JP2024504811A - 三環式化合物及びその使用 - Google Patents

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Abstract

一連の三環式化合物及びその使用を開示し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】JPEG2024504811000061.jpg36170

Description

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０１３４３７７．６、出願日は：２０２１年０１月２９日であり、
ＣＮ２０２２１００２０７６１．８、出願日は：２０２２年０１月０７日である。
本発明は、一連の三環式化合物及びその使用に関し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。
ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼ（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３－ｋｉｎａｓｅ、ＰＩ３Ｋ）は、調節サブユニットｐ８５又はｐ１０１と触媒サブユニットｐ１１０（更に、４つのサブタイプｐ１１０ａ、ｐ１１０ｂ、ｐ１１０ｇ、ｐ１１０ｄに細分化される）から構成される脂質キナーゼで、ホスファチジルイノシトール４，５－ビスホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ４，５－ｂｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ２）のイノシトール環の３′－ＯＨのリン酸化を触媒して、ホスファチジルイノシトール３、４、５－トリホスフェート（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３，４，５－ｔｒｉｓｐｈｏｓｐｈａｔｅ、ＰＩＰ３）など下流のＡｋｔを活性化させることで、細胞の増殖、生存及び代謝などに重要な役割を果たしている。腫瘍細胞において、ＰＩ３Ｋが過剰発現し、腫瘍細胞の急速な増殖と成長を引き起こす。
ＰＩ３Ｋには４つのサブタイプがあり、その中で、ＰＩ３Ｋαは生体内で広く分布している。多くの固形腫瘍でもＰＩ３Ｋαの異常な活性化が見られる。異なる固形腫瘍にもＰＩＫ３ＣＡ遺伝子の突然変異が存在し、これらはいずれも腫瘍の発生と進行に繋がる。ＰＩ３Ｋαは正常な生理学的機能において、主にインスリンなどの関連血糖調節経路を調節する。従って、野生型ＰＩ３Ｋαの阻害は高血糖などの副作用を引き起こすことが臨床的に検証されている。そのため、突然変異型ＰＩ３Ｋαを標的とする阻害剤は臨床安全性において重要な役割を果たしている。
ＧＤＣ－００７７は、Ｒｏｃｈｅ社が開発した選択性の高いＰＩ３Ｋα阻害剤であると同時に、突然変異型ＰＩ３Ｋαタンパク質を分解する機能を有しており、臨床でのより安全性の高いＰＩ３Ｋα阻害剤の開発において新たな期待をもたらしている。
本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｔは、Ｏ及びＳから選択され、
Ｌは、－Ｃ１－３アルキル－及び－Ｃ１－３アルキル－シクロプロピル－から選択され、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ及びＮＲ３から選択され、且つＸ及びＹは、同時にはＯから選択されず、
Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び３～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、
或いは、Ｒ６、Ｒ７は、それらが共用する炭素原子と３～５員ヘテロシクロアルキルを形成し、
或いは、Ｒ１、Ｒ７は、それらと連結された原子と３～５員ヘテロシクロアルキルを形成し、
環Ｂは、４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４～８員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｄにより置換され、
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＮ、Ｎ－ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ－Ｏ－シクロプロピル及びＮ－Ｏ－シクロブチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びオキセタニルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ６、Ｒ７は、それらが共用する炭素原子とオキセタニルを形成し、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１、Ｒ７は、それらと連結された原子とアゼチジニル及びピロリジニルを形成し、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－及び
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ｂは、
から選択され、
は、任意選択で１、２又は３つのＲｄにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記環Ｂは、
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ及びＮＲ３から選択され、且つＸ及びＹは、同時にはＯから選択されず、
Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、ここで、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、ここで、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＮ、Ｎ－ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ－Ｏ－シクロプロピル及びＮ－Ｏ－シクロブチルから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明一部の形態は、更に上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
ただし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明に定義された通りである。
本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
ただし、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、本発明に定義された通りである。
本発明は、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の形態において、上記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。
本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαキナーゼの活性を十分に阻害することができ、同時に、ＰＩ３Ｋβ／γ／δに対して高いサブタイプの選択性を有している。また、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異のＨＣＣ１９５４細胞においても細胞増殖活性を良好に阻害することができ、本発明の化合物は高透過性及び低排出という性質を有し、本発明の化合物は、優れた薬物動態学的特性を有している。
［定義及び説明］
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
別途に説明しない限り、用語「異性体」とは、幾何異性体、シス－トランス異性体、立体異性体、エナンチオマー、光学異性体、エナンチオマー及び互変異性体を含むことを指す。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、
別途に定義しない限り、化合物に二重結合構造、例えば炭素炭素二重結合、炭素窒素二重結合及び窒素窒素二重結合が存在し、且つ二重結合における各原子に２つの異なる置換基が結合されている場合（窒素原子を含む二重結合において、窒素原子における一対の孤立電子対はそれに連結されている１つの置換基と見なされる）、当該化合物の二重結合上の原子とその置換基が
で連結している場合、当該化合物の（Ｚ）形異性体、（Ｅ）形異性体、又は２つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式（Ａ）は、当該化合物が式（Ａ－１）又は式（Ａ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ａ－１）と式（Ａ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味し；下記の式（Ｂ）は、当該化合物が式（Ｂ－１）又は式（Ｂ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｂ－１）と式（Ｂ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式（Ｃ）は、当該化合物が式（Ｃ－１）又は式（Ｃ－２）の単一の異性体の形で存在するか、又は式（Ｃ－１）と式（Ｃ－２）の２つの異性体の形で存在することを意味する。
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩とジアステレオマーの塩を形成させ、更に本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。
本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかないかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、
における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂ
を構成することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂ
を構成することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、
で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。
中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも
の四つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、
には
この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。
別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシには、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、「Ｃ３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ３－５シクロアルキルにはＣ３－４又はＣ４－５シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語、「３～５員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて３～５個の環原子で構成された飽和単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。更に、「３～５員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結位置を占めることができる。前記３～５員のヘテロシクロアルキルは４～５員、４員、及び５員のヘテロシクロアルキルなどを含む。３～５員のヘテロアリール基の実例は、ヘテロブチル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）又はテトラヒドロピラン（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語、「４～８員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて４～８個の環原子で構成された飽和環状基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「４～８員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結位置を占めることができる。前記４～８員のヘテロアリールは、４～６員、４～５員、５～６員、４員、５員及び６員のヘテロアリールなどを含む。４～８員のヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフランー２―イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は以下の略語を使用する。ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＣＢｚはアミン保護基であるベントキシカルボニルを表し；Ｂｏｃはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；Ｏ／Ｎは一晩行うことを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸酸ジ―ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＨＣｌは塩酸を表し；ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；Ｐｄ（ＰＰｈ３）４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表し；ＤＩＢＡＬ－Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表し；ＮＩＳはＮ－ヨードスクシンイミドを表し；Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎはデス・マーチンを表し；ＢＡＳＴはビス（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリドを表し；ＨＡＴＵはＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩を表し；ＨＯＳｕはＮ－ヒドロキシスクシンイミドを表し；ＥＤＣＩはＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ′－エチルカルボジイミド塩酸塩を表す。
