둥근 바닥 플라스크에 상기 중간체-1 (Azide, 625.8 mmol, 102.1 g)과 중간체-2 (Cyano, 817.1 mmol, 189.8 g)을 달아 넣고 DMSO (706.3 mL)를 가해 녹였다. 반응물을 10 내지 15 ℃로 냉각한 후 KTB (Potassium tert-Butoxide; 1,251.5 mmol, 140.4 g)을 천천히 가한 후 반응물 온도를 20 내지 30 ℃로 올리고 2시간 동안 반응시켰다. 반응 용액을 다시 10 내지 15 ℃로 냉각한 후 정제수 (1,020 mL)를 천천히 투입했다. 분별 깔대기로 옮긴 후 CH2Cl2 (1,020 mL)로 추출하고 20 % 소금물 (280 mL)로 세척했다. 잔여 수분은 무수 황산마그네슘으로 제거했다. 감압 농축한 후 CH2Cl2 (150 mL)와 IPE (Isopropyl ether; 2,040 mL)를 이용하여 결정화를 진행했다.
HPLC 분석결과 : 99.1 area%
수득률 : 전체 80 %, 미색 고체
(4) 단계 4 : PRG-N-01의 합성
둥근 바닥 플라스크에 상기 crude PRG-N-01 (500.6 mmol, 200 g)을 달아 넣고 CH2Cl2 (600 mL)를 가해 녹였다. 반응물이 잘 녹아 들면 활성탄 (10 wt%, 20 g)을 가한 후 20 내지 30 ℃ 온도에서 1시간 동안 교반했다. 반응물을 규조토 패드 (Celite pad)를 통과시켜 여과하고 CH2Cl2로 충분히 세척하여 유기층을 모았다. 감압 농축한 후 CH2Cl2 (600 mL)와 IPE (Isopropyl ether; 2,400 mL)를 이용하여 결정화를 진행했다.
HPLC 분석결과 : 99.8 area%
수득률 : 90 %, 흰색 고체
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δ : 7.62(d, 2H), 7.23(d, 2H), 6.95(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.65(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4.02(t, 2H), 3.72(s, 3H), 2.77(t, 2H), 2.55(q, 4H), 0.97(t, 6H)
[실험예 1] 중간체-1 (Azide) 합성의 최적화 연구
상기 실시예의 단계 1과 같은 방법으로 중간체-1 (Azide) 합성을 수행하였고, 그 결과를 HPLC로 분석하였다. 상기 HPLC의 작동 조건 및 사양은 다음과 같다.
검출기 : 자외선 흡수 분광기(측정 파장 : 226 nm)
컬럼 : Agilent eclipse plus C8 (4.6 mm× 250 mm, 5μm)
컬럼 온도 : 약 40 ℃ 근처에서 일정하게 유지
이동상-A : 20 mM Sodium octane sulfonate in Water
이동상-B : 0.01% TFA in Acetonitrile
| 시간(분) | 이동상 A (%) | 이동상 B (%) |
| 0 | 65 | 35 |
| 5 | 65 | 35 |
| 7 | 60 | 40 |
| 20 | 60 | 40 |
| 35 | 20 | 80 |
| 43 | 20 | 80 |
| 43.1 | 65 | 65 |
| 48 | 35 | 35 |
유속 : 0.8 mL/min
분석 시간 : 48분
희석액 : 100 % 메탄올
샘플농도 : 검체 100 mg을 100 mL 용량플라스크에 넣고 희석액을 넣어 녹인 후 표선.
주입량 : 5 μL
(1) 반응용매에 따른 중간체-1 (Azide) 합성 유도의 효과
| Solvent | 반응온도 | HPLC analysis (area%) | ||
| 4-MBC | unknown | Azide | ||
| DMF | 20~30 ℃ | trace | trace | 100 % |
| ACN | 20~30 ℃ | 55.09 | 14.55 | 30.36 |
| ACT | 20~30 ℃ | 62.66 | 19.67 | 17.67 |
| THF | 20~30 ℃ | 41.45 | 34.15 | 24.40 |
상기 실시예의 단계 1과 같은 방법으로 DMF, 아세토니트릴 (Acetonitrile; ACN), 아세톤 (Acetone; ACT), 테트라하이드로퓨란 (Tetrahydrofuran; THF) 를 사용하여 반응을 진행하였다. 아세토니트릴, 아세톤 및 테트라하이드로퓨란 용매를 사용하여 반응 시 알 수 없는 피크 (Unknown peak)가 발생되는 반면에 DMF 용매로 반응시 알 수 없는 피크는 보이지 않았으며 2시간 만에 반응이 완결된 것을 확인할 수 있었다.
