JP2024505714A

JP2024505714A - ５，６－ジドヒロチエノ［３，４－ｈ］キナゾリン系化合物

Info

Publication number: JP2024505714A
Application number: JP2023547663A
Authority: JP
Inventors: ヤンヤンシュウ; ウェンタオウー; ハイジョンタン; ドンカイジャン; ジクイスン; ヤンジャン; シューホイチェン
Original assignee: メッドシャインディスカバリーインコーポレイテッド
Priority date: 2021-02-08
Filing date: 2022-01-26
Publication date: 2024-02-07
Also published as: US20240140962A1; CN116761806A; WO2022166725A1; EP4289852A1

Abstract

一連の式（Ｐ）で表される５，６－ジドヒロチエノ［３，４－ｈ］キナゾリン系化合物及びその薬学的に許容される塩を提供し、並びに固形腫瘍、例えば、選択性ＰＬＫ１阻害剤に関連する固形腫瘍薬物の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を開示する。【化１】TIFF2024505714000098.tif4099【選択図】なし

Description

本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０１７２９４６．６、出願日は：２０２１年０２月０８日であり、
ＣＮ２０２１１０６５５６３０．２、出願日は：２０２１年０６月１１日であり、
ＣＮ２０２１１０８６４３８７．５、出願日は：２０２１年０７月２９日であり、
ＣＮ２０２１１１１３７９６１．３、出願日は：２０２１年０９月２７日であり、
ＣＮ２０２１１１４７３６６１．２、出願日は２０２１年１１月２９日である。

本発明は、一連の５，６－ジドヒロチエノ［３，４－ｈ］キナゾリン系化合物に関し、具体的には、式（Ｐ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

ポロ様キナーゼ（ｐｏｌｏ－ｌｉｋｅｋｉｎａｓｅｓ、ＰＬＫ）は、高度に保存されたセリン／スレオニンプロテインキナーゼの一種であり、そのＮ末端には、いずれも相同性の高いセリン／スレオニンキナーゼドメインを有し、Ｃ末端には、いずれもＰＬＫｓ活性及び亜細胞内動的局在を制御するＰｏｌｏボックスドメイン（ｐｏｌｏｂｏｘｄｏｍａｉｎ、ＰＢＤ）を有する。ＰＬＫｓファミリーにはメンバーが多く、人体内ではＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３及びＰＬＫ４の４つのサブタイプがあり、それらは細胞周期の各段階の制御においていずれも重要な役割を果たしている。これらの４つのファミリーメンバーの中で、ＰＬＫ１が現在最も徹底的に研究されている。従って、ＰＬＫ１は腫瘍の診断と治療において広く注目されている標的である。

ＣａｒｄｉｆｆＯｎｃｏｌｏｇｙ（旧Ｔｒｏｖａｇｅｎｅ）は、Ｎｅｒｖｉａｎｏからの許可を受けて、ｏｎｖａｎｓｅｒｔｉｂ（ＰＣＭ－０７５；ＮＭＳ－Ｐ９３７；ｎｍｓ－１２８６９３７；ＮＭＳ－９３７）を、マル酸塩として開発し、経口投与系Ｐｏｌｏキナーゼ様リード（Ｐｌｋ）－１阻害剤である。Ｏｎｖａｎｓｅｒｔｉｂは、適応症として転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）、固形腫瘍、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、転移性去勢抵抗性前立腺癌を含む、潜在的な経口癌治療薬である。ＰＬＫ１は、ほとんどの癌で過剰発現される強力な治療標的であり、Ｏｎｖａｎｓｅｒｔｉｂは、新規な、高選択性を有するＰＬＫ１阻害剤である。

ＰＬＫ１阻害剤であるＯｎｖａｎｓｅｒｔｉｂは、臨床研究に入った最初のＰＬＫ１阻害剤であり、初期臨床研究の結果では、ＫＲＡＳ突然変異ｍＣＲＣ患者の８８％に臨床上の利点があることが示されており、臨床試験における許容可能な安全性が実証され、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤と比べて、ＰＬＫ１阻害剤はＣＲＣ患者においてより高い奏効率を示し、且つすべてのＫＲＡＳ突然変異サブタイプに対して有効である。ＣＲＣは肺癌、乳癌に次ぐ３番目に大きな悪性腫瘍であり、２０１８年の世界市場で約２５０億米ドルがかかり、腫瘍の治療に高活性、高選択性、安定した代謝を備えた小分子ＰＬＫ１阻害剤を見つけることが重要である。