化合物は本分野の通常の名称又はＣｈｅｍＤｒａｗ（Ｒ）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
［具体的な実施方法］
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
［参照例１：フラグメントＢＢ－１］
ステップ１：化合物ＢＢ－１－２の合成
ＢＢ－１－１（５０ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）をジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６５．０４ｇ、６４２．７６ｍｍｏｌ、８９．４６ｍＬ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後０℃に冷却させ、次に、トリフェニルクロロメタン（８９．５９ｇ、３２１．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を２０℃にゆっくりと昇温させて１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和塩化ナトリウム（２００ｍＬ）に注ぎ、０℃でゆっくりとクエンチングさせ、次に、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、最後に減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－１－２を得、直接に次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）， ７．２２－７．１７（ｍ，６Ｈ）， ７．１６－７．０８（ｍ，３Ｈ）， ３．６２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）， ３．５４－３．４３（ｍ，２Ｈ）， ３．２２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：化合物ＢＢ－１－３の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－１－２（５５ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、トルエン（３９０ｍＬ）、トリエチルアミン（３９．５７ｇ、３９１．０８ｍｍｏｌ、５４．４３ｍＬ、２．５７ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、０℃に冷却させ、トリホスゲン（７６．７７ｇ、２５８．６９ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）のトルエン（１６５ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、窒素ガスで置換した後、２５℃で１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、０℃で、反応溶液に６００ｍＬの飽和炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、順次に飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧してスピン乾燥させて粗生成物を得、更に４００ｍＬ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）の混合溶液で０．５時間スラリー化させ、濾過し、ケーキを減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ７．２６－７．４０（ｍ，１５Ｈ）， ４．５１－４．６３（ｍ，１Ｈ）， ４．４１－４．５０（ｍ，１Ｈ）， ４．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８， ３．２Ｈｚ，１Ｈ）， ３．４９（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３：化合物ＢＢ－１－４の合成
ＢＢ－１－３（４５ｇ、１１６．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後－３０℃に冷却させ、水素化リチウムアルミニウム（５．２９ｇ、１３９．３８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、反応溶液を－３０℃で２時間撹拌した。同じ量で２ポットを並行して投入した。反応完了後、反応溶液を－１０～０℃に昇温させ、酢酸エチル（５．３ｍＬ）でゆっくりとクエンチングさせ、次に、水（５．３ｍＬ）、２０％の水酸化ナトリウム（５．３ｍＬ）、水（２１．２ｍＬ）を順次に加え、０．５時間撹拌した後、無水硫酸マグネシウム（１０．６ｇ）を加え、０．５時間撹拌した後濾過し、ケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を合わせ、濃縮して化合物ＢＢ－１－４を得、精製せず直接に次のステップの反応に使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．２８（ｍ，１５Ｈ）， ４．５０－４．２９（ｍ，２Ｈ）， ３．８９－３．７７（ｍ，１Ｈ）， ３．４３－３．３１（ｍ，１Ｈ）， ３．３０－３．１８（ｍ，１Ｈ）。
ステップ４：化合物ＢＢ－１－５の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－１－４（３０ｇ、８３．４７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ（４２．４８ｇ、１００．１６ｍｍｏｌ、３１．０１ｍＬ、１．２ｅｑ）、ジクロロメタン（６００ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、２０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液に（３００ｍＬ）飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加え、１時間撹拌した後、ジクロロメタン（３００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて、有機相を順次に飽和炭酸ナトリウム（３００ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、粗生成物を５００ｍＬの石油エーテルでスラリー化させ、濾過し、ケーキをスピン乾燥させて化合物ＢＢ－１－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ（ｐｐｍ） ９．２４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３２－７．３６（ｍ，１５Ｈ）， ４．４９－４．５５（ｍ，１Ｈ）， ４．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．６， ３．８Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．３， ４．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５：化合物ＢＢ－１－６の合成
ＢＢ－１－５（１７ｇ、４７．５７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１７０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、０℃に冷却させ、ＢＡＳＴ（２６．３１ｇ、１１８．９１ｍｍｏｌ、２６．０５ｍＬ、２．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。反応溶液を２０℃にゆっくりと昇温させて１０時間撹拌し、更に３５℃に昇温させて２時間撹拌した。同じ量で２つのポットを並行して投入した。反応完了後、反応溶液を合わせた後、飽和炭酸水素ナトリウム（５００ｍＬ）で０～１０℃でゆっくりとクエンチングさせ、次に、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、有機相を減圧してスピン乾燥させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～１：１）で分離・精製して化合物ＢＢ－１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４２－７．３４（ｍ，９Ｈ）， ７．３３－７．２８（ｍ，６Ｈ）， ４．９１－４．５６（ｍ，２Ｈ）， ４．４６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ）。
ステップ６：化合物ＢＢ－１の合成
ＢＢ－１－６（８ｇ、２１．０９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を塩酸メタノール（４Ｍ、１６０．００ｍＬ、３０．３５ｅｑ）及びメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、５０℃に加熱させて１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を２０℃に冷却させてスピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０．１～１００：２）で分離・精製して化合物ＢＢ－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ６．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．３， ６．７Ｈｚ，１Ｈ）， ５．９４－５．６０（ｍ，１Ｈ）， ４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ）， ４．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．１， ９．５Ｈｚ，１Ｈ）， ４．１２（ｔｔ，Ｊ＝４．４， ８．９Ｈｚ，１Ｈ）。
［参照例２：フラグメントＢＢ－２］