(2) 반응온도에 따른 중간체-1 (Azide) 합성 유도의 효과
| 반응온도 | Solvent | HPLC analysis (area%) | ||
| 4-MBC | unknown | Azide | ||
| 5~10 ℃ | DMF | 6.57 | 1.91 | 89.05 |
| 15~20 ℃ | DMF | 0.12 | 2.11 | 95.15 |
| 25~30 ℃ | DMF | 0.08 | 2.05 | 95.56 |
| 35~40 ℃ | DMF | 0.08 | 2.00 | 95.46 |
| 45~50 ℃ | DMF | 0.09 | 2.07 | 95.41 |
| 55~60 ℃ | DMF | 0.08 | 2.05 | 95.42 |
상기 실시예의 단계 1과 같은 방법으로 반응온도 5 내지 65 ℃ 범위에서 반응을 진행한 결과, 출발물질(4-MBC)이 잔류함을 확인하였으며, 그 외 온도범위에서는 2시간 반응으로 반응이 완결되었으며, 순도면에서 크게 차이 없는 것으로 확인하였다. 따라서, 반응온도는 적절한 반응 조건인 25 내지 30 ℃로 설정하였다.
(3) NaN
3
사용 당량에 따른 중간체-1 (Azide) 합성 유도의 효과
| NaN3사용 당량(eq.) |
반응온도 | Solvent | HPLC analysis (area%) | ||
| 4-MBC | unknown | Azide | |||
| 1.1 | 25~30 ℃ | DMF | 0.08 | 2.07 | 95.57 |
| 1.2 | 25~30 ℃ | DMF | 0.07 | 2.06 | 95.55 |
| 1.3 | 25~30 ℃ | DMF | 0.07 | 2.07 | 95.52 |
| 1.5 | 25~30 ℃ | DMF | 0.07 | 2.07 | 95.68 |
| 2.2 | 25~30 ℃ | DMF | 0.07 | 2.06 | 95.65 |
상기 실시예의 단계 1과 같은 방법으로 중간체-1 (Azide) 합성을 위한 NaN3사용 당량 실험을 진행한 결과 1.1 내지 3.0 eq 범위의 사용경우 모두 2시간에 반응 완료되는 것을 확인 할 수 있었다. 이론적으로 NaN3와 4-MBC (4-methoxybenzyl chloride)는 1:1 반응이며 NaN3 3 eq 과량 사용시에도 문제는 없으나, NaN3사용량은 중간 범위인 1.5 당량으로 설정하였다.
[실험예 2] 중간체-2 (Cyano) 합성의 최적화 연구
상기 실시예의 단계 2와 같은 방법으로 중간체-2 (Cyano) 합성을 수행하고, 그 결과를 HPLC로 분석하였다.
(1) 반응온도에 따른 중간체-2(Cyano) 합성 유도의 효과
| 반응온도 | DEAECl.HCl 사용당량 (eq.) |
HPLC analysis (area%) | |||
| ID | 4-HPA | Cyano | UK-2 | ||
| 40 ~ 45 ℃ | 1.2 | rxn 2h | 0.19 | 98.77 | 0.23 |
| rxn 3h | Trace | 98.71 | 0.28 | ||
| rxn 4h | Trace | 98.52 | 0.30 | ||
| 50 ~ 55 ℃ | 1.2 | rxn 2h | Trace | 98.24 | 0.32 |
| rxn 3h | Trace | 98.04 | 0.35 | ||
| rxn 4h | Trace | 98.10 | 0.30 | ||
| 60 ~ 65 ℃ | 1.2 | rxn 2h | Trace | 98.15 | 0.14 |
| rxn 3h | Trace | 98.03 | 0.12 | ||
| rxn 8h | trace | 97.59 | 0.20 | ||
상기 실시예의 단계 2와 같은 방법으로 40 내지 65 ℃ 온도 반응에서 2 내지 3시간에 반응이 완료되는 것으로 확인하였다. 60 내지 65 ℃ 반응에서는 출발물질(4-HPA)이 시아노 (Cyano)로 전환되는 반응속도가 빠르고 알 수 없는 불순물-2 (Unknown Imputiry-2; 이하, UK-2라함)가 상대적으로 적게 생성되는 것을 확인 할 수 있었다. 따라서, 반응온도는 짧은 시간에 반응을 종결하는 것이 유리함을 확인할 수 있었다.
