KR20230137379A - 삼중 융합 고리계 화합물 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
일련의 삼중 융합 고리계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 식(II)으로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.
Description
본 출원은 하기의 우선권을 주장한다.
CN202110134377.6, 출원일: 2021년 1월 29일；
CN202210020761.8, 출원일: 2022년 1월 7일.
본 발명은 일련의 삼중 융합 고리계 화합물 및 이의 용도에 관한 것으로, 구체적으로 식 (II)으로 표시되는 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개시한다.
포스파티딜이노시톨-3-키나아제(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)는 조절 소단위 p85 또는 p101, 및 촉매 소단위 p110(또한 4가지 아형 p110a, p110b, p110g, p110d로 나뉨)으로 구성된 일종의 지질 키나아제이며, 포스파티딜이노시톨 4,5-비스포스페이트(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate, PIP2)의 이노시톨 고리의 3'-OH가 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리포스페이트(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate, PIP3)로 인산화되는 것을 촉매하여 다운스트림 Akt 등을 활성화시킴으로써 세포의 증식, 생존 및 대사 등에 대해 중요한 역할을 한다. 종양 세포에서 PI3K는 과발현되어 종양 세포의 빠른 증식과 성장을 유도한다.
PI3K에는 총 네 가지 아형이 있으며, 그 중 PI3Kα는 생물체 내에 널리 분포되어 있다. 다양한 고형 종양에서도 PI3Kα의 비정상적인 활성화가 발견되었다. 상이한 고형 종양에도 PIK3CA 유전자의 돌연변이가 존재하므로 종양의 발생 및 발달을 초래한다. PI3Kα는 정상적인 생리 기능에서 주로 인슐린 등의 관련 혈당 조절 경로를 조절한다. 따라서, 야생형 PI3Kα에 대한 억제는 임상적으로도 고혈당증 등의 부작용을 일으키는 것으로 확인되었다. 그러므로 돌연변이 PI3Kα를 표적으로 하는 억제제는 임상 안전성에 대해 중요한 역할을 한다.
GDC-0077은 로슈회사(Roche)가 개발한 고선택성 PI3Kα 억제제인 동시에 돌연변이 PI3Kα 단백질을 분해하는 기능을 갖고 있어 안전성이 더 높은 PI3K 억제제의 임상 개발에 새로운 희망을 가져다주었다.
본 발명은 식 (II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
T는 O 및 S에서 선택되고;
L은 -C1-3알킬- 및 -C1-3알킬-사이클로프로필-에서 선택되고;
R1은 H 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
X와 Y는 각각 독립적으로 O 및 NR3에서 선택되고, X와 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R3은 독립적으로 H, OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-3알킬에서 선택되며;
R6은 H 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R7은 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고;
또는 R6, R7은 이들이 공유하는 탄소 원자와 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
또는 R1, R7은 이들에 연결된 원자와 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
고리 B는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1은 H 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3은 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 독릭적으로 H, OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸은 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 독립적으로 H, OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X와 Y는 독립적으로 O, NH, NOH, NCN, N-CH3, N-OCH3, N-OCH2CH3, N-OCH(CH3)2, N-O-사이클로프로필 및 N-O-사이클로부틸에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4 및 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R4는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R7은 CH3, CH(CH3)2, OCH3 및 옥세타닐에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R6, R7은 이들이 공유하는 탄소 원자와 옥세타닐을 형성하고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1, R7은 이들에 연결된 원자와 아제티디닐 및 피롤리디닐을 형성하고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 L은 -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2- 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , 에서 선택되고, 상기 , , , , 는 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 고리 B는 , , , , , , 및 에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 식 (I)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며,
상기 식에서,
R1은 H 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되고;
X와 Y는 각각 독립적으로 O 및 NR3에서 선택되고, X와 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R3은 독립적으로 H, OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬에서 선택되고, 상기C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I 에서 선택된다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1은 H 및 CH3에서 선택되고, 여기서 상기 CH3은 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R1은 H, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 여기서 상기 CH3은 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R2는 H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 독릭적으로 H, OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸은 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되며, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 R3은 독립적으로 H, OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 X와 Y는 독립적으로 O, NH, NOH, NCN, N-CH3, N-OCH3, N-OCH2CH3, N-OCH(CH3)2, N-O-사이클로프로필 및 N-O-사이클로부틸에서 선택되고, 다른 변량은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 일부 양태는 상기 변량을 임의로 조합하여 얻은 것이다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택되며,
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택되며,
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 본 발명에 정의된 바와 같다.
본 발명은 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 일부 양태에 있어서, 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하기 식에서 선택된다.
기술적 효과
본 발명의 화합물은 PI3Kα 키나아제의 활성을 잘 억제할 수 있는 동시에 PI3Kβ/γ/δ에 대한 높은 아형 선택성을 갖는다. 또한, PIK3CA가 돌연변이된 HCC1954 세포에서도 세포의 증식 활성을 잘 억제할 수 있고; 본 발명의 화합물은 높은 침투성 및 낮은 유출의 특성을 가지며, 본 발명의 화합물은 우수한 약동학적 특성을 갖는다.
정의 및 설명
달리 명시되지 않는 한, 본문에 사용된 하기 용어와 문구는 다음과 같은 의미를 가진다. 하나의 특정된 용어 또는 문구는 특별히 정의되지 않는 상황에서 확정되지 않거나 명확하지 않은 것으로 간주되어서는 아니되며, 통상적인 의미로 이해되어야 한다. 본문에 상품명이 나타나는 경우는 해당 상품 또는 활성 성분을 지칭하기 위한 것이다.
여기에서 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 신뢰 가능한 의학 판단 범위 내에서 그러한 화합물, 재료, 조성물 및/또는 제형은 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하되, 과도한 독성, 자극성, 과민성 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없으며 합리적인 이익/위험 비율을 의미한다.
용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물의 염으로, 본 발명에서 발견된 특정 치환기를 가진 화합물과 상대적으로 무독의 산 또는 염기로 제조된다. 본 발명의 화합물에 상대적으로 산성인 관능기가 포함될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 염기와 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 염기 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아민 또는 마그네슘염 또는 유사한 염을 포함한다. 본 발명의 화합물에 상대적인 염기성 관능기가 함유될 경우, 순수한 용액 또는 적합한 불활성 용매에서 충족한 양의 산과 이러한 화합물을 접촉시키는 방식으로 산 부가염을 수득할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염의 예로, 염산, 브롬화수소산, 질산, 탄산, 탄산수소기, 인산, 인산일수소기, 인산이수소기, 황산, 황산수소기, 요오드화수소산, 아인산염 등을 포함하는 무기산염; 및 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 수베르산, 푸마르산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 구연산, 타르타르산 및 메탄술폰산 등과 같은 유사한 산을 포함하는 유기산염을 포함하며, 아미노산(예를 들어 아르기닌 등)의 염, 및 글루쿠론산 등과 같은 유기산의 염을 더 포함한다. 본 발명의 일부 특정 화합물에 염기성 및 산성 관능기가 함유되어 임의의 염기 부가염 또는 산 부가염으로 전환될 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 산기 또는 염기를 함유한 모체 화합물로 통상적인 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적인 경우, 이러한 염의 제조 방법은 물 또는 유기 용매 또는 양자의 혼합물에서 유리산 또는 염기 형식의 이러한 화합물을 화학적으로 칭량된 적절한 염기 또는 산과 반응시켜 제조한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체”는 기하적 이성질체, 시스-트랜스 이성질체, 입체 이성질체, 거울상 이성질체, 광학 이성질체, 부분입체 이성질체 및 호변 이성질체를 포함하는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 특정된 기하적 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에서 예상한 이러한 화합물은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체가 풍부하게 함유 농축된 혼합물과 같은 시스 및 트랜스 이성질체, (-)- 및 (+)-거울상 이성질체, (R)- 및 (S)-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 및 라세미체 혼합물과 다른 혼합물을 포함하고, 모든 이러한 혼합물은 전부 본 발명의 범위에 속한다. 알킬 등 치환기에는 다른 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 이들 모든 이성질체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “거울상 이성질체” 또는 "광학 이성질체"는 서로 거울상 관계인 입체 이성질체를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “시스-트랜스 이성질체” 또는 “기하적 이성질체”계는 이중 결합 또는 고리 형성 탄소 원자의 단일 결합으로 인해 자유롭게 회전될 수 없어 발생한 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “부분입체 이성질체”는 분자가 두 개 또는 복수 개의 카이랄 중심을 가지고 있으며, 분자 사이는 비대칭 거울상 관계인 입체 이성질체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, “(+)”는 우선, “(-)”는 좌선, “(±)”는 라세미체를 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 쐐기형 실선결합()과 쐐기형 점선결합()으로 하나의 입체 중심의 절대적 배치를 나타내고, 직선 실선결합()과 쐐기형 점선결합()으로 입체 중심의 상대적 배치를 나타내고, 물결모양선()으로 쐐기형 실선결합() 또는 쐐기형 점선결합()을 나타내고, 또는 물결모양선()으로 직선 실선결합() 또는 직형 점선결합()을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 화합물에 탄소-탄소 이중 결합, 탄소-질소 이중 결합 및 질소-질소 이중 결합 등의 이중 결합 구조가 존재하며, 이중 결합 상의 각 원자가 모두 서로 다른 두 개의 치환기에 연결되어 있는 경우(질소 원자를 포함하는 이중 결합에서 질소 원자의 비공유 전자쌍은 이의 연결된 치환기로 간주됨), 해당 화합물의 이중 결합 상의 원자와 이의 치환체 사이가 물결모양선()으로 연결되면, 해당 화합물의 (Z)형 이성질체, (E)형 이성질체 또는 두 이성질체의 혼합물을 나타낸다. 예를 들어, 하기 식 (A)는 해당 화합물이 식 (A-1) 또는 식 (A-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나, 식 (A-1) 및 식 (A-2)의 두 이성질체의 혼합물 형태로 존재함을 나타내고; 하기 식 (B)는 해당 화합물이 식 (B-1) 또는 식 (B-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나, 식 (B-1) 및 식 (B-2)의 두 이성질체의 혼합물 형태로 존재함을 나타낸다. 하기 식 (C)는 해당 화합물이 식 (C-1) 또는 식 (C-2)의 단일 이성질체 형태로 존재하거나, 식 (C-1) 및 식 (C-2)의 두 이성질체의 혼합물 형태로 존재함을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “호변 이성질체” 또는 “호변 이성질체 형태”는 상이한 관능기를 갖는 이성질체가 실온에서 동적 평형 상태에 있고 신속하게 상호 전환될 수 있음을 지칭한다. 호변 이성질체가 가능한 경우(예를 들어 용액에서), 호변 이성질체의 화학적 평형을 달성할 수 있다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(proton tautomer)(원자성 호변 이성질체라고도 함(prototropic tautomer))는 케토-에놀 이성질화 및 이민-에나민 이성질화와 같은 양성자의 이동에 의한 상호전환을 포함한다. 원자가 이성질체(valence tautomers)는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호전환을 포함한다. 케토-에놀 호변 이성질화의 구체적인 예로는 펜탄-2,4-디온과 4-하이드록실펜트-3-엔-2-온의 2개의 호변 이성질체 간의 상호전환이다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “1종의 이성질체가 풍부하게 함유된”, “이성질체가 풍부한”, “1종의 거울상 이성질체가 풍부하게 함유된” 또는 “거울상 이성질체가 풍부한”은 여기서 1종의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 100%보다 적으며, 상기 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 60%보다 크거나 같으며 또는 70%보다 크거나 같고, 또는 80%보다 크거나 같으며, 90%보다 크거나 같고, 95%보다 크거나 같으며 또는 96%보다 크거나 같고, 또는 97%보다 크거나 같으며, 98%보다 크거나 같고, 99%보다 크거나 같으며 또는 99.5%보다 크거나 같고, 또는 99.6%보다 크거나 같으며, 99.7%보다 크거나 같고, 99.8%보다 크거나 같으며 또는 99.9%보다 크거나 같음을 나타낸다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “이성질체 과량” 또는 “거울상 이성질체 과량”은 두 가지 이성질체 또는 두 가지 거울상 이성질체의 상대적 백분율의 차이 값을 나타낸다. 예를 들어, 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 90%이고, 다른 하나의 이성질체 또는 거울상 이성질체의 함량이 10%이면 이성질체 또는 거울상 이성질체 과량(ee값)은 80%이다.