本発明は、式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１は、ＣＲ_１及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、Ｈから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＯＨから選択され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_３はそれらに連結された原子と環を形成し、構造フラグメント

から選択され、
各Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択され、
各Ｒ_ｃは、それぞれ独立して＝Ｏ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
各Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択され、
前記「ヘテロシクロブチル」及び「７～９員ヘテロシクロアルキル」のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、

から選択され、前記ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロプロピル、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｃは、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＮ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｃは、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、

請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、Ｒ_４は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２及びＯＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｔ_１は、ＣＲ_１及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、Ｈから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_３はそれらに連結された原子と環を形成し、構造フラグメント

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。
本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロプロピル、

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｃは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｃは、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２及びＯＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

ただし、
Ｔ_１は、ＣＲ_１及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、Ｈから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ及びＣ_３－５シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ及びＣ_３－５シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_３はそれらに連結された原子と環を形成し、構造フラグメント

から選択され、
各Ｒ_ａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、
各Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択され、
各Ｒ_ｃは、それぞれ独立して＝Ｏ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
各Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択され、
前記「ヘテロシクロブチル」及び「７～９員ヘテロシクロアルキル」のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルから選択され、前記ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２及びシクロプロピルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３及びシクロプロピルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、

ただし、
Ｔ_１は、ＣＲ_１及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、Ｈから選択され、
Ｒ_２は、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルチオから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルチオは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル及びピペラジニルから選択され、前記Ｃ_１－４アルキル及びピペラジニルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_３はそれらに連結された原子とピロリジニルを形成し、前記ピロリジニルは、任意選択で

により置換され、
各Ｒ_ａは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ_３及びＣＦ_３から選択され、
各Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択され、
各Ｒ_ｃは、それぞれ独立してＣ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
各Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択され、
前記ヘテロシクロブチルのヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２から選択され、前記ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３及び

から選択され、前記

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３及びＯＣＦ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１及びＲ_３はそれらに連結された原子とピロリジ
ニルを形成し、構造フラグメント

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、Ｒ_２及びＲ_３は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、その化合物が下記の式から選択される。

ただし、Ｒ_２及びＲ_ｃは、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ及び－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ及び－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２及び

から選択され、前記ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２及び

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３及び

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_ｃは、ＣＨ_３及びＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨから選択される。

本発明はまた、式（Ｐ－３）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｒ_ｃは、本発明で定義された通りであり、
Ｌ_１は、Ｏ及びＳから選択され、
Ｒ_６は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_３－５シクロアルキルから選択される。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_６は、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル及びシクロブチルから選択される。

本発明の更なる一部の形態は、上記の変量を任意に組み合わせすることによって得られる。

本発明はまた、下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、その化合物は、下記の式から選択される。

本発明は、固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明はまた、選択性ＰＬＫ１阻害剤に関連する固形腫瘍を治療する医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、前記固形腫瘍は、結直腸癌である。

定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む
。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、更にアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒或いは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

特に明記しない限り、ある基が一つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の一つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。基が縮合環、スピロ環又は架橋環構造であり、当該縮合環、スピロ環又は架橋環構造が非局在化学結合を介して他の基に接続されている場合、当該縮合環、スピロ環又は架橋環のいずれか１つ又は複数の位置は化学結合によって他の基に連結されることができる。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の４つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になり、

は、当該の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の８つの結合形態を含む。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

別途に定義しない限り、用語、「７～９員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて７～９個の環原子で構成された飽和環状基であり、その１、２、３及び４
個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_Ｐ、ｐは１又は２である。）。それは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「７～９員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結位置を占めることができる。前記７～９員ヘテロシクロアルキルは、７員、８員及び９員ヘテロシクロアルキルを含む。７～９員ヘテロシクロアルキルの実例には、

などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素基であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ_３－５シクロアルキルにはＣ_３－４又はＣ_４－５シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の用語「５員ヘテロアリール環」と「５員ヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５員ヘテロアリール」は５個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を通して分子の他の部分に連結される。５員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、２Ｈ－１、２、３－トリアゾリル、１Ｈ－１、２、４－トリアゾリル及び４Ｈ－１、２、４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキルアミノ」はアミノを介して分子の残り部分に連結した１～４個の炭素原子を含むアルキル基を表す。上記Ｃ_１－４アルキルアミノにはＣ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－４、Ｃ_４、Ｃ_３とＣ_２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ_１－４アルキルアミノの実例には、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキルチオ」は硫黄原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ_１－３アルキルチオは、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２及びＣ_３アルキルチオなどを含む。Ｃ_１－３アルキルチオの実例には、－ＳＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＳＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ_１－２、Ｃ_１－３とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１－２とＣ２－３アルキル基などが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例には、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_２－３アルキニル」は直鎖又は分枝鎖の少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含む２～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表し、炭素－炭素三重結合は基中の任意の位置にあってもよい。それは一価、二価又は多価であってもよい。上記Ｃ_２－３アルキニルは、Ｃ_３及びＣ_２アルキニルが含まれる。Ｃ_２－３アルキニルの実例はエチニル、プロピニルなどを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒＤ８ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

ヒト結腸癌ＨＣＴ－１１６細胞皮下異種移植腫瘍モデルのｉｎｖｉｖｏ薬力学研究の腫瘍体積図である。ヒト結腸癌ＨＣＴ－１１６細胞皮下異種移植腫瘍モデルのｉｎｖｉｖｏ薬力学研究の体重変化図である。

技術の効果
本発明の化合物は、ＰＬＫ１に対してより優れた阻害効果を有し、且つＰＬＫ１を選択的に阻害することができ、細胞増殖に対してより優れた阻害活性を示し、ｉｎｖｉｖｏ薬効研究において有意な抗腫瘍効果を示し、動物に良好な耐薬性を示している。本発明の
化合物は、良好な薬物動態学的特性を有している。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

実施例１

ステップ１：化合物１－２の合成
化合物１－１（５００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、２０℃でｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（９６６．９３ｍｇ、５．５５ｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、添加完了後、９０℃に昇温させ１２時間反応させ、ＬＣＭＳで原料の消失を検出した後、２０℃に冷却させ、オイルポンプで減圧濃縮して溶媒を除去して化合物１－２を得、当該粗生成物を直接に次のステップの反応に使用した。

化合物１－２の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｓ，６Ｈ），３．０７－３．１１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物１－４の合成
化合物１－２（１８０ｍｇ、５５３．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－３（１９３．０５ｍｇ、６０８．４０μｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に順次に溶解させ、１１０℃に昇温させて２０時間反応させ、ＬＣＭＳで原料１－２の消失を検出した後、水（２０ｍＬ）を加えて反応系を希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層ク
ロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物１－４を得た。

化合物１－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８０．１７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４６－１．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．５８－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．６６－２．７０（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．３２（ｍ，６Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，
２Ｈ），６．３５－６．４５（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．０７
（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），
８．３２－８．３６（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物１の合成
化合物１－４（９０ｍｇ、１５５．２６μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、塩化アンモニウム（４９．８３ｍｇ、９３１．５９μｍｏｌ、６．０ｅｑ）を加え、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１．５５ｍＬ、１０ｅｑ）を加え、添加完了後、２５℃に昇温させ、当該温度で２時間反応させた。エタノール（２ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％のアンモニア水を含む水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３８％～６８％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１を得た。

化合物１の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５５１．１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ），２．７２－２．７６（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．１８（ｍ，６Ｈ），６．６８－６．７３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２１（ｍ，
１Ｈ），７．４４（ｓ，２Ｈ），７．４８－７．５４（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）。

実施例２

ステップ１：化合物２－２の合成
ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２７．１３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解させ、２０℃でエタノール（１５４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、１．９ｅｑ）を加え、３０分間撹拌した後反応系を０℃に冷却させ、化合物２－１（２００ｍｇ、６６１．４５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、添加完了後、１時間反応を続け、反応完了後、水（２０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：石油エーテル：酢酸エチル＝４：１）で精製して化合物２－２を得た。

化合物２－２の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３８－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．６７（ｍ，３Ｈ），２．０２－２．１４（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０－３．２７（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２：化合物２－３の合成
化合物２－２（８０ｍｇ、２９８．１４μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１５６．４ｍｇ、８９４．１０μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、９０℃に昇温させて１２時間反応させた。反応完了後２０℃に冷却させ、オイルポンプで減圧濃縮して溶媒を除去して化合物２－３を得、当該粗生成物を直接に次のステップの反応に使用した。