(2) 무기염기 종류에 따른 중간체-2(Cyano) 합성 유도의 효과
| 무기염기 | 사용 당량 (eq.) | 반응온도 | HPLC analysis (area%) | ||
| 4-HPA | Cyano | UK-2 | |||
| K2CO3 | 4.7 | 60 ~ 65 ℃ | trace | 97.00 | 1.39 |
| K2CO3 | 4.0 | 60 ~ 65 ℃ | 1.25 | 94.87 | 2.67 |
| K2CO3 | 3.0 | 60 ~ 65 ℃ | trace | 98.77 | 0.43 |
| K2CO3 | 2.85 | 60 ~ 65 ℃ | 0.95 | 96.56 | trace |
| KOH | 1.5 | 60 ~ 65 ℃ | 83.98 | 11.87 | 4.16 |
| KOH | 2.5 | 60 ~ 65 ℃ | 40.57 | 56.21 | 3.22 |
| NaOH | 1.5 | 60 ~ 65 ℃ | 62.21 | 32.14 | 5.65 |
| NaOH | 2.5 | 60 ~ 65 ℃ | 2.99 | 96.13 | 0.88 |
| 45%(w/v) NaOH 용액 | 3.0 | 60 ~ 65 ℃ | Trace | 98.26 | 0.66 |
| 22.5%(w/v) NaOH 용액 | 3.0 | 60 ~ 65 ℃ | trace | 99.27 | trace |
상기 실시예의 단계 2와 같은 방법으로 K2CO3 2.85당량 이상 사용 경우 반응에 문제는 없지만 투입할 무기염기 양이 많다는 단점이 있다. 이에 NaOH의 경우는 3 당량에서 반응이 가장 잘 진행되었으며, 상대적으로 분자량이 작아서 반응 진행에 용이하였다. 특히, 22.5 %(w/v) NaOH 용액으로 투입시 RT 12 분에 불순물 생성이 최소화되는 것으로 확인되어 무기염기는 NaOH 용액 투입으로 설정하였다.
(
3) DEAECl
.HCl (2-
Diehtylaminoethylchloride
hydrochloride) 사용
당량에
따른 중간체-2(Cyano) 합성 유도의 효과
| DEAECl.HCl 사용 당량 (eq.) |
반응온도 | 반응시간 | HPLC analysis (area%) | ||
| 4-HPA | Cyano | UK-2 | |||
| 1.5 | 60 ~ 65 ℃ | 1.5 | Trace | 98.26 | 0.66 |
| 1.2 | 60 ~ 65 ℃ | 1.5 | Trace | 98.93 | 0.10 |
| 1.2 | 60 ~ 65 ℃ | 3.0 | trace | 99.27 | trace |
| 1.1 | 40 ~ 45 ℃ | 1.5 | 1.19 | 98.22 | 0.09 |
| 1.1 | 40 ~ 45 ℃ | 3.0 | 1.10 | 98.33 | 0.13 |
| 1.1 | 60 ~ 65 ℃ | 1.5 | 0.45 | 98.98 | 0.11 |
| 1.1 | 60 ~ 65 ℃ | 3.0 | 0.31 | 99.08 | 0.09 |
상기 실시예의 단계 2와 같은 방법으로 DEADCl.HCl 사용량을 1.1 내지 1.5 당량까지 변경하며 진행한 결과 1.1 당량에서는 65 ℃ 반응에서만 적합한 수준을 확인하였다. 따라서, 4-HPA를 모두 시아노 (Cyano)로 전환시키고 UK-2 불순물 생성을 최소화할 수 있는 DEAECl.HCl 사용량은 1.2 당량임을 확인하였다.