카이랄 합성 또는 카이랄 시약 또는 다른 통상적인 기술을 통해 광학 활성의 (R)- 및 (S)-이성질체와 D 및 L 이성질체를 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 하나의 거울상 이성질체를 수득하려면, 비대칭 합성 또는 카이랄 보조제를 구비한 유도 작용으로 제조할 수 있으며, 여기서 수득된 부분입체 이성질체 혼합물을 분리하고, 보조 라디칼을 절단하여 순수한 필요되는 거울상 이성질체를 제공한다. 또는, 분자에 염기성 관능기(예를 들어 아미노기) 또는 산성 관능기(예를 들어 카르복실기)가 함유될 경우, 적합한 광학 활성의 산 또는 염기와 부분입체 이성질체의 염을 형성한 후, 본 분야에 공지된 통상적인 방법으로 부분입체 이성질체를 분해한 후, 회수하여 순수한 거울상 이성질체를 수득한다. 이 외에, 통상적으로 거울상 이성질체와 부분입체 이성질체의 분리는 크로마토그래피법으로 구현되고, 상기 크로마토그래피법은 카이랄 고정상을 사용하며, 선택적으로 화학적 유도법과 결합된다(예를 들어 아민으로 카바메이트를 생성한다).
본 발명의 화합물은 상기 화합물을 구성하는 하나 또는 복수의 원자에 비천연적 비율의 원자 동위원소를 함유할 수 있다. 예를 들어, 트리튬(3H), 요오드-125(125I) 또는 C-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 화합물을 표지할 수 있다. 또 다른 예로, 중수소로 수소를 대체하여 중수소화 약물을 형성할 수 있으며, 중수소와 탄소로 구성된 결합은 일반적인 수소와 탄소로 구성된 결합보다 강하고, 중수소화 되지 않은 약물과 비교하여 중수소화 약물은 부작용을 줄이고 약물 안정성을 증가시키며 약물의 효능을 높이고 약물의 생물학적 반감기를 연장하는 등 우세를 가지고 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소로 조성된 변환은 방사성이든 아니든 모두 본 발명의 범위에 속한다.
용어 “선택적” 또는 “임의로”는 후술되는 상기 서술에는 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함하는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭한다.
용어 “에 의해 치환된”은 특정 원자의 임의의 하나 또는 복수 개의 수소 원자가 치환기에 의해 치환되는 것을 지칭하고, 특정 원자의 원자가가 정상이고 치환 후의 화합물이 안정적인 중수소 및 수소의 변이체를 포함할 수 있다. 치환기가 케톤(즉, =O)일 경우, 두 개의 수소 원자가 치환되는 것을 의미한다. 케톤 치환은 방향기에서 발생하지 않는다. 용어 “임의로 치환된”은 치환될 수 있거나, 치환되지 않을 수 있고, 달리 명시되지 않는 한, 치환기의 종류 및 개수는 화학적으로 구현될 수 있는 기초에서 임의적일 수 있다.
화합물의 조성 또는 구조에서 임의의 변량(예를 들어 R)이 한번 이상 나타날 경우, 이의 각각의 경우에서의 정의는 모두 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 만약 하나의 라디칼이 0 내지 2 개의 R에 의해 치환되면, 상기 라디칼은 두 개 이하의 R에 의해 임의로 치환될 수 있고, 각각의 경우에서의 R은 모두 독립적인 선택항이다. 이 외에, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성하는 경우에서만 허용된다.
나열된 연결기의 결합 방향을 명시하지 않은 경우, 결합 방향은 임의적이며, 예를 들어, 에서 연결기 L은 -M-W-이고, 이때, -M-W-는 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 같은 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있고, 고리 A와 고리 B를 왼쪽에서 오른쪽으로 읽기 순서와 반대 방향으로 연결하여 를 형성할 수 있다. 상기 연결기, 치환기 및/또는 이의 변이체의 조합은 이러한 조합이 안정적인 화합물을 생성할 경우에만 허용된다.
달리 명시되지 않는 한, 어느 하나의 라디칼에 하나 또는 복수 개의 연결 가능한 부위가 있을 경우, 상기 라디칼의 임의의 하나 또는 복수 개의 부위는 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있다. 상기 화학 결합의 연결 형태는 무정위이고, 연결 가능한 부위에 H 원자가 존재하는 경우, 화학 결합이 연결될 때, 해당 부위의 H 원자의 수는 연결된 화학 결합의 수에 따라 상응하게 감소되어 상응한 원자가의 라디칼로 변한다. 상기 부위와 다른 라디칼이 연결된 화학 결합은 직선 실선결합(), 직선 점선결합(), 또는 물결선()으로 나타낼 수 있다. 예를 들어, -OCH3의 직선 실선결합은 상기 라디칼 중의 산소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내고; 의 직선 점선결합은 상기 라디칼 중의 질소 원자의 양단을 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타내며; 의 물결선은 상기 페닐기 라디칼 중의 1부위 및 2부위의 탄소 원자를 통해 다른 라디칼에 연결되는 것을 나타낸다; 는 상기 피페리디닐기의 임의의 연결 가능한 부위가 하나의 화학 결합을 통해 다른 라디칼에 연결될 수 있음을 의미하며, 적어도 , , , 의 4개의 연결방식이 포함되고, -N-에 H원자를 그리더라도 는 여전히 의 연결방식의 라디칼을 포함하며, 하나의 화학 결합만 연결된 경우, 상기 부위의 H는 이에 따라 하나가 감소되어 상응하는 1가 피페리디닐기로 된다.