ステップ１：化合物ＢＢ－２－３の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－２－２（２３．５２ｇ、３８４．９９ｍｍｏｌ、２３．２８ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）を加えて完全に溶解させた後、５℃でカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４７．１３ｇ、４１９．９８ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、４０分間撹拌して反応させ、次に、化合物ＢＢ－２－１（７０ｇ、３４９．９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を含むテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）溶液を加え、窒素ガスで置換した後５℃で、１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液に２００ｍＬの水を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を加えて抽出し、有機相を合わせ、有機相に順次に飽和食塩水（２５０ｍｌ）、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、減圧してスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を２８０ｍＬのテトラヒドロフランで溶解させた後、（１８０ｍＬ）３ｍｏｌ／Ｌの塩酸プロパノール（自分で作ったものである）を加え、７０℃で３時間撹拌した後、室温まで自然に冷却させ、濾過し、減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－２－３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ８．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）， ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）， ７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．３， １．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）， ３．２２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物ＢＢ－２－４の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－２－３（８０ｇ、２８８．２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、メタノール（２８０ｍＬ）、ジエトキシマグネシウム（７９．１６ｇ、６９１．７８ｍｍｏｌ、２．４ｅｑ）及び２－メチルテトラヒドロフラン（６４０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、７０℃で６０時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応系を室温に冷却させた後、反応溶液を４０℃で３００ｍＬの液体に減圧してスピン乾燥させ、更に残りの反応溶液に２－メチルテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）、３ｍｏｌ／Ｌの塩酸プロパノール溶液（５６０ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した後濾過した。ケーキを２－メチルテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）で濯ぎ、濯いだケーキを減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－２－４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） １０．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ９．４９－９．７１（ｍ，２Ｈ）， ７．５９－７．６８（ｍ，２Ｈ）， ７．５０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４５（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）， ３．５２（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物ＢＢ－２－５の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－２－４（５０ｇ、１８０．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ）、２－メチルテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）、クロロアセトアルデヒド（４５．９６ｇ、２３４．２０ｍｍｏｌ、３７．６７ｍＬ、４０％の純度、１．３ｅｑ）及び水（２５ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後４０℃に昇温させ、飽和炭酸水素カリウム溶液（３．３７Ｍ、２６７．２９ｍＬ、５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、４５℃に昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応を室温に冷却させ、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えて洗浄し、更に反応溶液に飽和炭酸ナトリウム溶液を加え、ｐＨを９～１０に調節し、酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで順次に乾燥させ、減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－２－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｓ，１Ｈ）， ７．２２－７．２８（ｍ，２Ｈ）， ７．０６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．４２－４．４６（ｍ，４Ｈ）。
ステップ４：化合物ＢＢ－２－６の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－２－５（５０ｇ、１８８．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ（２５０ｍＬ）及びＮＩＳ（９１．２３ｇ、４０５．５０ｍｍｏｌ、２．１５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、７０℃に昇温させ、１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液に５％の氷酢酸溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチングさせ、クエンチングさせた反応溶液にジクロロメタン（２５０ｍＬ×３）を加え、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で０．５時間スラリー化させ、濾過し、ケーキをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３００ｍＬ）で濯ぎ、ケーキを減圧してスピン乾燥させて化合物ＢＢ－２－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ （ｐｐｍ） ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６－７．３６（ｍ，２Ｈ）， ４．４２－４．５４（ｍ，２Ｈ）， ４．３１－４．４０（ｍ，２Ｈ）。
ステップ５：化合物ＢＢ－２の合成
乾燥した反応フラスコに化合物ＢＢ－２－６（５２ｇ、１００．６０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、１０℃に冷却させ、臭化エチルマグネシウム（３Ｍ、４０．２４ｍＬ、１．２ｅｑ）をゆっくりと加え、更に窒素ガスで置換した後、１０℃で、２時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液に５％の氷酢酸溶液（２００ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチングさせ、クエンチングさせた反応溶液に酢酸エチル（２５０ｍＬ×３）を加え、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（２５０ｍＬ）で順次に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧してスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で分離し、勾配溶出して化合物ＢＢ－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ（ｐｐｍ） ８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．５４（ｓ，１Ｈ）， ７．２３－７．３０（ｍ，２Ｈ）， ４．４０－４．４６（ｍ，４Ｈ）。
［実施例１］
ステップ１：化合物００１－２の合成
乾燥した反応フラスコにＢＢ－１（１．６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸銅水和物（２．１０ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ、０．９ｅｑ）、ＢＢ－２（４．５６ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、炭酸セシウム（７．２３ｇ、２２．１８ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）、００１－１（６６４．０８ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を加えた。窒素ガスで置換した後、１１０℃で５時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液を２０℃に冷却させ、減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）で分離し・精製して化合物００１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３０（ｓ，１Ｈ）， ７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ）， ６．８６－６．４８（ｍ，１Ｈ）， ４．９７－４．８２（ｍ，１Ｈ）， ４．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．０， ９．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６１－４．５１（ｍ，１Ｈ）， ４．４９－４．４２（ｍ，２Ｈ）， ４．３９－４．３１（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２：化合物００１－３の合成
乾燥した反応フラスコに００１－２（１ｇ、２．５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ローソン試薬（５．０５ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ、５ｅｑ）及びトルエン（５０ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、１３０℃で１０時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液を冷却させ、減圧してスピン蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；移動相石油エーテル：移動相酢酸エチル＝１００：１～２０：１）で分離・精製して化合物００１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６１－６．２６（ｍ，３Ｈ）， ５．９４－５．５７（ｍ，１Ｈ）， ４．４４－４．３０（ｍ，１Ｈ）， ４．０９（ｄｄ，Ｊ＝３．９， ９．７Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８４（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）， ３．６８－３．５９（ｍ，２Ｈ）， ３．５５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．０， ４．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ３：化合物００１－４の合成
乾燥した反応フラスコに００１－３（２．８ｇ、６．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８０ｇ、２１．５３ｍｍｏｌ、３．２ｅｑ）、トリエチルアミン（４．０８ｇ、４０．３６ｍｍｏｌ、５．６２ｍＬ、６ｅｑ）及び酸化水銀（１４．５７ｇ、６７．２７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、次に、ＤＭＦ（５６ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後６０℃に加熱させ、１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、最後に減圧してスピン乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）で分離・精製して化合物００１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．４１－７．９６（ｍ，１Ｈ）， ７．４７－７．３８（ｍ，１Ｈ）， ７．２５－７．１６（ｍ，２Ｈ）， ６．８０－６．３８（ｍ，１Ｈ）， ５．０３－４．８７（ｍ，１Ｈ）， ４．８２（ｄｄ，Ｊ＝３．５， ９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６４－４．５４（ｍ，１Ｈ）， ４．５０－４．４１（ｍ，２Ｈ）， ４．３９－４．３２（ｍ，２Ｈ）， ３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４：化合物００１－６の合成