[실험예 3] crude PRG-N-01 합성의 최적화 연구
상기 실시예의 단계 3과 같은 방법으로 crude PRG-N-01 합성을 수행하고 그 결과를 HPLC로 분석하였다.
(1) 반응용매에 따른 crude PRG-N-01 합성 유도의 효과
| Solvent | 반응온도 | HPLC analysis (area%) | |||
| Cyano | PRG-N-01 | UK-3 | Azide | ||
| THF | 20 ~ 30 ℃ | 1.99 | 71.89 | 1.32 | trace |
| DMSO | 20 ~ 30 ℃ | 0.56 | 88.40 | 4.53 | trace |
| DMF | 20 ~ 30 ℃ | 0.48 | 78.39 | 4.96 | 1.59 |
| IPE-THF | 20 ~ 30 ℃ | 0.12 | 86.04 | 5.56 | 0.16 |
실시예의 단계 3과 같은 방법으로 THF, DMSO, DMSO 및 IPE-THF-DMSO 용매를 사용하여 시아노 (Cyano) 반응에 사용된 THF를 사용하여 반응을 진행하였다. 반응용매로 테트라하이드로퓨란 (THF) 사용 경우는 미지의 불순물 다량 생성으로 제품의 순도가 낮은 것을 확인할 수 있었으며, 결정화 후 진득한 갈색의 결정을 보이는 문제점이 있었다. 반응용매로 DMF 사용 경우는 알 수 없는 불순물-3 (Unknown Imputiry-3; 이하, UK-3라함)가 증가하여 전체적으로 제품의 순도가 낮아짐을 확인하였다. 반응용매로 DMSO 사용시에는 합성 중 제품의 순도가 가장 좋았으며, 생성되는 불순물 대부분이 work-up 공정에서 제거되므로 반응용매는 DMSO로 설정하였다.
(2) 무기염기 종류에 따른 crude PRG-N-01 합성 유도의 효과
| Solvent | 반응시간 | HPLC analysis (area%) | |||
| Cyano | PRG-N-01 | UK-3 | Azide | ||
| KTB | 2시간 | 0.05 | 86.56 | 6.01 | 0.27 |
| NaOH | 2시간 | 9.13 | 84.42 | 2.21 | trace |
| NaOEt | 2시간 | 8.32 | 83.85 | 2.56 | 0.72 |
| KOH | 2시간 | 51.05 | 4.50 | 0.15 | 42.31 |
| DBU | 2시간 | 53.92 | trace | trace | 44.77 |
상기 실시예의 단계 3과 같은 방법으로 crude PRG-N-01 합성을 위한 무기염류 설정 실험을 진행한 결과 KOH의 경우 반응성이 현저히 떨어지며, DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene)에서는 반응이 진행되지 않았다. NaOH 및 NaOEt을 사용하여 반응 진행시 기준에 적합한 수준의 결과를 확인하였지만, 반응물이 걸쭉해져 교반이 어려운 문제점이 확인되었다. 따라서 Crude-PRG-N-01 합성을 위한 무기염류는는 KTB로 설정하였다.
(
3) KTB
(Potassium
tert
-
Butoxide
; t-
BuOK
) 사용
당량에
따른 crude
PRG
-N-01 합성 유도의 효과
| KTB 사용 당량 (eq.) |
반응시간 | HPLC analysis (area%) | |||
| Cyano | PRG-N-01 | UK-3 | Azide | ||
| 1.5 | 2시간 | 1.05 | 88.41 | 4.40 | 0.14 |
| 2.0 | 2시간 | 0.05 | 86.56 | 6.01 | 0.27 |
| 2.5 | 2시간 | trace | 88.28 | 5.15 | trace |
| 3.0 | 2시간 | trace | 85.00 | 6.38 | trace |
상기 실시예의 단계 3과 같은 방법으로 crude PRG-N-01 합성을 위한 KTB 사용 당량 실험을 진행한 결과 1.5 내지 3.0 eq 범위의 사용경우 모두 기준에 적합한 수준으로 확인하였다. 또한, UK-3의 경우는 결정화 진행 후 모두 제거되기 때문에 순도에는 문제없을 것으로 생각되므로, KTB 사용 당량을 2.0 eq으로 설정하였다.