化合物２－３の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．２６－１．３２（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．７６（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０７（ｍ，８Ｈ），４．１９－４．２５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物２－４の合成
化合物２－３（１０ｍｇ、３０．９２μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－３（８．３３ｍｇ、２６．２６μｍｏｌ、０．８４９ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に順次に溶解させ、１１０℃に昇温させて１２時間反応させ、反応完了後、水（２ｍＬ）を加えて反応系を希釈し、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で分離して化合物２－４を得た。

化合物２－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７８．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３０－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．４５－１．５０（ｍ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２５（ｍ，６Ｈ），４．２５－４．２９（ｍ，
４Ｈ），４．３６－４．４３（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．３７（ｍ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物２の合成
化合物２－４（８０ｍｇ、１３８．５０μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（４５ｍｇ、８３１．００μｍｏｌ、６ｅｑ）を加えて反応系を０℃に冷却させ、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１．３９ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ、１０ｅｑ）をゆっくりと滴下し、添加完了後、２０℃にゆっくりと昇温させ、当該温度で２時間反応させ、エタノール（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を除去して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高速液体製造方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．０５％のアンモニア水を含む水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３６％～６６％、８分間実行。）で分離・精製して化合物２を得た。

化合物２の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５４９．１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．２７－１．３７（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，２Ｈ），３．０４－３．２０（ｍ，７Ｈ），４．１９
－４．２６（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。

実施例３

ステップ１：化合物３－２の合成
化合物２－１（４５０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（５ｍＬ）に溶
解させ、２－メルカプトエタノール（１５１．１７ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１３４．９７μＬ、１．３ｅｑ）及びトリエチルアミン（３０１．１９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ、４１４．２９μＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて希釈し、更に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製して化合物３－２を得た。

化合物３－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３０１．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．３０－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９９－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０６－２．１１（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．４２（ｍ，３Ｈ）。

ステップ２：化合物３－３の合成
化合物３－２（２６０ｍｇ、８６５．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４５２．５４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５３６．１８μＬ、３ｅｑ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応系を２０℃に冷却させ、更に反応系に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加えて撹拌し、濾過し、ケーキをエタノール（１０ｍＬ）で０．５時間スラリー化させ、濾過し、ケーキをオイルポンプで減圧濃縮して残留物を除去して化合物３－３を得た。

化合物３－３の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２０（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｓ，６Ｈ），２．８２－２．９１（ｍ，
２Ｈ），１．３２－１．４３（ｍ，３Ｈ）。

ステップ３：化合物３－４の合成
化合物３－３（３００ｍｇ、８４３．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルアミノホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（２６７．７９ｍｇ、８４３．９５μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応系に飽和食塩水（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物３－４を得た。

化合物３－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６１０．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．９３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７６（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．２６－３．３０（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８
－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６９（ｓ，３Ｈ），２．３９－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．３９（ｍ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物３－５の合成
化合物３－４（１００ｍｇ、１６４．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（２４．９０ｍｇ、２４６．０３μｍｏｌ、３４．２４μＬ、１．５ｅｑ）及び４－ジメチルアミノピリジン（２．００ｍｇ、１６．４０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、次にｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２９．６７ｍｇ、１９６．８２μｍｏｌ、２４．１２μＬ、１．２ｅｑ）を加え、２０℃で２０時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離・精製して化合物３－５を得た。

化合物３－５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝７２４．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９４－８．００（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．７３（ｍ，１Ｈ），４．２７－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９１－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２５－３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７８
－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），１．３２－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），－０．０１（ｓ，６Ｈ）。

ステップ５：化合物３－６の合成
化合物３－５（７０ｍｇ、９６．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３１．０３ｍｇ、５８０．１６μｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、次に０℃に冷却させ、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（９６６．９３μＬ、１０ｅｑ）を加え、２０℃に昇温させ４時間撹拌した。反応系に水（５ｍＬ）を加え、次に、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去して化合物３－６を得た。

化合物３－６の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６９５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９９－８．０３（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６４－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２９（ｍ，６Ｈ），３．２１－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．５８
－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），０．８４（ｓ，９Ｈ），－０．０２（ｓ，６Ｈ）。

ステップ６：化合物３の合成
化合物３－６（６０ｍｇ、８６．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に溶解させ、次に、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１７２．６９μＬ、２ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせた後無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高速液体製造方法：Ｗａｔｅｒｓ
ＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水
を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２５％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物３を得た。