００１－４（０．５ｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、００１－５（４１５．１４ｍｇ、４．６６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、リン酸カリウム（１．２４ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、５ｅｑ）をＤＭＳＯ（１１ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、ヨウ化銅（Ｉ）（６６．５６ｍｇ、３４９．４７μｍｏｌ、０．３ｅｑ）を加え、反応溶液をマイクロ波で１２０℃に加熱させ、１．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を２０℃に冷却させ、次に、濾過し、濾液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：８％～３８％、８分）で分離・精製して化合物００１－６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１５－６．９５（ｍ，１Ｈ）， ６．８２－６．０４（ｍ，３Ｈ）， ５．０８－４．８４（ｍ，１Ｈ）， ４．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ９．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６５－４．５１（ｍ，１Ｈ）， ４．４１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）， ４．３１（ｂｒ ｓ，３Ｈ）， ３．８１（ｓ，３Ｈ）， １．６４－１．５９（ｍ，３Ｈ）。
ステップ５：化合物００１の合成
００１－６（０．０２ｇ、４５．７３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解させ、次に、トリエチルアミン（６９．４０ｍｇ、６８５．８８μｍｏｌ、９５．４７μＬ、１５ｅｑ）、ＨＡＴＵ（１５６．４７ｍｇ、４１１．５３μｍｏｌ、９ｅｑ）及び塩化アンモニウム（３６．６９ｍｇ、６８５．８８μｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、窒素ガスで置換した後、２５℃で２時間撹拌した。３つの反応を並行して実行した。反応完了後、反応溶液を合わせた後、飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）でゆっくりとクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて、飽和塩化ナトリウム（３０ｍＬ）で洗浄し、更に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、最後に減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１５％～４５％、８分）で精製・分離して化合物００１－７を得、検出によりラセミ体であった。化合物００１－７を分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＲＥＧＩＳ（ｓ，ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１ （２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、１５分）で分離・精製し化合物００１（Ｒｔ＝１．６６３分）及び００２（Ｒｔ＝１．８６１分）を得た。
化合物００１：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１６（ｓ，１Ｈ）， ６．８１－６．３９（ｍ，２Ｈ）， ６．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７６－４．５２（ｍ，３Ｈ）， ４．４３－４．３８（ｍ，２Ｈ）， ４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）， ３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝９８．８％。
化合物００２：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６（ｓ，１Ｈ）， ６．６２－６．３４（ｍ，２Ｈ）， ６．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）， ５．０１－４．９１（ｍ，１Ｈ）， ４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．３， ９．３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６５－４．５６（ｍ，１Ｈ）， ４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ）， ４．３１（ｄｔ，Ｊ＝１．８，４．０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．８４－３．７９（ｍ，１Ｈ）， ３．６８（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝９８．７％。
［実施例２］
ステップ１：化合物００３－１の合成
００１－３（０．２ｇ、４８０．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、００１－５（１７１．２３ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、リン酸カリウム（８１５．９５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスで置換した後、ヨウ化銅（Ｉ）（１１８．９６ｍｇ、６２４．６４μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、反応溶液をマイクロ波で９０℃に加熱させ、０．５時間撹拌し、１０個の反応を並行して実行した。反応完了後、１０個の反応溶液を合わせ、次に、氷水浴の中で２００ｍＬの氷水を注いで希釈し、濾過した後、濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。分離して水相を収集し、水相を１０％の硫酸水素ナトリウムでｐＨ≒６に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物００３－１を得、直接に次のステップの反応に使用した。
ステップ２：化合物００３－２の合成
００３－１（１．２ｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＯＳｕ（１．９５ｇ、１６．９６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、ＥＤＣＩ（５．４２ｇ、２８．２７ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｍ、６．０６ｍＬ、１５ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスで置換した後、２５℃で９．５時間撹拌した。反応完了後、反応系に１００ｍＬの水／１００ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、分離して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～１００：３）で分離・精製して化合物００３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１７－８．１０（ｍ，１Ｈ）， ８．００（ｓ，１Ｈ）， ６．８５－６．４５（ｍ，２Ｈ）， ６．３０－６．２０（ｍ，１Ｈ）， ５．２８－５．１６（ｍ，１Ｈ）， ４．９３（ｄｄ，Ｊ＝３．９， ９．７Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７４－４．６６（ｍ，１Ｈ）， ４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ）， ４．３８－４．３４（ｍ，２Ｈ）， ３．９４－３．８４（ｍ，１Ｈ）， １．５７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ３：化合物００３の合成
乾燥した反応フラスコに００３－２（０．１ｇ、２３６．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸銀（７８．８４ｍｇ、４７２．３３μｍｏｌ、２４．１８μＬ、２ｅｑ）、アンモニア－メタノール溶液（７Ｍ、４．００ｍＬ、１１８．５６ｅｑ）を加えた。反応溶液を６０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、最後に減圧してスピン蒸発させ、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１％～２０％、８分）で分離・精製して化合物００３を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１（ｓ，１Ｈ）， ６．６７－６．２４（ｍ，２Ｈ）， ６．２０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１４－４．９５（ｍ，３Ｈ）， ４．５１－４．３４（ｍ，４Ｈ）， ３．８４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， １．４７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝９５．５％（ＳＦＣ Ｒｔ＝１．１４２ｍｉｎ）。
［実施例３］
ステップ１：化合物００６の合成
乾燥した反応フラスコに００３－２（０．２ｇ、４７２．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸銀（１５７．６７ｍｇ、９４４．６５μｍｏｌ、４８．３７μＬ、２ｅｑ）を加え、次に、ＤＭＦ（５ｍＬ）を加え、窒素ガスで置換した後、メチルアミン塩酸塩（６３．７８ｍｇ、９４４．６５μｍｏｌ、２ｅｑ）及びトリエチルアミン（１９１．１８ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、２６２．９７μＬ、４ｅｑ）を加えた。反応溶液を２５℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、最後に減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ ＣＮ ５μｍ １００×３０ｍｍ；移動相：［ｎ－ヘプタン－ＥｔＯＨ］；エタノール：４０％～９５％、１０分）で分離・精製して化合物００５－１を得、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ×２５ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは［中性－ＩＰＡ］；Ｂ％：５０％～５０％、１５分）で分離・精製して化合物００５（Ｒｔ＝１．６４６分）又は００６（Ｒｔ＝１．８４４分）を得た。
化合物００６：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１０（ｓ，１Ｈ）， ６．５７－６．２２（ｍ，２Ｈ）， ６．１８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７４－４．５５（ｍ，３Ｈ）， ４．４３－４．３７（ｍ，２Ｈ）， ４．３３－４．２８（ｍ，２Ｈ）， ３．８２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．８８（ｓ，３Ｈ）， １．４６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）； ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４２１［Ｍ＋１］＋。
［実施例４］
ステップ１：化合物００７－２の合成