(4) 원료 투입 순서에 따른 crude PRG-N-01 합성 유도의 효과
| Entry | 투입순서 | HPLC analysis (area%) | |
| PRG-N-01 | Unknown | ||
| 1 | Azide, Cyano > KTB | 99.7 | - |
| 2 | Cyano > KTB > Azide | 99.2 | - |
| 3 | Azide > KTB > Cyano | 0.4 | 75.1 |
상기 실시예의 단계 3과 같은 방법으로 진행한 결과 표 11 Entry-3 경우는Azide > KTB > Cyano 투입 순서로 진행시 알수 없는 부작용 (unknown side reaction)이 발생하는 것을 확인하였다.
시아노 (Cyano) 반응물에 KTB투입하고 Azide in DMSO 용액을 천천히 투입하는 표 11 Entry-2 경우는 발열제어 가능하지만, Azide in DMSO 투입과정에서 지속적인 발열 관찰 및 최종 제품 성상이 노란색으로 확인하였다.
표 11 Entry-1과 같이 Azide 및 Cyano 반응물에 KTB 투입하는 경우도 25 ℃ 정도의 발열이 관찰되었지만, KTB를 소분 투입 (전체 투입량의 1 %)하여 초기 발열을 제어하면 더 이상의 발열은 없음을 관찰하였다. 따라서 Azide 및 Cyano 반응물에 KTB를 투입하는 순서로 설정하였다.
[실험예 4] PRG-N-01 합성의 최적화 연구
상기 실시예의 단계 4과 같은 방법으로 PRG-N-01 합성을 수행하였고, 그 결과를 HPLC로 분석하였다.
(1) CH
2
Cl
2
사용량에 따른 PRG-N-01 정제 유도의 효과
| CH2Cl2 사용량 |
HPLC analysis (area%) | 수율 (%) |
성상 | |||||
| 9.78 | 11.00 | 12.38 | 12.89 | 15.56 | 16.96 | |||
| 1.5 vol* | 0.17 | 99.30 | 0.22 | 0.10 | 0.09 | 0.13 | 96.0 | 연한 노란색 |
| 3.0 vol | 0.22 | 99.41 | 0.19 | 0.07 | 0.03 | 0.05 | 90.5 | 흰색 |
| 4.0 vol | 0.27 | 99.49 | 0.16 | 0.03 | 0.01 | 0.03 | 83.8 | 흰색 |
| 5.0 vol | 0.15 | 99.72 | 0.09 | 0.02 | 0.01 | 0.01 | 75.5 | 흰색 |
| 7.0 vol | 0.09 | 99.81 | 0.06 | 0.02 | 0.01 | 0.01 | 68.3 | 흰색 |
* vol : PRG-N-01의 투입 무게의 X.X배에 해당하는 양을 부피로 측정하여 사용하는 것을 의미함. 예) PRG-N-01 1kg 정제 -> 1.5 vol CH2Cl2 = 1.5L
상기 실시예의 단계 4와 같은 방법으로 CH2Cl2사용량에 따른 정제 효과를 확인하는 실험을 진행한 결과 CH2Cl2사용량이 많을수록, 반응물이 용해 후 IPE 투입하여 결정 생성을 유도하는 것이 색 제거가 더 잘되는 것을 확인하였다. 1.5 vol에 용해 후 IPE 투입하였을 때는 고형 (solid)이 한 번에 과량으로 석출되는 반면 CH2Cl2에 용해 후 IPE 투입 하였을 때는 고형 (solid)이 천천히 석출되어 순도 및 성상개선에 더 효과적이었다. 환류 (reflux) 진행시에는 순도는 좋아지지만 수율이 많이 떨어지는 단점을 확인할 수 있다. 따라서, Crude PRG-N-01 정제 진행시, CH2Cl2사용량은 1.5 내지 4 vol 중간인 3 vol 사용으로 설정하였다.