달리 명시되지 않는 한, 고리의 원자 수는 통상적으로 고리 구성원의 개수로 정의되고, 예를 들어, “5원 내지 7원 고리”는 5개 내지 7개의 원자를 둘러싸며 배열된 “고리”를 지칭한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알킬”은 직쇄 또는 분지쇄의 1개 내지 3개의 탄소 원자로 구성된 포화 탄화수소기를 나타낸다. 상기 C1-3알킬은 C1-2 및 C2-3알킬 등을 포함하며, 1가(예를 들어 메틸), 2가(예를 들어 메틸렌) 또는 다가(예를 들어 메틴)일 수 있다. C1-3알킬의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예를 들어 n-프로필 및 이소프로필) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “C1-3알콕시”는 1개의 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결된 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 알킬기를 나타낸다. 상기 C1-3알콕시는 C1-2, C2-3, C3 및 C2알콕시 등을 포함한다. C1-3알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(n-프로폭시 및 이소프로폭시를 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, "C3-5사이클로알킬"은 3 내지 5개의 탄소 원자로 구성된 포화 고리형 탄화수소기를 나타내며, 이는 단일고리계이며, 상기 C3-5사이클로알킬에는 C3-4 및 C4-5사이클로알킬 등이 포함되며; 이는 1가, 2가 또는 다가일 수 있다. C3-5사이클로알킬의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬”은 자체 또는 다른 용어와 결합하여 각각 3 내지 5개의 고리 원자로 구성된 포화 단일고리기를 나타내며, 이의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로 원자에서 선택되고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)될 수 있다. 또한 “3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬”의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에는 4원 내지 5원, 4원, 및 5원 헤테로사이클로알킬 등이 포함된다. 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함) 또는 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 “4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬”은 자체 또는 다른 용어와 함께 각각 4 내지 8개의 고리 원자로 구성된 포화 고리기를 나타내며, 이의 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 독립적으로 O, S 및 N의 헤테로 원자에서 선택되고, 나머지는 탄소 원자이며, 여기서 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화되고, 질소 및 황 헤테로 원자는 선택적으로 산화(즉 NO 및 S(O)p, p는 1 또는 2)될 수 있다. 이는 단일고리 및 이중고리계를 포함하고, 그 중 이중고리계는 스피로고리, 융합고리 및 가교고리를 포함한다. 또한 “4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬”의 경우, 헤테로 원자는 헤테로사이클로알킬과 분자의 나머지 부분의 연결 위치를 차지할 수 있다. 상기 4 내지 8원 헤테로사이클로알킬에는 4원 내지 6원, 4원 내지 5원, 5원 내지 6원, 4원, 5원 및 6원 헤테로사이클로알킬 등이 포함된다. 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬의 예로는 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 테트라하이드로티에닐(테트라하이드로티오펜-2-일 및 테트라하이드로티오펜-3-일 등을 포함), 테트라하이드로푸라닐(테트라하이드로푸란-2-일 등을 포함), 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐(1-피페리디닐, 2-피페리디닐 및 3-피페리디닐 등을 포함), 피페라지닐(1-피페라지닐 및 2-피페라지닐 등을 포함), 모르폴리닐(3-모르폴리닐 및 4-모르폴리닐 등을 포함), 디옥사닐, 디티아지닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 1, 2-옥사지닐, 1, 2-티아지닐, 헥사하이드로피리다지닐, 호모피페라지닐, 호모피페리디닐 또는 디옥세파닐등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 화합물의 구조는 당업자에게 잘 알려진 통상적인 방법으로 확인될 수 있으며, 본 발명이 화합물의 절대 배치에 관련된 경우, 상기 절대 배치는 본 기술분야의 통상적인 기술적 수단에 의하여 확인될 수 있다. 예를 들어, 단결정 X선 회절법(SXRD)은 배양된 단결정을 Bruker D8 venture 회절계로 수집하여 회절 강도 데이터를 수집하고, 광원은 CuKα 방사선이고, 스캐닝 모드: φ/ω스캔하고, 관련 데이터를 수집한 다음 직접법(Shelxs97)을 사용하여 결정 구조를 분석하면 절대 배치를 확인할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 공지된 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있고, 하기에서 예를 든 구체적인 실시형태, 이를 다른 화학 합성방법과 결합하여 형성한 실시형태 및 당업자에게 숙지된 등가 교체 방식을 포함하며, 바람직한 실시형태는 본 발명의 실시예를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용된 모든 용매는 시판되는 것이다.
본 발명은 다음의 약어를 채용한다: aq는 물을 나타내고, eq는 당량, 등량을 나타내고, DCM은 디클로로메탄을 나타내고, PE는 석유에테르를 나타내고, DMSO는 디메틸설폭사이드를 나타내고, EtOAc는 에틸 아세테이트를 나타내고, EtOH는 에탄올을 나타내고, MeOH는 메탄올을 나타내고, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 나타내고, Cbz는 아민 보호기인 벤질옥시카르보닐을 나타내고, Boc는 아민 보호기인 tert-부톡시카르보닐을 나타내고, r.t.는 실온을 나타내고, O/N은 밤샘을 나타내고, THF는 테트라하이드로푸란을 나타내고, Boc2O는 디-tert-부틸 디카보네이트를 나타내고, TFA는 트리플루오로아세트산을 나타내고, HCl은 염산을 나타내고, iPrOH는 2-프로판올을 나타내고, mp는 융점을 나타내고, Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 나타내고, Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 나타내고; DIBAL-H는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 나타내고, NIS는 N-요오도숙신이미드를 나타내고, Dess-Martin은 데스마틴을 나타내고, BAST는 비스(2-메톡시에틸)설퍼트리플루오라이드를 나타내고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 나타내고; HOSu는 N-하이드록시숙신이미드를 나타내고; EDCI는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염을 나타낸다.
화합물은 당업계의 통상적인 명명 원칙 또는 ChemDraw®소프트웨어를 사용하여 명명되며, 시판되는 화합물은 공급업체의 목록명칭을 사용한다.
하기 실시예를 통하여 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 어떠한 불리한 제한도 받지 않는다. 본문에서는 본 발명을 상세히 설명하였고, 이의 구체적인 실시예도 개시하였으나 당업자라면 본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않는 범위에서 본 발명의 구체적인 실시형태를 다양하게 변화 및 개선하는 것은 자명할 것이다.
참조예 1: 단편 BB-1
합성 경로:
단계 1: 화합물 BB-1-2의 합성
BB-1-1(50g, 321.38mmol, 1eq, HCl)을 디클로로메탄(500mL)에 용해시키고 트리에틸아민(65.04g, 642.76mmol, 89.46mL, 2eq)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 온도를 0℃로 낮춘 다음, 트리페닐클로로메탄(89.59g, 321.38mmol, 1eq)의 디클로로메탄(300mL) 용액을 적가하였다. 반응액을 20℃로 천천히 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 염화나트륨(200mL)을 가하여 0℃에서 천천히 퀀칭시킨 다음, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고 유기상을 합병하고 포화 염화나트륨(200mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 BB-1-2를 수득하고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J =7.5 Hz, 6H), 7.22 - 7.17 (m, 6H), 7.16 - 7.08 (m, 3H), 3.62 (br d, J =3.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.43 (m, 2H), 3.22 (s, 3H).
단계 2: 화합물 BB-1-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-1-2(55g, 152.17mmol, 1eq), 톨루엔(390mL), 트리에틸아민(39.57g, 391.08mmol, 54.43mL, 2.57eq)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 온도를 0℃로 낮추고, 트라이포스겐(76.77g, 258.69mmol, 1.7eq)의 톨루엔 용액(165mL)을 천천히 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 25℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 0℃에서 반응액에 600mL의 포화 탄산나트륨 용액을 천천히 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 순차적으로 포화 식염수(50mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 감압 및 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득한 다음, 400mL(석유에테르:에틸아세테이트=3:1)의 혼합 용액으로 0.5시간 동안 슬러리화하고 여과하고, 케이크를 감압 및 스핀 건조 시켜 화합물 BB-1-3을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.26-7.40 (m, 15H), 4.51-4.63 (m, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 4.21 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H).
단계 3: 화합물 BB-1-4의 합성
BB-1-3(45g, 116.15mmol, 1eq)을 테트라하이드로푸란(450mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 온도를 -30℃로 낮추고 리튬 알루미늄 테트라하이드라이드(5.29g, 139.38mmol, 1.2eq)를 천천히 가하고, 반응액을 -30℃에서 2시간 동안 교반하였다. 두 냄비에 동일한 양을 병렬로 넣었다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 -10 내지 0℃로 승온시키고 에틸아세테이트(5.3mL)로 천천히 퀀칭시킨 다음, 물(5.3mL), 20%의 수산화나트륨(5.3mL), 물(21.2mL)을 순차적으로 가하고 0.5시간 동안 교반한 후, 무수 황산마그네슘(10.6g)을 가하고 0.5시간 동안 교반한 후 여과하고, 케이크를 에틸아세테이트(500mL)로 세척하고, 여액을 합병하고 농축하여 화합물 BB-1-4를 수득하고, 정제 없이 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.28 (m, 15H), 4.50 - 4.29 (m, 2H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.43 - 3.31 (m, 1H), 3.30 - 3.18 (m, 1H).
단계 4: 화합물 BB-1-5의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-1-4(30g, 83.47mmol, 1eq), 데스-마틴(Dess-Martin)(42.48g, 100.16mmol, 31.01mL, 1.2eq)을 가하고, 디클로로메탄(600mL)을 질소 가스로 치환한 후, 20℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 포화 티오황산나트륨 용액(300mL)을 가하고 1시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄(300mL×2)으로 추출하고 유기상을 합병하고, 유기상을 순차적으로 포화 탄산나트륨(300mL×2)으로 세척하고, 포화 식염수(300mL)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 조질의 생성물을 500mL의 석유에테르로 슬러리화하고 여과하며, 케이크를 스핀 건조시켜 화합물 BB-1-5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 9.24 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 15H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.38 (dt, J=9.6, 3.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J=9.3, 4.5 Hz, 1H).
단계 5: 화합물 BB-1-6의 합성
BB-1-5(17g, 47.57mmol, 1eq)를 디클로로메탄(170mL)에 용해시키고 질소 가스로 치환한 후, 온도를 0℃로 낮추고 BAST(26.31g, 118.91mmol, 26.05mL, 2.5eq)를 천천히 가하였다. 반응액을 실온(20℃)으로 천천히 승온시키고 10시간 동안 교반한 다음, 35℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 두 냄비에 동일한 양을 병렬로 넣었다. 반응이 완료된 후, 반응액을 합병한 다음, 0내지 10℃에서 포화 탄산수소나트륨(500mL)으로 천천히 퀀칭시킨 다음, 디클로로메탄(200mL×3)으로 추출하고 유기상을 합병하고 포화 염화나트륨(100mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 유기상을 감압 및 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 석유에테르: 에틸아세테이트=5:1 내지 1:1)로 정제하여 화합물 BB-1-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.34 (m, 9H), 7.33 - 7.28 (m, 6H), 4.91 - 4.56 (m, 2H), 4.46 (t, J =9.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 1H)
단계 6: 화합물 BB-1의 합성
BB-1-6(8g, 21.09mmol, 1eq)을 메탄올 염산염(4M, 160.00mL, 30.35eq) 및 메탄올(2mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 50℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 20℃로 낮춘 다음 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 디클로로메탄:메탄올=100:0.1 내지 100:2)하여 화합물 BB-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07 (br dd, J =5.3, 6.7 Hz, 1H), 5.94 - 5.60 (m, 1H), 4.59 - 4.51 (m, 1H), 4.43 (dd, J =4.1, 9.5 Hz, 1H), 4.12 (tt, J =4.4, 8.9 Hz, 1H).