予め乾燥させた反応フラスコに００７－１（２５０ｍｇ、６１３．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、ローソン試薬（７４４．６６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、次に、テトラヒドロフラン溶媒（１ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接にスピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲルメッシュ：１００～２００メッシュ；石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１、３０分間溶出、溶離液をジクロロメタン：メタノール＝１：０～５０：１に変更）で分離・精製して化合物００７－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，１Ｈ）， ８．１０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ７．１８（ｓ，１Ｈ）， ６．４８－６．７９（ｍ，１Ｈ）， ６．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．４１， ８．７７Ｈｚ，１Ｈ）， ６．２３（ｄ，Ｊ＝２．４１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．５９Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７１（ｄｄ，Ｊ＝３．８４， ９．３２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５１－４．５９（ｍ，１Ｈ）， ４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ）， ４．２３－４．３３（ｍ，４Ｈ）， １．６８（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２：化合物００７及び００８の合成
予め乾燥させた反応フラスコに００７－２（３０．００ｍｇ、７０．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ジクロロメタン溶媒（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（６９．７６ｍｇ、４２５．０９μｍｏｌ、４６．５１μＬ、６ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却させ、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６．６７ｍｇ、１９９．５９μｍｏｌ、３．９７μＬ、２．８２ｅｑ）及びＤＩＥＡ（５４．９４ｍｇ、４２５．０９μｍｏｌ、７４．０４μＬ、６ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をスピン乾燥させ、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：５％～３５％、９分）で分離・精製し、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａは、ＣＯ２、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：４５％～４５％、１０分）で分離して化合物００７（Ｒｔ＝１．２３１分）及び化合物００８（Ｒｔ＝１．４２８分）を得た。
化合物００７：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７（ｓ，１Ｈ）， ６．５３－６．８４（ｍ，１Ｈ）， ６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，８．８５Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．８２－４．９３（ｍ，１Ｈ）， ４．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．９５， ９．３５Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６７（ｓ，２Ｈ）， ４．４９－４．５５（ｍ，１Ｈ）， ４．４２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，２Ｈ）， ３．９８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝３．１４， ６．６５Ｈｚ，１Ｈ）， ３．９２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）， ３．８４（ｓ，３Ｈ）， １．５４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝９９．２４％。
化合物００８：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６（ｓ，１Ｈ）， ６．５３－６．８７（ｍ，１Ｈ）， ６．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．７２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．３４（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７９－４．９５（ｍ，１Ｈ）， ４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．０２， ９．４１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６８（ｓ，２Ｈ）， ４．４８－４．５６（ｍ，１Ｈ）， ４．３８－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．２６－４．３２（ｍ，２Ｈ）， ３．９５－４．０４（ｍ，１Ｈ）， ３．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．６４Ｈｚ，１Ｈ）， ３．８３（ｓ，３Ｈ）， １．５３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．２［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝１００％。
上記化合物００７及び００８のｅｅ％値超臨界流体クロマトグラフィー検出分析法は下記の通りである：（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは［０．０５％のＤＥＡ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５％～４０％、１０分）
［実施例５］
ステップ１：化合物００９－１和０１０－１の合成
００７－２（１００ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）を分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、８分）で分離して化合物００９－１（ＲＴ＝１．４２５分）及び０１０－１（ＲＴ＝１．５８４分）を得た。
ステップ２：化合物００９の合成
予め乾燥させた反応フラスコに００９－１（５０ｍｇ、１１８．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ジクロロメタン（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（３８．７５ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、２５．８４μＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却させ、００４－１（２４．８２ｍｇ、５９０．４１μｍｏｌ、２４．８２μＬ、５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（３０．５２ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、４１．１３μＬ、２ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接にスピン乾燥させ、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１２％～２７％、９分）で分離・精製して化合物００９のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３７（ｓ，１Ｈ）， ７．１０－７．２１（ｍ，２Ｈ）， ６．４９－６．８５（ｍ，１Ｈ）， ５．１９（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９４－５．０５（ｍ，１Ｈ）， ４．６８－４．７５（ｍ，１Ｈ）， ４．６１－４．６７（ｍ，１Ｈ）， ４．５３－４．５８（ｍ，２Ｈ）， ４．４６－４．５２（ｍ，２Ｈ）， １．４８（ｄ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ）． ＭＳ（１．５ｍｉｎ）；ｍ／ｚ＝４３２．２［Ｍ＋１］＋；ＳＦＣ Ｒｔ＝１．２５４ｍｉｎ；ｅｅ％＝１００％。
ステップ３：化合物０１０の合成
予め乾燥させた反応フラスコに０１０－１（２０．００ｍｇ、４７．２３μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ジクロロメタン溶媒（２ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１５．５０ｍｇ、９４．４７μｍｏｌ、１０．３３μＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させて２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却させ、００４－１（９．９３ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、９．９３μＬ、５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（１２．２１ｍｇ、９４．４７μｍｏｌ、１６．４５μＬ、２ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を直接にスピン乾燥させた。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１２％～２７％、９分）で分離・精製して化合物０１０のトリフルオロ酢酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３５（ｓ，１Ｈ）， ７．０６－７．１８（ｍ，２Ｈ）， ６．４８－６．８１（ｍ，１Ｈ）， ５．１５（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ）， ４．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６６－４．７０（ｍ，１Ｈ）， ４．５９－４．６４（ｍ，１Ｈ）， ４．５１－４．５７（ｍ，２Ｈ）， ４．４５－４．４９（ｍ，２Ｈ）， １．４５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）； ｍ／ｚ＝４３２．０［Ｍ＋１］＋；ＳＦＣ Ｒｔ＝１．１９７ｍｉｎ。
［実施例６］
ステップ１：化合物０１１－２の合成
３つの２０ｍＬのマイクロ波チューブを取り、下記のステップに従って３つの反応を並行して実行した。００１－３（０．２ｇ、４８０．４９μｍｏｌ、１ｅｑ）、０１１－１（１９８．１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、リン酸カリウム（８１５．９５ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ、８ｅｑ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解させた。窒素ガスで置換した後、ヨウ化銅（Ｉ）（１１８．９６ｍｇ、６２４．６４μｍｏｌ、１．３ｅｑ）を加え、反応溶液をマイクロ波で９０℃に加熱させ、９０℃で８０分間撹拌した。反応完了後、３つの反応を合わせて処理た。反応溶液を冰水浴の２０ｍＬ冰水に注いで希釈し、濾過した後濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、分離して水相を収集し、水相を１０％の硫酸水素ナトリウムでｐＨ≒６に調節し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物０１１－２を得、直接に次のステップの反応に使用した。
ステップ２：化合物０１１－３の合成