(2) 활성탄 종류에 따른 PRG-N-01 정제 유도의 효과
| 활성탄 종류 | HPLC analysis (area%) | 성상 | |||||
| 9.78 | 11.00 | 12.38 | 12.89 | 15.56 | 16.96 | ||
| Crude (용액) | 0.10 | 98.62 | 0.39 | 0.19 | 0.34 | 0.29 | - |
| 신기카본 (반응액) | 0.09 | 99.03 | 0.12 | 0.04 | 0.32 | 0.30 | - |
| 신기카본 solid | 0.10 | 99.61 | 0.11 | trace | 0.05 | 0.08 | 흰색 |
| 중성카본 (반응액) | 0.10 | 99.04 | 0.12 | 0.05 | 0.34 | 0.29 | - |
| 중성카본 solid | 0.09 | 99.54 | 0.13 | trace | 0.05 | 0.10 | 흰색 |
| SA-20 (반응액) | 0.10 | 98.91 | 0.16 | 0.11 | 0.34 | 0.29 | - |
| SA-20 solid | 0.09 | 99.53 | 0.16 | trace | 0.04 | 0.10 | 흰색 |
상기 실시예의 단계 4와 같은 방법으로 활성탄 종류에 따른 정제 효과를 확인하는 실험을 진행한 결과, 신기카본 (신기화학공업; 한국), 중성카본 (Norit; 일본) 및 SA-20 (MEADWESTVACO; 미국) 모두 RT 12.38 분에서 불순물 카본 (impurity Carbon) 처리로 제거되는 것을 확인할 수 있다. 이 중에서 신기카본 처리 후 순도가 제일 좋은 것으로 확인되어 신기카본으로 정제하는 것으로 설정하였다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명의 범위는 후술하는 청구범위에 의하여 나타내어지며, 청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
Claims (9)
- a) 4-MBC (4-methoxybenzyl chloride)을 DMF (dimethylformamide)에 녹인 후, NaN3 (Sodium azide)를 가하여 1 내지 3시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계;
b-1) 4-HPA (4-hydroxyphenylacetonitrile)를 THF (tetrahydrofuran)에 녹여 반응시킨 후, DEAECl.HCl (2-Diehtylaminoethylchloride hydrochloride) 및 물을 가하여 5 내지 20 ℃로 냉각시키는 단계;
b-2) 상기 b-1) 단계의 반응물을 NaOH 수용액에 가하여 2 내지 4시간 동안 반응시켜 중간체를 합성하는 단계;
c) 상기 a) 단계의 중간체 및 상기 b-2) 단계의 중간체를 DMSO에 녹인 후, KTB (Potassium tert-Butoxide; t-BuOK)를 가하여 20 내지 40 ℃에서 1 내지 3시간 반응시키는 단계; 및
d) 상기 c) 단계의 반응물을 CH2Cl2 (dichloromethane)에 녹인 후, 활성탄을 첨가하여, 15 내지 40 ℃에서 30 내지 100분 교반시키고, 여과 및 세척하는 단계;를 포함하는 4-(4-(2-(디에틸아미노)에톡시)페닐)-1-(4-메톡시벤질)-1H-1,2,3-트리아졸-5-아민 [4-(4-(2-(diethylamino)ethoxy)phenyl)-1-(4-methoxybenzyl)-1H-1,2,3-triazole-5-amine] 제조방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계의 반응은 15 내지 60 ℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 a) 단계의 NaN3 사용 당량은 1.0 내지 3.0 eq인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 b-1) 단계의 DEAECl.HCl 사용 당량은 1.0 내지 1.5 eq인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 b-2) 단계의 반응은 40 내지 70 ℃에서 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 b-2) 단계의 NaOH 사용 당량은 2.5 내지 4 eq인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 b-2) 단계의 NaOH 수용액은 20 내지 50 %(w/v) NaOH 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 c) 단계의 KTB 사용 당량은 1.0 내지 3.0 eq인 것을 특징으로 하는 제조방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 d) 단계에서 상기 c) 단계의 반응물 및 CH2Cl2 (dichloromethane)의 부피비는 1: 1.5 내지 4.0 인 것을 특징으로 하는, 제조방법.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20240103542A true KR20240103542A (ko) | 2024-07-04 |
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