참조예 2: 단편 BB-2
합성 경로:
단계 1: 화합물 BB-2-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-2-2(23.52g, 384.99mmol, 23.28mL, 1eq)를 가하고, 테트라하이드로푸란(70mL)을 가하여 완전히 용해시킨 후, 5℃에서 칼륨 tert-부톡사이드(47.13g, 419.98mmol, 1.2eq)를 가하고 질소 가스로 치환한 후, 40분 동안 교반하여 반응시킨 다음, 화합물 BB-2-1(70g, 349.99mmol, 1eq)이 포함된 테트라하이드로푸란(210mL) 용액을 가하고 질소 가스로 치환한 후, 5℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 200mL의 물을 가하여 퀀칭시키고, 에틸아세테이트(250mL×2)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 유기상에 순차적으로 포화 식염수(250ml)를 가하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 및 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 280mL의 테트라하이드로푸란으로 용해시킨 후, 3mol/L의 프로판올 염산염(180mL)(자체 제작)을 가하고, 70℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 자연 냉각시키고 여과하고 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 BB-2-3의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.41 (br s, 3H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.22 (br d, J=4.5 Hz, 2H).
단계 2: 화합물 BB-2-4의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-2-3(80g, 288.24mmol, 1eq, Hcl), 메탄올(280mL), 디에톡시마그네슘(79.16g, 691.78mmol, 2.4eq) 및 2-메틸테트라하이드로푸란(640mL)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 70℃에서 60시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 반응액을 40℃에서 감압 및 회전시켜 약 300mL의 액체를 배제시킨 다음, 나머지 반응액에 2-메틸테트라하이드로푸란(700mL), 3mol/L의 프로판올 염산염 용액(560mL)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한 후 여과하였다. 케이크를 2-메틸테트라하이드로푸란(100mL)으로 헹구고, 헹구어진 케이크를 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 BB-2-4의 염산염을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 10.49 (br s, 1H), 9.49-9.71 (m, 2H), 7.59-7.68 (m, 2H), 7.50 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.52 (q, J=4.9 Hz, 2H).
단계 3: 화합물 BB-2-5의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-2-4(50g, 180.15mmol, 1eq, HCl), 2-메틸테트라하이드로푸란(400mL), 클로로아세트알데히드(45.96g, 234.20mmol, 37.67mL, 순도 40%, 1.3eq) 및 물(25mL)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 40℃로 승온시키고 포화 탄산수소칼륨 용액(3.37M, 267.29mL, 5eq)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 45℃로 승온시키고 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 포화 아황산수소나트륨 용액을 가하여 세척한 다음, 반응액에 포화 탄산나트륨 용액을 가하고 pH를 9 내지 10으로 조절하고 에틸아세테이트(400mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하며, 유기상을 순차적으로 포화 식염수(500mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 BB-2-5를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.22-7.28 (m, 2H), 7.06 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.42-4.46 (m, 4H).
단계 4: 화합물 BB-2-6의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-2-5(50g, 188.60mmol, 1eq), DMF(250mL) 및 NIS(91.23g, 405.50mmol, 2.15eq)를 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 70℃로 승온시키고, 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 5%의 빙초산 용액(200mL)을 천천히 가하여 퀀칭시키고, 퀀칭된 후의 반응액에 디클로로메탄(250mL×3)을 가하고 유기상을 합병하며, 유기상을 순차적으로 포화 식염수(250mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하고 여액을 감압 및 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 메틸 tert-부틸 에테르(500mL)로 0.5시간 동안 슬러리화하고 여과하고 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(300mL)로 헹구고, 케이크를 감압 및 스핀 건조시켜 화합물 BB-2-6을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.16-7.36 (m, 2H), 4.42-4.54 (m, 2H), 4.31-4.40 (m, 2H).
단계 5: 화합물 BB-2의 합성
건조한 반응 플라스크에 화합물 BB-2-6(52g, 100.60mmol, 1eq), 테트라하이드로푸란(250mL)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후, 10℃로 냉각시키고, 에틸마그네슘 브로마이드(3M, 40.24mL, 1.2eq)를 천천히 가하고, 다시 질소 가스로 치환한 후, 10℃에서 2시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 5%의 빙초산 용액(200mL)을 천천히 가하여 퀀칭시키고, 퀀칭된 후의 반응액에 에틸아세테이트(250mL×3)를 가하고 유기상을 합병하며, 유기상을 순차적으로 포화 식염수(250mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 여액을 감압 및 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 =1:0 내지 3:1)로 분리하고 구배로 헹구어 화합물 BB-2를 수득하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 8.21 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23-7.30 (m, 2H), 4.40-4.46 (m, 4H).
실시예 1
합성 경로:
단계 1: 화합물 001-2의 합성
건조한 반응 플라스크에 BB-1(1.6g, 11.67mmol, 1eq), 아세트산구리 수화물(2.10g, 10.50mmol, 2.10mL, 0.9eq), BB-2(4.56g, 11.67mmol, 1eq), 탄산세슘(7.23g, 22.18mmol, 1.9eq), 001-1(664.08mg, 4.67mmol, 0.4eq) 및 다이옥세인(40mL)을 가하였다. 질소 가스로 치환한 후, 110℃에서 5시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 20℃로 낮추고 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 석유에테르: 에틸아세테이트 =10:1 내지 5:1) 및 정제하여 화합물 001-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J =9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.86 - 6.48 (m, 1H), 4.97 - 4.82 (m, 1H), 4.74 (dd, J =4.0, 9.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.49 - 4.42 (m, 2H), 4.39 - 4.31 (m, 2H).
단계 2: 화합물 001-3의 합성
건조한 반응 플라스크에 001-2(1g, 2.50mmol, 1eq), 로손 시약(5.05g, 12.49mmol, 5eq) 및 톨루엔(50mL)을 가하고 질소 가스로 치환한 후, 130℃에서 10시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 낮추고 감압 및 스핀 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 이동상 석유에테르: 이동상 에틸아세테이트=100:1 내지 20:1) 및 정제하여 화합물 001-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J =9.2 Hz, 1H), 6.61 - 6.26 (m, 3H), 5.94 - 5.57 (m, 1H), 4.44 - 4.30 (m, 1H), 4.09 (dd, J =3.9, 9.7 Hz, 1H), 3.84 (t, J =9.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.55 (br dd, J =3.0, 4.9 Hz, 2H).
단계 3: 화합물 001-4의 합성
건조한 반응 플라스크에 001-3(2.8g, 6.73mmol, 1eq), O-메틸하이드록실아민염산염(1.80g, 21.53mmol, 3.2eq), 트리에틸아민(4.08g, 40.36mmol, 5.62mL, 6eq) 및 산화수은(14.57g, 67.27mmol, 10eq)을 가한 다음, DMF(56mL)를 가하고 질소 가스로 치환한 후 60℃로 가열하고 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 디클로로메탄(100mL)으로 희석시키고 여과하고, 여액을 에틸아세테이트(100mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 포화 염화나트륨(10mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 석유에테르: 에틸아세테이트=5:1 내지 3:1)하고 정제하여 화합물 001-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41 - 7.96 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.80 - 6.38 (m, 1H), 5.03 - 4.87 (m, 1H), 4.82 (dd, J =3.5, 9.2 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 4.32 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
단계 4: 화합물 001-6의 합성
001-4(0.5g, 1.16mmol, 1eq), 001-5(415.14mg, 4.66mmol, 4eq), 인산칼륨(1.24g, 5.82mmol, 5eq)을 DMSO(11mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 요오드화제일구리(66.56mg, 349.47μmol, 0.3eq)를 가하고 반응액을 마이크로웨이브로 120℃로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액의 온도를 20℃로 낮춘 후, 여과하고 여액을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; 아세토니트릴: 8% 내지 38%, 8분)하여, 화합물 001-6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br d, J =8.6 Hz, 1H), 7.15 - 6.95 (m, 1H), 6.82 - 6.04 (m, 3H), 5.08 - 4.84 (m, 1H), 4.80 (dd, J =3.2, 9.4 Hz, 1H), 4.65 - 4.51 (m, 1H), 4.41 (br s, 3H), 4.31 (br s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.64 - 1.59 (m, 3H).
단계 5: 화합물 001의 합성
001-6(0.02g, 45.73μmol, 1eq)을 DMSO(2mL)에 용해시킨 다음, 트리에틸아민(69.40mg, 685.88μmol, 95.47μL, 15eq), HATU(156.47mg, 411.53μmol, 9eq) 및 염화암모늄(36.69mg, 685.88μmol, 15eq)을 가하고, 질소 가스로 치환한 후 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 3개의 반응을 병렬로 수행하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 합병한 후 포화 탄산나트륨(50mL)으로 천천히 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하고 유기상을 합병하고 포화 염화나트륨(30mL)으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 마지막으로 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm, 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; 아세토니트릴: 15% 내지 45%, 8분)하고 분리하여 화합물 001-7을 수득하였고, 라세메이트로 검출되었다. 화합물 001-7을 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 분리하고 정제(크로마토그래피 컬럼: REGIS(s,s) WHELK-O1(250mm×30mm, 5μm); 이동상: A는 CO2이고, B는 [0.1%NH3H2O EtOH]이며; B%: 45% 내지 45%, 15분)하여 화합물 001(Rt=1.663분) 및 002(Rt=1.861분)를 수득하였다.
화합물 001: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.81 - 6.39 (m, 2H), 6.18 (d, J =2.4 Hz, 1H), 4.76 - 4.52 (m, 3H), 4.43 - 4.38 (m, 2H), 4.34 (br s, 2H), 3.82 (q, J =7.0 Hz, 1H),3.31(s, 3H), 1.46 (d, J =7.1 Hz, 3H)；MS: m/z =437 [M+1] +; ee%=98.8%.
화합물 002: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 - 6.34 (m, 2H), 6.17 (d, J =2.4 Hz, 1H), 5.01 - 4.91 (m, 1H), 4.71 (dd, J =3.3, 9.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 1H), 4.42 - 4.36 (m, 2H), 4.31 (dt, J =1.8, 4.0 Hz, 2H), 3.84 - 3.79 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.46 (d, J =7.1 Hz, 3H)；MS: m/z =437 [M+1] +；ee%=98.7%.