０１１－２（０．６ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、ＨＯＳｕ（９４４．９６ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、２５℃で０．５時間撹拌した後、ＥＤＣＩ（２．６２ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）、アンモニアのメタノール溶液（７Ｍ、２．９３ｍＬ、１５ｅｑ）を順次に加えた。窒素ガスで置換した後、２５℃で９．５時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を収集し、合わせ、減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．０５％のＮＨ３Ｈ２Ｏ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：３２％～６２％、８分）で分離・精製して化合物０１１－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４１ （ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９１（ｓ，３Ｈ）， ４．３５－４．４０（ｍ，２Ｈ）， ４．４１－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．４９（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６９－４．７９（ｍ，１Ｈ）， ４．８５（ｄ，Ｊ＝３．７６Ｈｚ，１Ｈ）， ５．２１－５．３５（ｍ，１Ｈ）， ６．４２（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ６．４５－６．７８（ｍ，２Ｈ）， ７．８９（ｓ，１Ｈ）， ８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ３：化合物０１１の合成
乾燥した反応フラスコに、０１１－３（０．２ｇ、４５７．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）、酢酸銀（１５２．６２ｍｇ、９１４．３６μｍｏｌ、４６．８２μＬ、２ｅｑ）及びアンモニア－メタノール溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃に昇温させて２時間反応させた。反応完了後、濾過し、濾液を収集した。メタノール（１０ｍＬ）でケーキを濯ぎ、有機相を合わせてスピン乾燥させた。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（０．２２５％のＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：５％～３５％、７分）で分離・精製して化合物０１１－４を得、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：３５％～３５％、８分）で分離・精製して化合物０１１（Ｒｔ＝３．４０５分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４０（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ）， ２．９１（ｓ，３Ｈ）， ４．３２－４．３９（ｍ，２Ｈ）， ４．４０－４．４５（ｍ，２Ｈ）， ４．４８（ｑ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．５２－４．６２（ｍ，２Ｈ）， ４．６７－４．７９（ｍ，１Ｈ）， ６．１９－６．５２（ｍ，２Ｈ）， ６．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３， ２．５１Ｈｚ，１Ｈ）， ７．０６－７．２０（ｍ，１Ｈ）， ８．１１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２１．０［Ｍ＋１］＋；ｅｅ％＝１００％。
［実施例７］
ステップ１：化合物０１３の合成
予め乾燥させた反応フラスコに００３－２（５０ｍｇ、１１８．０８μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＤＭＦ溶媒（３ｍＬ）を加え、次に、００４－２（１５．３６ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、９．９３ｅ－１μＬ、２ｅｑ）、００４－１（９．９３ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、９．９３μＬ、２ｅｑ）及び酢酸銀（３９．４２ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、１２．０９μＬ、２ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、濾液に１０ｍＬの水／１０ｍＬの酢酸エチルを加えて希釈し、分離して有機相を収集し、水相を酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：１０％～４０％、８分）で分離・精製し、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：ＡはＣＯ２、Ｂは中性ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）で分離して化合物０１３（Ｒｔ＝１．５９８分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３３（ｓ，１Ｈ）， ７．２０（ｓ，１Ｈ）， ６．９５（ｓ，１Ｈ）， ６．５１－６．８４（ｍ，１Ｈ）， ６．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．４３， ８．８２Ｈｚ，１Ｈ）， ６．１５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１Ｈ）， ６．０３（ｄ，Ｊ＝２．４３Ｈｚ，１Ｈ）， ５．１２－５．２５（ｍ，１Ｈ）， ４．８３－４．９０（ｍ，２Ｈ）， ４．３０（ｓ，４Ｈ）， ３．７１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１Ｈ）， １．２５（ｄ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３２．１［Ｍ＋１］＋。
［実施例８］
ステップ１：化合物０１５の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物００９－１（３０．００ｍｇ、７０．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ジクロロメタン溶媒（３．５ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（５８．１３ｍｇ、３５４．２５μｍｏｌ、３８．７５μＬ、５ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却させ、０１５－１（ＨＣｌ、１４．８９μＬ、５ｅｑ）及びＤＩＥＡ（４５．７８ｍｇ、３５４．２５μｍｏｌ、６１．７０μＬ、５ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液をメタノールでクエンチングさせた後、スピン乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ（アセトニトリル）％：１％～３５％、９分）で分離し、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）で分離して化合物０１５（Ｒｔ＝１．３７５分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２２－１．３０（ｍ，３Ｈ） １．４９（ｄ，Ｊ＝６．８８Ｈｚ，３Ｈ） ３．８３－３．９３（ｍ，１Ｈ） ３．９４－４．０４（ｍ，２Ｈ） ４．３０－４．３６（ｍ，２Ｈ） ４．３８－４．４６（ｍ，２Ｈ） ４．５９－４．６４（ｍ，１Ｈ） ４．６６－４．７３（ｍ，１Ｈ） ４．９３－５．０１（ｍ，１Ｈ） ５．４７－５．４８（ｍ，１Ｈ） ６．３４（ｄ，Ｊ＝２．３８Ｈｚ，１Ｈ） ６．４３－６．７９（ｍ，２Ｈ） ７．１７（ｓ，１Ｈ） ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋１］＋。
［実施例９］
ステップ１：化合物０１６－１の合成
化合物００３－１（０．１３ｇ、３０６．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）、トリエチルアミン（６１９．８８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ、８５２．６６μＬ、２０ｅｑ）、塩化アンモニウム（２４５．７７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ、１５ｅｑ）を加え、混合物を１５℃で１６時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して０１６－１を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２４［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：化合物０１６の合成
化合物０１６－１（１３０．００ｍｇ、３０７．０１μｍｏｌ、１ｅｑ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、２０℃でトリエチルアミン（１５５．３３ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、２１３．６６μＬ、５ｅｑ）、塩酸ヒドロキシルアミン（５０．７０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、混合物を８０℃に加熱させ、２２時間反応させた。反応完了後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で３回抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。更に分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｐｒｉｍｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；１５％～４５％、７分）で分離・精製して化合物０１６を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ＝ ８．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）， ６．６５－６．３１（ｍ，２Ｈ）， ６．１９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）， ４．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．１， ９．２Ｈｚ，１Ｈ）， ４．６７－４．５７（ｍ，２Ｈ）， ４．４０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）， ４．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）， １．４８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋１］＋。
［実施例１０］
ステップ１：化合物０１７の合成
窒素ガスの保護下で、塩酸ヒドロキシルアミン（６６ｍｇ、９４９．７６μｍｏｌ、５．０３ｅｑ）を化合物００９－１（８０ｍｇ、１８８．９３μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＴＥＡ（９８．１５ｍｇ、９６９．９２μｍｏｌ、１３５μＬ、５．１３ｅｑ）及びメタノール（５ｍＬ）が入った反応フラスコに加え、８０℃に昇温させ１０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧してスピン乾燥させ、２０ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。反応溶液を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離・精製し、更に分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭＥＯＨ］；Ｂ％：５０％～５０％、１０分）で分離して化合物０１７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ） ３．８７－４．０６（ｍ，２Ｈ） ４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，２Ｈ） ４．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ） ４．４７－４．６０（ｍ，１Ｈ） ４．６８－４．７７（ｍ，３Ｈ） ４．７９－４．９２ （ｍ，１Ｈ） ６．３３（ｓ，１Ｈ） ６．４７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ） ６．５２－６．８７（ｍ，１Ｈ） ７．１７（ｓ，１Ｈ） ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）。 ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３［Ｍ＋１］＋。
［実施例１１］
ステップ１：化合物０１８－１の合成
化合物００１－３（０．８７ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、ジクロロ（ｐ－シメン）ルテニウム（ＩＩ）二量体（３４５．９４ｍｇ、５６４．９０μｍｏｌ、３．０１ｅ－１ｅｑ）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２′，６′－ジメトキシビフェニル（２３３．６２ｍｇ、５６９．０７μｍｏｌ、３．０３ｅ－１ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で、１１０℃に昇温させ１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を室温（２５℃）に冷却させ、１０ｍＬの酢酸エチル及び１０ｍＬの飽和食塩水を加え、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧してスピン乾燥させた後カラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２１：４）で分離・精製して化合物０１８－１を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ３．５９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ，１Ｈ） ３．６９－３．８０（ｍ，１Ｈ） ４．３３－４．５４（ｍ，６Ｈ） ５．１８－５．３４（ｍ，１Ｈ） ６．２６－６．６３（ｍ，１Ｈ） ７．３８－７．５０（ｍ，３Ｈ） ８．０６－８．１５（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２：化合物０１８－２の合成
化合物０１８－１（６７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、００１－５（５２０ｍｇ、５．８４ｍｍｏｌ、４．０４ｅｑ）、リン酸カリウム（１．５８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、５．１６ｅｑ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でヨウ化銅（Ｉ）（３６５．４５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．３３ｅｑ）を加え、１２５℃に昇温させて２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濾過し、１０ｍＬのＤＭＳＯでケーキを洗浄し、濾液を収集し、粗生成物化合物０１８－２のＤＭＳＯ溶液を得た。反応系は更に精製せず、直接に次のステップの反応に使用した。
ステップ３：化合物０１８－３の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物０１８－２（６００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、次に、ＤＭＳＯ溶媒（３０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、温度を０℃に冷却させ、ＨＡＴＵ（３．２５ｇ、８．５５ｍｍｏｌ、６．０５ｅｑ）を加え、次に、アンモニア－メタノール溶液（７Ｍ、４．５ｍＬ、２２．２８ｅｑ）を加え、反応系を２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧蒸留させた。更に１００ｍＬの水を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で３回抽出し、有機相を収集し、水（１００ｍＬ×４）で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１：０～９：１）で分離・精製して化合物０１８－３を得、反応の過程でラセミ化が起こったことが推測された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ２．１２（ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，３Ｈ） ４．２２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０５， ２．２６Ｈｚ，１Ｈ） ４．３８－４．５１（ｍ，２Ｈ） ４．９２－５．０８（ｍ，４Ｈ） ５．２４（ｓ，３Ｈ） ５．７３－５．８６（ｍ，１Ｈ） ６．８２（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ） ６．９４－７．２７（ｍ，２Ｈ） ７．９２（ｓ，１Ｈ） ８．６９（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ４：化合物０１８－４の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物０１８－３（１００ｍｇ、２３６．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）、ローソン試薬（１９０ｍｇ、４６９．７５μｍｏｌ、１．９９ｅｑ）を加え、次に、テトラヒドロフラン溶媒（４ｍＬ）を加えた。反応系を２０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧してスピン乾燥させた。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離・精製して化合物０１８－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．６７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，３Ｈ） ３．０６（ｑ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ） ３．５４－３．７３（ｍ，２Ｈ） ４．２６－４．３１（ｍ，３Ｈ） ４．３９－４．４６（ｍ，２Ｈ） ５．０６－５．２３（ｍ，１Ｈ） ６．２３（ｄ，Ｊ＝２．５１Ｈｚ，１Ｈ） ６．３４－６．６６（ｍ，２Ｈ） ７．３２（ｓ，１Ｈ） ７．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ５：化合物０１８の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物０１８－４（６０ｍｇ、１３６．５２μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、ジクロロメタン（３ｍＬ）を加え、０℃に冷却させ、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（５０．５８ｍｇ、３０８．２２μｍｏｌ、３３．７２μＬ、２．２６ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応系を０℃に冷却させ、Ｏ－メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１２０．４０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１０９．４６μＬ、１０．５６ｅｑ）及びＤＩＥＡ（２２１．６１ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、２９８．６６μＬ、１２．５６ｅｑ）を加えた。反応系を２０℃で１０時間撹拌を続けた。反応完了後、反応系に５０ｍＬの水を加え、有機相を収集し、水相をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、斜めにして溶液を廃棄し、減圧濃縮し、更に分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離・精製し、分取超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：［０．１％のＮＨ３Ｈ２Ｏ ＥｔＯＨ］；Ｂ％：ＣＯ２、３５％～３５％、１０分）で分離して化合物０１８（Ｒｔ＝２．０４１分）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．５３（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ） ３．５８－３．７１（ｍ，２Ｈ） ３．８３（ｓ，３Ｈ） ３．９０－４．０１（ｍ，２Ｈ） ４．３０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．２７Ｈｚ，２Ｈ） ４．３８－４．４５（ｍ，２Ｈ） ４．６８（ｓ，２Ｈ） ５．１０－５．２１（ｍ，１Ｈ） ６．３３（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ） ６．３７－６．６６（ｍ，２Ｈ） ７．３１（ｓ，１Ｈ） ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）； ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１［Ｍ＋１］＋。
［実験例１：Ｉｎ ｖｉｔｒｏ評価］
１． Ｉｎ ｖｉｔｒｏ酵素活性試験
脂質キナーゼ反応は、適切な基質とＡＴＰの条件で実行し、その後２つのステップによりＡＤＰ－ＧｌｏＴＭキットを用いてキナーゼ活性を測定した。ステップ１：キナーゼ反応を終了させ、ＡＤＰのみを残して残存するＡＴＰを完全に除去した；ステップ２：キナーゼ検出試薬を加え、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、ルシフェリン／ルシフェラーゼ反応を伴った。最後に、蛍光値の出力値をキナーゼ活性に変換させた。ＰＩ３Ｋ酵素活性を測定するための条件は表１に示された通りである。
実験材料及び機器：
ａ）酵素：ＰＩ３Ｋ α Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃１４－６０２－Ｋ
ＰＩ３Ｋ β Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ１７５１
ＰＩ３Ｋ δ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃１４－６０４－Ｋ
ＰＩ３Ｋ γ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＃１４－５５８－Ｋ
ｂ）キット：ＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ脂質キナーゼ及びＰＩＰ２：３ＰＳキット（Ｐｒｏｍｅｇａ ＃Ｖ１７９２）
キットには：１ｍＭのＰＩＰ２：３ＰＳ、１０×脂質希釈緩衝液、１Ｍの塩化マグネシウム、１０ｍＭのＡＴＰ、１０ｍＭのＡＤＰ、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬、検出緩衝液及び検出基質が含まれた。
ｃ）反応ウェルプレート：ＯｐｔｉＰｌａｔｅ－３８４、透明な白色（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ＃６００７２９９）
試薬の準備：
ａ）１０×反応緩衝液：５００ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５００ｍＭのＮａＣｌ、９ｍＭのＭｇＣｌ２；ＢＳＡ：１０％ストック溶液、自分で作ったものである。
ｂ）最終試験反応系条件：１×反応系：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、５０ｍＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％のＢＳＡ（実験当日に新たに調製）、１％のＤＭＳＯ（ｖ／ｖ）＋／－化合物
ｃ）反応系：３μＬの酵素と基質の混合物（１：１）＋２μＬのＡＴＰ／ＭｇＣｌ２の混合物＋５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬＋１０μＬの検出試薬。
具体的な実験操作は下記に示される通りである：
ａ）化合物の希釈：Ｅｃｈｏを使用して５０ｎＬの１００×化合物／ＤＭＳＯを試験ウェルプレートに移した。
－ＰＩ３Ｋαの場合、化合物を最高濃度の０．１１１ｍＭから３倍に希釈し、合計１０の濃度にした。
－ＰＩ３Ｋβ／ＰＩ３Ｋδ／ＰＩ３Ｋβの場合、化合物を最高濃度の１．１１ｍＭから３倍に希釈し、合計１０の濃度にした。
ｂ）キナーゼ反応：
（１）試験化合物を準備し、５０ｎＬの１００プラス化合物溶液又はＤＭＳＯを対応するウェルプレートに加えた。
（２）３．３３×反応緩衝液を準備した。
（３）３．３３×ＰＩＰ２：３ＰＳを準備し、少なくとも１分間ＰＩＰ２：３ＰＳをボルテックスで解凍してから使用した。
（４）５．２５ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＡＴＰ溶液を準備した。
（５）３．３３×ＰＩ３Ｋα／ＰＩ３Ｋβ／ＰＩ３Ｋδ／ＰＩ３Ｋγ溶液を準備した。
（６）脂質キナーゼ溶液とＰＩＰ２：３ＰＳ溶液を１：１の体積比で混合した。
（７）３．３３×脂質キナーゼ緩衝液をＰＩＰ２：３ＰＳ溶液と１：１の体積比で混合した。
（８）ウェルプレートの１列目と２列目に３μＬの緩衝液とＰＩＰ２：３ＰＳの混合溶液を加えた。
（９）３μＬの酵素とＰＩＰ２：３ＰＳの混合溶液を、１列目と２列目を除くウェルプレートのウェルに加え、１０秒間遠心分離した（１０００ｒｐｍ）。２３℃で２０分間培養した。
（１０）２μＬのＡＴＰ溶液を加え、１０００ｒｐｍで均一に振とうした。