실시예 2
합성 경로:
단계 1: 화합물 003-1의 합성
001-3(0.2g, 480.49μmol, 1eq), 001-5(171.23mg, 1.92mmol, 4eq), 인산칼륨(815.95mg, 3.84mmol, 8eq)을 DMSO(10mL)에 용해시키고, 질소 가스로 치환한 후, 요오드화제일구리(118.96mg, 624.64μmol, 1.3eq)를 가하고 반응액을 마이크로웨이브로 90℃로 가열하고 0.5시간 동안 교반하고 10개의 반응을 병렬로 수행하였다. 반응이 완료된 후, 10개의 반응액을 합병한 다음, 빙수욕에서 200mL의 얼음물을 부어 넣어 희석시키고, 여과한 후 여액을 에틸아세테이트(100mL)로 추출하였다. 분액한 후 수상을 수집하고, 수상을 10%의 황산수소나트륨으로 pH
6으로 조절하고, 에틸아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 화합물 003-1을 수득하고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 2: 화합물 003-2의 합성
003-1(1.2g, 2.83mmol, 1eq)을 테트라하이드로푸란(120mL)에 용해시킨 다음, HOSu(1.95g, 16.96mmol, 6eq)를 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, EDCI(5.42g, 28.27mmol, 10eq), NH3/MeOH(7M, 6.06mL, 15eq)를 순차적으로 가하고, 질소 가스로 치환한 후 25℃에서 9.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 100mL의 물/100mL의 에틸아세테이트를 가하여 희석시키고, 분액한 후 유기상을 수집하고 유기상을 에틸아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 농축하고, 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 디클로로메탄:메탄올=100:0 내지 100:3)하고 정제하여 화합물 003-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 6.85 - 6.45 (m, 2H), 6.30 - 6.20 (m, 1H), 5.28 - 5.16 (m, 1H), 4.93 (dd, J =3.9, 9.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 4.38 - 4.34 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 1H), 1.57 (d, J =7.0 Hz, 3H).
단계 3: 화합물 003의 합성
건조한 반응 플라스크에 003-2(0.1g, 236.16μmol, 1eq), 실버아세테이트(78.84mg, 472.33μmol, 24.18μL, 2eq), 암모니아메탄올 용액(7M, 4.00mL, 118.56eq)을 가하였다. 반응액을 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고 마지막으로 감압 및 스핀 증발시키고, 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex luna C18 100×40mm×5μm, 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN], 아세토니트릴: 1% 내지 20%, 8분)하고 분리하여 화합물 003을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.67 - 6.24 (m, 2H), 6.20 (d, J =2.3 Hz, 1H), 5.14 - 4.95 (m, 3H), 4.51 - 4.34 (m, 4H), 3.84 (d, J =7.0 Hz, 1H), 1.47 (d, J =7.0 Hz, 3H)；MS: m/z =407 [M+1] +; ee%=95.5% (SFC Rt=1.142 분).
실시예 3
합성 경로:
단계 1: 화합물 006의 합성
건조한 반응 플라스크에 003-2(0.2g, 472.33μmol, 1eq), 실버아세테이트(157.67mg, 944.65μmol, 48.37μL, 2eq)를 가한 다음, DMF(5mL)를 가하고 질소 가스로 치환한 후 메틸아민 염산염(63.78mg, 944.65μmol, 2eq) 및 트리에틸아민(191.18mg, 1.89mmol, 262.97μL, 4eq)을 가하였다. 반응액을 25℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고 마지막으로 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex luna CN 5μm 100×30mm, 이동상: [n-헵탄-EtOH], 에탄올: 40% 내지 95%, 10분)로 분리하고 정제하여 화합물 005-1을 수득한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 정제(크로마토그래피 컬럼: REGIS(S,S) WHELK-O1(250mm×25mm,10μm); 이동상: A는 CO2이고, B는 [중성-IPA]이며; B%: 50% 내지 50%, 15분)하여 화합물 005(Rt=1.646분) 또는 006(Rt=1.844분)을 수득하였다.
화합물 006: 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.57 - 6.22 (m, 2H), 6.18 (d, J =2.1 Hz, 1H), 4.74 - 4.55 (m, 3H), 4.43 - 4.37 (m, 2H), 4.33 - 4.28 (m, 2H), 3.82 (q, J =7.0 Hz, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.46 (d, J =6.9 Hz, 3H)；LCMS m/z =421 [M+1]+.
실시예 4
합성 경로:
단계 1: 화합물 007-2의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 007-1(250mg, 613.69μmol, 1eq), 로손 시약(744.66mg, 1.84mmol, 3eq)을 가하고, 이어서 용매 테트라하이드로푸란(1mL)을 가하였다. 반응을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리(실리카겔 메쉬: 100 내지 200 메쉬, 석유에테르: 에틸아세테이트=20:1 30분 동안 용리한 후, 용리제가 디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 50:1로 됨)하고 정제하여 화합물 007-2를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J=8.77 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.48-6.79 (m, 1H), 6.44 (dd, J=2.41, 8.77 Hz, 1H), 6.23 (d, J=2.41 Hz, 1H), 4.94 (br d, J=13.59 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=3.84, 9.32 Hz, 1H), 4.51-4.59 (m, 1H), 4.42 (br d, J=7.02 Hz, 2H), 4.23-4.33 (m, 4H), 1.68 (s, 3H).
단계 2: 화합물 007 및 008의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 007-2(30.00mg, 70.85μmol, 1eq)를 가하고 용매 디클로로메탄(2mL)을 가하며, 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로메탄술포네이트(69.76mg, 425.09μmol, 46.51μL, 6eq)를 가하고, 20℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고 O-메틸하이드록실아민염산염(16.67mg, 199.59μmol, 3.97μL, 2.82eq) 및 DIEA(54.94mg, 425.09μmol, 74.04μL, 6eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 스핀 건조시키고, 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm, 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN], 아세토니트릴: 5% 내지 35%, 9분)로 분리하고 정제한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 분할(크로마토그래피 컬럼: DICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm), 이동상: A는 CO2이고, B는 [0.1%NH3H2O MeOH]이며; B%: 45% 내지 45%, 10분)하여 화합물 007(Rt=1.231분) 및 화합물 008(Rt=1.428분)을 수득하였다.
화합물 007: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.53-6.84 (m, 1H), 6.48 (dd, J=2.32, 8.85 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.82-4.93 (m, 1H), 4.72 (dd, J=3.95, 9.35 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.49-4.55 (m, 1H), 4.42 (br d, J=4.89 Hz, 2H), 4.30 (br d, J=5.40 Hz, 2H), 3.98 (br dd, J=3.14, 6.65 Hz, 1H), 3.92 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.54 (d, J=6.78 Hz, 3H)；MS: m/z =437.2 [M+1] +；ee%=99.24%.
화합물 008: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J=8.78 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.53-6.87 (m, 1H), 6.48 (dd, J=2.20, 8.72 Hz, 1H), 6.34 (d, J=2.26 Hz, 1H), 4.79-4.95 (m, 1H), 4.72 (dd, J=4.02, 9.41 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48-4.56 (m, 1H), 4.38-4.45 (m, 2H), 4.26-4.32 (m, 2H), 3.95-4.04 (m, 1H), 3.93 (br d, J=3.64 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H) , 1.53 (d, J=6.65 Hz, 3H)；MS: m/z =437.2 [M+1]+, ee%=100%.
상기 화합물 007 및 008의 ee% 값을 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 검출 및 분석하는 방법은 다음과 같다: (크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(150mm×4.6mm, 5μm), 이동상: A는 CO2이고, B는 [0.05% DEA EtOH]이며; B%: 5% 내지 40%, 10분)
실시예 5
합성 경로:
단계 1: 화합물 009-1 및 010-1의 합성
007-2(100mg, 236.16μmol, 1eq)를 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm, 10μm), 이동상: A는 CO2이고, B는 [0.1%NH3H2O EtOH]이며; B%: 50% 내지 50%, 8분)로 분할하여 화합물 009-1(Rt=1.425분) 및 010-1(Rt=1.584분)을 수득하였다.
단계 2: 화합물 009의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 009-1(50mg, 118.08μmol, 1eq)을 가하고 디클로로메탄(2mL)을 가하며, 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로메탄술포네이트(38.75mg, 236.16μmol, 25.84μL, 2eq)를 가하고, 20℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고 004-1(24.82mg, 590.41μmol, 24.82μL, 5eq) 및 DIEA(30.52mg, 236.16μmol, 41.13μL, 2eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 스핀 건조시키고, 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm, 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; 아세토니트릴: 12% 내지 27%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 009의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (d, J=8.50 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.10-7.21 (m, 2H), 6.49-6.85 (m, 1H), 5.19 (q, J=7.00 Hz, 1H), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.68-4.75 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 1H), 4.53-4.58 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 1.48 (d, J=7.00 Hz, 3H). MS (1.5 분)；m/z =432.2 [M+1] +；SFC Rt=1.254 분；ee%=100%.
단계 3: 화합물 010의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 010-1(20.00mg, 47.23μmol, 1eq)를 가하고 용매 디클로로메탄(2mL)을 가하며, 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로메탄술포네이트(15.50mg, 94.47μmol, 10.33μL, 2eq)를 가하고, 20℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고 004-1(9.93mg, 236.16μmol, 9.93μL, 5eq) 및 DIEA(12.21mg, 94.47μmol, 16.45μL, 2eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 직접 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 150×30mm×5μm, 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN], 아세토니트릴: 12% 내지 27%, 9분)로 분리하고 정제하여 화합물 010의 트리플루오로아세테이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD ) δ 8.52 (d, J=8.60 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.48-6.81 (m, 1H), 5.15 (q, J=6.91 Hz, 1H), 4.99 (br d, J=9.26 Hz, 1H), 4.66-4.70 (m, 1H), 4.59-4.64 (m, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 4.45-4.49 (m, 2H), 1.45 (d, J=7.06 Hz, 3H)；m/z =432.0 [M+1] +；SFC Rt=1.197 분.
실시예 6
합성 경로:
단계 1: 화합물 011-2의 합성
20mL의 마이크로웨이브 튜브를 3개 취하여 다음과 같이 3개 반응을 병렬로 수행하였다. 001-3(0.2g, 480.49μmol, 1eq), 011-1(198.19mg, 1.92mmol, 4eq), 인산칼륨(815.95mg, 3.84mmol, 8eq)을 DMSO(10mL)에 용해시켰다. 질소 가스로 치환한 후, 요오드화제일구리(118.96mg, 624.64μmol, 1.3eq)를 가하고 반응액을 마이크로웨이브로 90℃로 가열하고 80분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 3개의 반응을 합병하여 처리하였다. 반응액을 빙수욕의 20mL의 얼음물에 부어 넣어 희석시키고, 여과한 후 여액을 에틸아세테이트(100mL)로 추출하고 분액한 후 수상을 수집하며, 수상을 10%의 황산수소나트륨으로 pH
6으로 조절하고, 에틸아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고 포화 식염수(100mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하여 화합물 011-2를 수득하고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계 2: 화합물 011-3의 합성
011-2(0.6g, 1.37mmol, 1eq)를 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시킨 다음, HOSu(944.96mg, 8.21mmol, 6eq)를 가하고, 25℃에서 0.5시간 동안 교반한 후, 순차적으로 EDCI(2.62g, 13.68mmol, 10eq), 암모니아의 메탄올 용액(7M, 2.93mL, 15eq)을 가하였다. 질소 가스로 치환한 후, 25℃에서 9.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(5mL)을 가하여 퀀칭시킨 다음, 에틸아세테이트(100mL×2)로 추출하고 유기상을 수집하고 합병하며 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX 80×40mm×3μm, 이동상: [물(0.05%NH3H2O)-ACN]; 아세토니트릴: 32% 내지 62%, 8분)로 분리하고 정제하여 화합물 011-3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.41 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.35 - 4.40 (m, 2 H), 4.41 - 4.45 (m, 2 H), 4.49 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 1 H), 4.85 (d, J=3.76 Hz, 1 H), 5.21 - 5.35 (m, 1 H), 6.42 (d, J=2.51 Hz, 1 H), 6.45 - 6.78 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.15 (d, J=9.03 Hz, 1 H).
단계 3: 화합물 011의 합성
건조한 반응 플라스크에 011-3(0.2g, 457.18μmol, 1eq), 실버아세테이트(152.62mg, 914.36μmol, 46.82μL, 2eq) 및 암모니아메탄올 용액(10mL)을 가하고 60℃로 승온시키고 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 여과하고 여액을 수집하였다. 케이크를 메탄올(10mL)로 헹구고 유기상을 합병하고 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm, 이동상: [물(0.225%FA)-ACN], 아세토니트릴: 5% 내지 35%, 7분)로 분리하고 정제한 후 화합물 011-4를 수득한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm×30mm, 10μm), 이동상: A는 CO2이고, B는 [0.1%NH3H2O EtOH]이며; B%: 35% 내지 35%, 8분)로 분리하고 정제하여 화합물 011(Rt=3.405분)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.40 (d, J=7.03 Hz, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.32 - 4.39 (m, 2 H), 4.40 - 4.45 (m, 2 H), 4.48 (q, J=7.03 Hz, 1 H), 4.52 - 4.62 (m, 2 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 6.19 - 6.52 (m, 2 H), 6.65 (dd, J=9.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.06 - 7.20 (m, 1 H), 8.11 (d, J=9.03 Hz, 1 H)；MS: m/z =421.0 [M+1] +；ee%=100%.
실시예 7
합성 경로:
단계 1: 화합물 013의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 003-2(50mg, 118.08μmol, 1eq), 용매 DMF(3mL)를 가하고, 이어서 004-2(15.36mg, 236.16μmol, 9.93e-1μL, 2eq), 004-1(9.93mg, 236.16μmol, 9.93μL, 2eq) 및 실버아세테이트(39.42mg, 236.16μmol, 12.09μL, 2eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고 여액에 10mL의 물/10mL의 에틸아세테이트를 가하여 희석시키고, 분액한 후 유기상을 수집하고, 수상을 에틸아세테이트(5mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm; 이동상: [물(10mM NH4HCO3)-ACN]; 아세토니트릴: 10% 내지 40%, 8분)로 분리하고 정제한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 분할(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALCEL OD(250mm×30mm, 10μm), 이동상: A는 CO2이고, B는 중성 MeOH]이며; B%: 50% 내지 50%, 10분)하여 화합물 013(Rt=1.598분)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (d, J=8.82 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H),7.20 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.51-6.84 (m, 1H), 6.35 (dd, J=2.43, 8.82 Hz, 1H), 6.15 (d, J=7.06 Hz, 1H), 6.03 (d, J=2.43 Hz, 1H), 5.12-5.25 (m, 1H), 4.83-4.90 (m, 2H), 4.30 (s, 4H), 3.71 (quin, J=6.84 Hz, 1H), 1.25 (d, J=6.84 Hz, 3H)；MS : m/z =432.1 [M+1] +.
실시예 8
합성 경로:
단계 1: 화합물 015의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 화합물 009-1(30.00mg, 70.85μmol, 1eq)을 가하고 용매 디클로로메탄(3.5mL)을 가하며, 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로메탄술포네이트(58.13mg, 354.25μmol, 38.75μL, 5eq)를 가하고, 20℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고 015-1(HCl, 14.89μL, 5eq) 및 DIEA(45.78mg, 354.25μmol, 61.70μL, 5eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 메탄올로 퀀칭시킨 후 스핀 건조시켜 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피로 분리(크로마토그래피 컬럼: Phenomenex Luna C18 150×30mm×5μm, 이동상: [물(0.1%TFA)-ACN]; B(아세토니트릴)%: 1% 내지 35%, 9분)한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피로 분할(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm, 10μm), 이동상: [0.1%NH3H2O MeOH], B%: 50% 내지 50%, 10분)하여 화합물 015(Rt=1.375분)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 - 1.30 (m, 3 H) 1.49 (d, J=6.88 Hz, 3 H) 3.83 - 3.93 (m, 1 H) 3.94 - 4.04 (m, 2 H) 4.30 - 4.36 (m, 2 H) 4.38 - 4.46 (m, 2 H) 4.59 - 4.64 (m, 1 H) 4.66 - 4.73 (m, 1 H) 4.93 - 5.01 (m, 1 H) 5.47 - 5.48 (m, 1 H) 6.34 (d, J=2.38 Hz, 1 H) 6.43 - 6.79 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 8.04 (d, J=8.75 Hz, 1 H)；MS: m/z =451.1 [M+1] +.
실시예 9
이전 합성 경로:
단계 1: 화합물 016-1의 합성
화합물 003-1(0.13g, 306.30μmol, 1eq)을 테트라하이드로푸란(5mL)에 용해시키고, 0℃에서 HATU(1.75g, 4.59mmol, 15eq), 트리에틸아민(619.88mg, 6.13mmol, 852.66μL, 20eq), 염화암모늄(245.77mg, 4.59mmol, 15eq)을 가하고, 혼합물을 15℃에서 16시간 동안 교반하여 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20mL)을 가하고 에틸아세테이트(3×10mL)로 3회 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하여 조질의 생성물을 수득하였다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하여 016-1을 수득하였다. MS: m/z =424 [M+1]+.
단계 2: 화합물 016의 합성
화합물 016-1(130.00mg, 307.01μmol, 1eq)을 테트라하이드로푸란(10mL)에 용해시키고, 20℃에서 트리에틸아민(155.33mg, 1.54mmol, 213.66μL, 5eq), 하이드록실아민염산염(50.70mg, 1.54mmol, 5eq)을 가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 22시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 반응액에 물(20mL)을 가하고 디클로로메탄(3×10mL)으로 3회 추출하고 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 농축하였다. 다음으로 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: Boston Prime C18 150×30mm×5μm; 이동상: [물 (NH3H2O+NH4HCO3)-ACN]; 15% 내지 45%, 7분)로 분리하고 정제하여 화합물 016을 수득하였다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ =8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.31 (m, 2H), 6.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J=3.1, 9.2 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.40 (br d, J=2.8 Hz, 2H), 4.32 (br d, J=3.3 Hz, 2H), 3.84 (q, J=6.8 Hz, 1H), 1.48 (d, J=7.0 Hz, 3H)；MS: m/z =423 [M+1]+.
실시예 10
합성 경로:
단계 1: 화합물 017의 합성
질소 가스의 보호 하에 하이드록실아민염산염(66mg, 949.76μmol, 5.03eq)을 화합물 009-1(80mg, 188.93μmol, 1eq), TEA(98.15mg, 969.92μmol, 135μL, 5.13eq) 및 메탄올(5mL)을 함유하는 반응 플라스크에 가하고, 80℃로 승온시키고 10시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 및 스핀 건조시키고 20mL의 물을 가하고 디클로로메탄(20mL×3)으로 3회 추출하고 유기상을 수집하고, 포화 식염수(20mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 반응액을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하고 정제한 다음, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK IC(250mm×30mm, 10μm), 이동상: [0.1%NH3H2O MEOH]; B%: 50% 내지 50%, 10분)로 분할하여 화합물 017을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (br d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.87 - 4.06 (m, 2 H) 4.29 (br d, J=4.52 Hz, 2 H) 4.40 (br s, 2 H) 4.47 - 4.60 (m, 1 H) 4.68 - 4.77 (m, 3 H) 4.79 - 4.92 (m, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 6.47 (br d, J=8.78 Hz, 1 H) 6.52 - 6.87 (m, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.78 Hz, 1 H). MS: m/z =423 [M+1]+.