（１１）ウェルプレートを覆い、約３０秒間よく振とうし、その後、ウェルプレートを２３℃で２時間培養した。
（１２）１０ｍＭのＭｇＣｌ２を含むＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬５μＬを加えた。
（１３）１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離し、ウェルプレートを覆い、約３０秒間振とうし、２３℃で６０分間培養した。
（１４）１０μＬのキナーゼ検出試薬を加えた。
（１５）１０００ｒｐｍで１０秒間遠心分離し、その後、２３℃で６０分間培養した。
（１６）Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器で蛍光値を測定した。
２． ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞活性試験
ＣＴＧ方法により、ＨＣＣ１９５４及びＨＤＱ－Ｐ１の２つの細胞株において、細胞の抗増殖活性に対する試験化合物の効果を測定した。
細胞培地：細胞完全培地（ＲＰＭＩ １６４０＋１０％の血清＋１％のＬ－グルタミン＋１％の二重抗体）
具体的な作業ステップは下記に示される通りである：
（１）ＨＣＣ１９５４及びＨＤＱ－Ｐ１細胞（ＡＴＣＣ（Ｒ） ＨＴＢ－２２ＴＭ）を、ウェル当たり１００μＬ（ウェル当たり４０００細胞／ＨＤＱ－Ｐ１、ウェル当たり３５００細胞／ＨＣＣ１９５４）の細胞完全培地でそれぞれ９６ウェルプレートに接種し、３７℃で、５％のＣＯ２の条件下で２４時間細胞を培養した。
（２）細胞完全培地を１００μＬの無血清培地で置き換え、一晩飢餓状態にした。
（３）化合物（化合物開始濃度は１０μＭであり、８個濃度に３倍に希釈した。次に、各濃度の化合物を更に無血清培地で１００倍に希釈した）を準備し、２５μＬの希釈した化合物を細胞を含むウェルプレートに加えた。
（４）３７℃で、５％のＣＯ２の条件下で７２時間（ＨＣＣ１９５４）又は１２０時間（ＨＤＱ－Ｐ１）培養した。
（５）その後の作業はＰｒｏｍｅｇａ ＣＴＧキットの説明書を参照した。
実験結果は表２に示される通りである。

結論：本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋαキナーゼの活性を十分に阻害することができ、同時に、ＰＩ３Ｋβ／γ／δに対して高いサブタイプの選択性を示した。更に、ＰＩＫ３ＣＡ突然変異のＨＣＣ１９５４細胞においても、細胞の増殖活性を良好に阻害することができた。
［実験例２：浸透性試験］
ＭＤＲ１を高発現するＭＤＣＫ細胞膜によって本発明の化合物の浸透性を測定した。
具体的な作業ステップは下記に示される通りである：
輸送緩衝液（１０ｍＭのＨｅｐｅｓを含むＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）を使用してＤＭＳＯストック溶液における化合物を２μＭ（ＤＭＳＯ＜１％）に希釈し、細胞単層の頂端側又は基底側に適用した。ＡからＢ方向又はＢからＡ方向への化合物の浸透性をそれぞれ２回測定した。プレートをＣＯ２のインキュベータで２．５時間培養し、インキュベータの温度は３７±１℃であり、５％のＣＯ２飽和湿度を含み、振とうしなかった。更に、各化合物の流出速度も測定した。分析物／ＩＳのピーク面積比に基づいて、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析により化合物を定量した。
輸送試験後、蛍光黄色排除試験を使用して細胞単層の完全性を測定した。頂端チャンバー及び基底チャンバーから緩衝液を除去し、次に、頂端チャンバー及び基底チャンバーに７５μＬの１００μＭの蛍光イエローの輸送緩衝液及び２５０μＬの輸送緩衝液を加えた。プレートを振とうせず、３７℃、５％のＣＯ２及び飽和湿度の条件下で３０分間培養した。３０分間培養した後、頂端側から２０μＬの蛍光イエロー試料を収集し、次に、６０μＬの輸送緩衝液を加えた。その後、基底の外側から８０μＬの蛍光イエロー試料を収集した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを使用して４２５／５２８ｎｍ（励起／発光）における蛍光イエローの相対蛍光単位（ＲＦＵ）を測定した。測定結果は表３に示された通りである。
結論：本発明の化合物は、ＭＤＣＫ－ＭＤＲ１浸透性の実験において高い透過性及び低い流出特性を示した。
［実験例３：ｉｎ ｖｉｖｏ研究］
１． ｉｎ ｖｉｖｏ ＤＭＰＫ研究
実験目的：オスＣＤ－１マウスを試験動物として選択し、単回投与後に化合物の血中濃度を測定し、薬物動態学的行動を評価することである。
実験操作：８匹の健康な成体オスＣＤ－１マウスを選択し、４匹は静脈内注射群とし、４匹は経口投与群とした。試験化合物と適切な量の静脈内注射群溶媒（ＤＭＳＯ／溶媒／水（１０：１０：８０ｖ／ｖ／ｖ））とを混合し、ボルテックス及び超音波処理して、１．０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得、使用のために微多孔膜で濾過し、経口投与群の溶媒はＤＭＳＯ／溶媒／水（１０：１０：８０ｖ／ｖ／ｖ）であり、試験化合物と溶媒とを混合した後、ボルテックス及び超音波処理し、使用のために１．０ｍｇ／ｍＬの均一に混合した懸濁液に調整した。マウスに１ｍｇ／ｋｇで静脈内注又は３ｍｇ／ｋｇで経口投与した後、所定時間の全血を採取し、処理して血漿を製造し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、米国）で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表４に示される通りである。
結論：本発明の化合物は、マウスの体内において高い曝露量、低いクリアランス率、及び良好な経口バイオアベイラビリティを表した。
２． ｉｎ ｖｉｖｏ血漿／脳組織分布研究
実験目的：オスＳＤラットを試験動物として選択し、単回投与後の化合物の血中濃度及び脳組織、脳脊髄液中薬物濃度を測定し、本発明の化合物の脳移行性を評価することである。
実験作業：２匹の健康な成体オスＳＤラットを選択した。試験化合物と適切な量の経口投与群溶媒（ＤＭＳＯ／溶媒／水（１０：１０：８０ ｖ／ｖ／ｖ））とを混合し、ボルテックス及び超音波処理して、１．０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。ラットに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した後、所定時間全血、脳組織及び脳脊髄液を採取して血漿、脳組織ホモジネート及び脳脊髄液を製造した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により薬物濃度を分析し、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎソフト（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ社、米国）で薬物動態パラメータを算出した。実験結果は表５に示される通りである。
結論：本発明の化合物はラットにおいてより高い脳薬物曝露レベルを示した。

Claims (19)

  1. 式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    Ｔは、Ｏ及びＳから選択され、
    Ｌは、－Ｃ１－３アルキル－及び－Ｃ１－３アルキル－シクロプロピル－から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換され、
    Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ及びＮＲ３から選択され、且つＸ及びＹは、同時にＯから選択されず、
    Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び－Ｏ－Ｃ３－５シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換され、
    Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ６は、Ｈ及びＣ１－３アルキルから選択され、
    Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ及び３～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、
    或いは、Ｒ６、Ｒ７は、それらが共用する炭素原子と３～５員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    或いは、Ｒ１、Ｒ７は、それらと連結された原子と３～５員ヘテロシクロアルキルを形成し、
    環Ｂは、４～８員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記４～８員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲｄにより置換され、
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択される。）
  2. Ｒ１は、Ｈ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択され、前記ＣＨ３は、任意選択で１、２又は３つのＲｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２及びＣＦ３から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択され、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲｃにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ３は、独立してＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｏ－シクロプロピル及び－Ｏ－シクロブチルから選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｘ及びＹは、それぞれ独立してＯ、ＮＨ、ＮＯＨ、ＮＣＮ、Ｎ－ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｎ－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、Ｎ－Ｏ－シクロプロピル及びＮ－Ｏ－シクロブチルから選択される、請求項１又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ４及びＲ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＣＨ３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ７は、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びオキセタニルから選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ６、Ｒ７は、それらが共用する炭素原子とオキセタニルを形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ１、Ｒ７は、それらと連結された原子とアゼチジニル及びピロリジニルを形成する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｌは、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－及び
    から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 環Ｂは、
    から選択され、
    は、任意選択で１、２又は３つのＲｄにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 環Ｂは、
    から選択される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 下記の式から選択される、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    Ｒ１は、請求項１～３のいずれか一項に定義された通りであり、
    Ｒ２は、請求項１、４又は５のいずれか一項に定義された通りであり、
    Ｒ３は、請求項１、６又は７いずれか一項に定義された通りである。）
  17. 下記の式から選択される、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    （ただし、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１６に定義された通りである。）
  18. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 下記の式から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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