실시예 11
합성 경로:
단계 1: 화합물 018-1의 합성
화합물 001-3(0.87g, 1.88mmol, 1eq)을 톨루엔(10mL)에 용해시키고, 디클로로(p-사이멘)루테늄(II)이량체(345.94mg, 564.90μmol, 3.01e-1eq) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(233.62mg, 569.07μmol, 3.03e-1eq)을 가하고, 질소 가스의 보호 하에 110℃까지 승온시키고 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 실온(25℃)으로 냉각시키고 10mL의 에틸아세테이트와 10mL의 포화 식염수를 가하고 유기상을 수집하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 감압 및 스핀 건조시킨 후 컬럼 크로마토그래피(석유에테르:에틸아세테이트=1:0 내지 21:4)로 분리하고 정제하여 화합물 018-1을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.59 (br d, J=11.80 Hz, 1 H) 3.69 - 3.80 (m, 1 H) 4.33 - 4.54 (m, 6 H) 5.18 - 5.34 (m, 1 H) 6.26 - 6.63 (m, 1 H) 7.38 - 7.50 (m, 3 H) 8.06 - 8.15 (m, 1 H).
단계 2: 화합물 018-2의 합성
화합물 018-1(670mg, 1.45mmol, 1eq), 001-5(520mg, 5.84mmol, 4.04eq), 인산칼륨(1.58g, 7.46mmol, 5.16eq)을 DMSO(20mL)에 용해시키고, 질소 가스의 보호하에 요오드화제일구리(365.45mg, 1.92mmol, 1.33eq)를 가하고, 125℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 여과하고 10mL의 DMSO로 케이크를 세척하고 여액을 수집하며 조질의 화합물 018-2의 DMSO 용액을 수득하였다. 반응을 추가 정제 없이 직접 다음 단계의 반응을 수행하였다.
단계 3: 화합물 018-3의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 화합물 018-2(600mg, 1.41mmol, 1eq)를 가하고, 이어서 용매 DMSO(30mL) 및 테트라하이드로푸란(15mL)을 가하고 온도를 0℃로 낮추며, HATU(3.25g, 8.55mmol, 6.05eq)를 가하고, 이어서 암모니아메탄올 용액(7M, 4.5mL, 22.28eq)을 가하고, 반응을 20℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 및 증류시켰다. 다음으로 100mL의 물을 가하고, 디클로로메탄(50mL×3)으로 3회 추출하고 유기상을 수집하고, 물(100mL×4)로 4회 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 다음으로 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 9:1)로 분리하고 정제하여 화합물 018-3을 수득하고, 반응 과정에서 라세미화된 것으로 추측하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.12 (d, J=7.03 Hz, 3 H) 4.22 (dd, J=12.05, 2.26 Hz, 1 H) 4.38 - 4.51 (m, 2 H) 4.92 - 5.08 (m, 4 H) 5.24 (s, 3 H) 5.73 - 5.86 (m, 1 H) 6.82 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.94 - 7.27 (m, 2 H) 7.92 (s, 1 H) 8.69 (d, J=9.03 Hz, 1 H).
단계 4: 화합물 018-4의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 화합물 018-3(100mg, 236.16μmol, 1eq), 로손 시약(190mg, 469.75μmol, 1.99eq)을 가하고, 이어서 용매 테트라하이드로푸란(4mL)을 가하였다. 반응을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응액을 감압 및 스핀 건조시켰다. 조질의 생성물을 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하고 정제하여 화합물 018-4를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (br d, J=6.53 Hz, 3 H) 3.06 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 3.54 - 3.73 (m, 2 H) 4.26 - 4.31 (m, 3 H) 4.39 - 4.46 (m, 2 H) 5.06 - 5.23 (m, 1 H) 6.23 (d, J=2.51 Hz, 1 H) 6.34 - 6.66 (m, 2 H) 7.32 (s, 1 H) 7.44 (br s, 1 H) 8.11 (br s, 1 H) 8.17 (d, J=8.53 Hz, 1 H).
단계 5: 화합물 018의 합성
사전 건조된 반응 플라스크에 화합물 018-4(60mg, 136.52μmol, 1eq)를 가하고 디클로로메탄(3mL)을 가하며, 온도를 0℃로 낮추고 트리플루오로메탄술포네이트(50.58mg, 308.22μmol, 33.72μL, 2.26eq)를 가하고, 20℃로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 반응계의 온도를 0℃로 낮추고 O-메틸하이드록실아민염산염(120.40mg, 1.44mmol, 109.46μL, 10.56eq) 및 DIEA(221.61mg, 1.71mmol, 298.66μL, 12.56eq)를 가하였다. 반응을 20℃에서 10시간 동안 계속하여 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계에 50mL의 물을 가하고 유기상을 수집하고, 수상을 디클로로메탄(50mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 합병하고, 포화 식염수(50mL)로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 붓고 감압 농축한 다음, 분취용 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 분리하고 정제한 후, 분취용 초임계 유체 크로마토그래피(크로마토그래피 컬럼: DAICEL CHIRALPAK AS(250mm×30mm, 10μm); 이동상: [0.1%NH3H2O EtOH]; B%: CO2, 35% 내지 35%, 10분)로 분할하여 화합물 018(Rt=2.041분)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.53 (d, J=6.78 Hz, 3 H) 3.58 - 3.71 (m, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 4.30 (br d, J=4.27 Hz, 2 H) 4.38 - 4.45 (m, 2 H) 4.68 (s, 2 H) 5.10 - 5.21 (m, 1 H) 6.33 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 6.37 - 6.66 (m, 2 H) 7.31 (s, 1 H) 8.14 (d, J=8.78 Hz, 1 H)；MS: m/z =453.1 [M+1] +.
실험예 1: 체외 평가
1. 체외 효소 활성 시험
지질 키나아제 반응은 적절한 기질 및 ATP의 조건 하에서 수행되며, 이어서 두 단계를 거쳐 ADP-Glo™ 키트로 키나아제의 활성을 검출하였다. 제1 단계: 키나아제 반응을 종료하고, 그 중 잔류된 ATP를 완전히 제거하고, ADP만 남게 하며; 제2 단계: 키나아제 검출 시약을 가하여 ADP를 ATP로 전환시키고 루시페린/루시퍼라제 반응을 동반하였다. 마지막으로 형광 수치 출력 값을 통해 키나아제 활성으로 전환되었다. PI3K 효소 활성의 시험 조건은 표 1에 나타낸 바와 같다.
표 1 PI3K 효소 활성의 시험 조건
실험 재료 및 기기:
a) 효소: PI3K α Millipore #14-602-K
PI3K β
Promega #V1751
PI3K δ
Millipore #14-604-K
PI3K γ Millipore #14-558-K
b) 키트: ADP-Glo?? 지질 키나아제 및 PIP2:3PS 키트(Promega #V1792)
키트에는 1mM의 PIP2:3PS, 10×의 지질 희석 완충액, 1M의 염화마그네슘, 10mM의 ATP, 10mM의 ADP, ADP-Glo 시약, 검출 완충액 및 검출 기질이 포함되어 있다.
c) 반응 웰 플레이트: OptiPlate-384, 흰색 투명(PerkinElmer #6007299)
시약 준비:
a) 10Х 반응 완충액: 500mM의 HEPES, pH 7.5, 500mM의 NaCl, 9mM의 MgCl2, BSA: 10% 스톡 용액, 자체 제작
b) 반응계 최종 시험 조건: 1Х반응계: 50mM의 HEPES, 50mM의 NaCl, 3mM의 MgCl2, 0.01%BSA(실험 당일 신선하게 조제), 1% DMSO (v/v) +/- 화합물
c) 반응계: 3μL의 효소 및 기질 혼합물(1:1)+2μL의 ATP/MgCl2 혼합물+5μL의 ADP-Glo 시약+10μL의 검출 시약.
구체적인 실험 작업은 다음과 같다.
a) 화합물의 희석: Echo를 사용하여 50nL의 100Х화합물/DMSO를 시험 웰 플레이트에 옮겼다.
- PI3Kα의 경우, 화합물을 최고 농도인 0.111mM에서 3배 희석하여 총 10개 농도로 희석하였다.
- PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ의 경우, 화합물을 최고 농도인 1.11mM에서 3배 희석하여 총 10개 농도로 희석하였다.
b) 키나아제 반응:
(1) 시험 화합물을 준비하고, 50nL의 100 플러스 화합물 용액 또는 DMSO를 상응하는 웰 플레이트에 가하였다.
(2) 3.33Х반응 완충액을 준비하였다.
(3) 3.33ХPIP2:3PS를 준비하고, 사용 전에 PIP2:3PS를 최소 1분 동안 볼텍싱하여 해동시켰다.
(4) 5.25mM의MgCl2를 함유하는 ATP 용액을 준비하였다.
(5) 3.33ХPI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ 용액을 준비하였다.
(6) 지질 키나아제 용액과 PIP2:3PS 용액을 1:1의 부피 비율로 혼합하였다.
(7) 3.33Х지질 키나아제 용액과 PIP2:3PS 용액을 1:1의 부피 비율로 혼합하였다.
(8) 완충액과 PIP2:3PS의 혼합 용액 3μL를 웰 플레이트의 제1열과 제2열에 가하였다.
(9) 효소와 PIP2:3PS의 혼합 용액 3μL를 웰 플레이트의 제1열과 제2열을 제외한 웰에 가하고 10s(1000rpm) 동안 원심분리하였다. 23℃에서 20분 동안 배양하였다.
(10) 2μL의 ATP 용액을 가하고, 1000rpm에서 균일하게 흔들었다.
(11) 웰 플레이트를 덮고 약 30초 동안 균일하게 흔들고, 이어서 웰 플레이트를 23℃에서 2시간 동안 배양하였다.
(12) 10mM의 MgCl2가 함유된 ADP-Glo 시약 5μL를 가하였다.
(13) 1000rpm에서 10초 동안 원심분리하고, 웰 플레이트를 덮고 약 30초 동안 흔들고, 23℃에서 60분 동안 배양하였다.
(14) 10μL의 키나아제 검출 시약을 가하였다.
(15) 1000rpm에서 10초 동안 원심분리하고, 이어서 23℃에서 60분 동안 배양하였다.
(16) Envision 기기에서 형광 값을 측정하였다.
2. 체외 세포 활성 시험
CTG 방법에 의해 두 세포주 HCC1954 및 HDQ-P1에서 세포의 항증식 활성에 대한 시험 화합물의 영향을 측정하였다.
세포 배지: 세포 완전 배지(RPMI 1640+10% 혈청+1% L-글루타민+1% 이중 항체)
구체적인 작업 단계는 다음과 같다.
(1) HCC1954 및 HDQ-P1 세포(ATCC® HTB-22??)를 각각 96웰 플레이트에 접종하고, 웰당 100μL(웰당 4000 세포/HDQ-P1, 웰당 3500 세포/HCC1954) 세포 완전 배지에서, 37℃, 5%CO2의 조건 하에 24시간 동안 세포를 배양하였다.
(2) 세포 완전 배지를 100μL의 무혈청 배지로 교체하고 밤새 기아 상태에서 배양하였다.
(3) 화합물을 준비하고(화합물의 시작 농도는 10μM이고, 8개의 농도로 3배 희석하였다. 이어서 각 농도의 화합물을 무혈청 배지로 100배 희석하였다.) 25μL의 희석된 화합물을 세포가 함유된 웰 플레이트에 가하였다.
(4) 37℃, 5%CO2의 조건 하에 72시간 동안(HCC1954) 또는 120시간 동안(HDQ-P1) 배양하였다.
(5) 후속 작업을 Promega CTG 키트의 지침에 따라 수행하였다.
결과는 표 2에 나타내었다.
표 2 본 발명의 화합물의 체외 스크리닝 시험 결과
"NA": IC50 값을 계산할 수 없음을 나타낸다.
결론: 본 발명의 화합물은 PI3Kα 키나아제의 활성을 잘 억제할 수 있는 동시에 PI3Kβ/γ/δ에 대한 높은 아형 선택성을 갖는다. 또한 PIK3CA가 돌연변이된 HCC1954 세포에서도 세포의 증식을 잘 억제할 수 있었다.
실험예 2: 침투성 시험
본 발명의 화합물의 침투성은 MDR1을 높게 발현하는 MDCK 세포막에 의해 결정되었다.
구체적인 작업 단계는 다음과 같다.
수송 완충액(10mM의 Hepes를 포함한 HBSS, pH 7.4)으로 DMSO 스톡 용액 중의 화합물을 2μM(DMSO<1%)로 희석하고, 세포 단층의 정단측 또는 기저측에 적용하였다. A에서 B 방향으로 또는 B에서 A 방향으로 화합물의 침투를 두 번 측정하였다. 플레이트를 인큐베이터의 온도가 37±1℃이고, 5%CO2를 포함한 포화 습도에서 진탕 없이 CO2 인큐베이터에서 2.5시간 동안 배양하였다. 또한, 각 화합물의 유출률도 측정하였다. 화합물은 분석물/IS 피크 면적 비율을 기반으로 LC-MS/MS 분석으로 정량화되었다.
수송 시험 후, 플루오레세인 배제 시험으로 세포 단층 완전성을 측정하였다. 정단 챔버 및 기저 챔버에서 완충액을 제거한 다음, 75μL의 100μM 플루오레세인의 수송 완충액 및 250μL의 수송 완충액을 정단 챔버 및 기저 챔버에 가하였다. 플레이트를 진탕할 필요가 없이 37℃, 5%CO2 및 포화 습도의 조건 하에 30분 동안 배양하였다. 30분 배양한 후, 정단측에서 20μL의 플루오레세인 시료를 채집한 다음, 60μL의 수송 완충액을 가하였다. 다음으로 기저 외측에서 80μL의 플루오레세인 시료를 채집하였다. Envision 마이크로플레이트 판독기로 425/528nm(여기/발사)에서 플루오레세인의 상대적 형광 단위(RFU)를 측정하였다. 시험 결과는 표 3에 나타낸 바와 같다.
표 3 본 발명의 화합물의 침투성 연구 결과
결론: 본 발명의 화합물은 MDCK-MDR1 침투성 실험에서 높은 침투성과 낮은 유출의 특성을 나타내었다.
실험예 3: 체내 연구
1.
체내 DMPK 연구
실험 목적: 수컷 CD-1 마우스를 시험동물로 사용하여, 단일 투여한 후 시험 화합물의 혈중 약물 농도를 측정하고 약동학적 거동을 평가하였다.
실험 작업: 8마리의 건강한 성체 수컷 CD-1 마우스를 선택하여 4마리는 정맥 주사군, 4마리는 경구 투여군으로 하였다. 시험 화합물과 적당량의 정맥 주사군의 용매(DMSO/용매/물(10:10:80 v/v/v))를 혼합하고, 볼텍싱하고 초음파 처리하여 1.0mg/mL의 맑은 용액을 제조하여 수득하였고, 후기 사용을 위해 미세다공성 막을 통해 여과하고; 경구 투여군의 용매는 DMSO/용매/물(10:10:80 v/v/v)이고, 시험 화합물과 용매를 혼합한 후, 볼텍싱하고 초음파 처리하여 후기 사용을 위해 1.0mg/mL의 균일 현탁액을 제조하여 수득하였다. 마우스에게 1mg/kg를 정맥 투여 또는 3mg/kg를 경구 투여한 후 소정 시간 동안의 전혈을 수집하여 혈장을 제조하고, 약물 농도를 LC-MS/MS 방법으로 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 약동학 매개변수를 계산하였다. 결과는 표 4에 나타내었다.
표 4 마우스 체내에서 본 발명의 화합물의 약동학적 특성의 연구 결과
결론: 본 발명의 화합물은 마우스 체내에서 높은 노출량, 낮은 제거율 및 우수한 경구 생체이용률을 나타내었다.
1.
체내 혈장/뇌 조직 분포 연구
실험 목적: 수컷 SD 랫트를 시험 동물로 사용하여 단일 투여한 후 화합물의 혈중 약물 농도 및 뇌조직, 뇌척수액 약물 농도를 측정하고, 본 발명 화합물의 뇌 진입 상황을 평가하였다.
실험 작업: 12마리의 건강한 성체 수컷 SD 랫트를 선택하였다. 시험 화합물과 적당량의 경구 투여군 용매(DMSO/용매/물(10:10:80 v/v/v))를 혼합한 후, 볼텍싱하고 초음파 처리하여 후기 사용을 위해 1.0mg/mL의 맑은 용액을 제조하였다. 랫트에게 10mg/kg을 경구 투여한 후 소정 시간 동안의 전혈, 뇌조직 및 뇌척수액을 수집하여 혈장, 뇌조직 균질액 및 뇌척수액을 제조하여 수득하였다. 약물 농도를 LC-MS/MS 방법으로 분석하고, Phoenix WinNonlin 소프트웨어(Pharsight, USA)로 약동학 매개변수를 계산하였다. 결과는 표 5에 나타내었다.
표 5 랫트 혈장/뇌조직에서 본 발명 화합물의 분포에 대한 연구 결과
참고: ND 는 계산할 수 없음을 나타낸다.
결론: 본 발명의 화합물은 랫트에서 더 높은 뇌 약물 노출 수준을 나타내었다.
Claims (19)
- 식(II)으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
T는 O 및 S에서 선택되고;
L은 -C1-3알킬- 및 -C1-3알킬-사이클로프로필-에서 선택되고;
R1은 H 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되고;
R2는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-3알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되며;
X와 Y는 각각 독립적으로 O 및 NR3에서 선택되고, X와 Y는 O에서 동시에 선택되지 않으며;
R3은 독립적으로 H, OH, CN, C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬에서 선택되고, 상기 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 -O-C3-5사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되고;
R4와 R5는 H, F, Cl, Br, I, OH 및 C1-3알킬에서 선택되며;
R6은 H 및 C1-3알킬에서 선택되고;
R7은 C1-3알킬, C1-3알콕시 및 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고;
또는, R6, R7은 이들이 공유하는 탄소 원자와 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
또는, R1, R7은 이들에 연결된 원자와 3원 내지 5원 헤테로사이클로알킬을 형성하며;
고리 B는 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬에서 선택되고, 상기 4원 내지 8원 헤테로사이클로알킬은 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 임의로 치환되고;
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I 에서 선택된다. - 제1항에 있어서,
R1이 H 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3이 1개, 2개 또는 3개의 Ra에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제2항에 있어서,
R1이 H, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R2가 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되고, 상기 CH3이 1개, 2개 또는 3개의 Rb에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제4항에 있어서,
R2가 H, F, Cl, Br, I, OH, CH3, CH2F, CHF2 및 CF3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R3이 독립적으로 H, OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되고, 상기 CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸이 1개, 2개 또는 3개의 Rc에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제6항에 있어서,
R3이 독립적으로 OH, CN, CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -O-사이클로프로필 및 -O-사이클로부틸에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 또는 제7항에 있어서,
X와 Y가 각각 독립적으로 O, NH, NOH, NCN, N-CH3, N-OCH3, N-OCH2CH3, N-OCH(CH3)2, N-O-사이클로프로필 및 N-O-사이클로부틸에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R4 및 R5가 H, F, Cl, Br, I, OH 및 CH3에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R7이 CH3, CH(CH3)2, OCH3 및 옥세타닐에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R6, R7이 이들이 공유하는 탄소 원자와 옥세타닐을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
R1, R7이 이들에 연결된 원자와 아제티디닐 및 피롤리디닐을 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
L이 -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항에 있어서,
고리 B가 , , , , , 에서 선택되고, 상기 , , , , 이 1개, 2개 또는 3개의 Rd에 의해 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제14항에 있어서,
고리 B가 , , , , , , 및 에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염. - 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
R1은 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
R2는 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같으며;
R3은 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다. - 제16항에 있어서,
하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 제16항에 정의된 바와 같다. - 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제18항에 있어서,
하기 식에서 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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