化合物３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８１．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．４３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，３Ｈ），
７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７５（ｍ，１
Ｈ），５．０２－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．１２－３．１７（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．１１（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．０７（ｓ，３Ｈ）。

実施例４

ステップ１：化合物４－２の合成
化合物４－１（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．９０ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ、１２．００ｍＬ、１．５０ｅｑ）及びクロロメチルメチルエーテル（４．４７ｇ、５５．５２ｍｍｏｌ、４．２２ｍＬ、１．２１ｅｑ）を加え、２０℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して乾燥させた後粗生成物に水（１５０ｍＬ）及びジクロロメタン（１５０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で分離・精製して化合物４－２を得た。

化合物４－２の特性は下記の通りである：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），７．２０ - ７．２８（ｍ，１Ｈ），７
．６１（ｓ，１Ｈ），７．９２ - ７．９９（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物４－３の合成
化合物４－２（２ｇ、７．６３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（１２ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（４ｍＬ）に溶解させ、更にＮ－メチルモルホリン（１．１５ｇ、１１．４５ｍｍｏｌ、１．２７ｍＬ、１．５ｅｑ）、炭酸セシウム（７．４６ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１３９．７７ｍｇ、１５２．６４μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）、（Ｓ）－（－）－２，２－ビス（ジ－ｐ－トリルホスフィノ）－１，１－ビナフチル（２０７．２２ｍｇ、３０５．２８μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスで保護し、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を珪藻土を敷いた漏斗で濾過し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）でケーキを濯ぎ、濾液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させた後、粗生成物に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９８：２）で分離・精製して化合物４－３を得た。

化合物４－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２８２．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５５－２．６１（ｍ，４Ｈ），３．１４－３．２４（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｓ，２Ｈ），７．０９
（ｓ，１Ｈ），７．２２ - ７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物４－４の合成
化合物４－３（９５０ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、次に、メタノール（８．４ｍＬ）及び１２Ｍの濃塩酸（１．６ｍＬ、５．６９ｅｑ）を加え、１５℃で１６時間撹拌した。３５℃に昇温させ、８時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物４－４の塩酸塩を得た。

化合物４－４の塩酸塩の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２３８．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ４：化合物４－５の合成
化合物４－４の塩酸塩（４００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、氷浴で０℃に冷却させた後、水酸化カリウム（４９１．９５ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ、６ｅｑ）及び水（２．４ｍＬ）の混合溶液を加え、０℃で（ブロモジフルオロメチル）トリメチルシラン（６０５．７２ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液にジクロロメタン（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加えて抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して化合物４－５を得た。

化合物４－５の特性は下記の通りである：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．４４－２．５４（ｍ，３Ｈ），２．６７－２．８４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｓ，４Ｈ），６．２６－６．７５（ｍ，１Ｈ），７．０６ - ７．１０（ｍ，，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４０（ｍ，
１Ｈ）。

ステップ５：化合物４－６の合成
マイクロアルゴンガスの環境で１０％の純度の湿式パラジウム炭素（５０ｍｇ）、メタノール（５ｍＬ）及び化合物４－５（３０ｍｇ、１０４．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）を順次に加え、反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）条件で１５℃の温度で２時間反応させた。反応溶液を直接に濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物４－６を得た。

化合物４－６の特性は下記の通りである：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：２．９２（ｓ，３Ｈ），３．０５－３．７１（ｍ，８Ｈ），６．２６－６．３２（ｍ，１
Ｈ），６．３６－６．７８（ｍ，２Ｈ），６．９１－６．９５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：化合物４－７の合成
化合物４－６（１８ｍｇ、６９．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）を６Ｍの塩酸水溶液（１８０．００μＬ、１５．４４ｅｑ）に溶解させ、次に、アミノニトリル（６１．９２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、６１．９２μＬ、２０ｅｑ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、分離し、水相に更に水酸化ナトリウム固体を加えて水相のｐＨを１２を超えるように調節し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物４－７を得た。

化合物４－７の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３００．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ７：化合物４－８の合成
化合物１－２（２０ｍｇ、４４．６８μｍｏｌ、２．４ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物４－７（６．２６ｍｇ、１８．６２μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を１１０℃の温度で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液に飽和食塩水（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、更に酢酸エチル（５ｍＬ×６）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×６）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高速液体製造方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：５５％～８５％、１２分間実行。）で分離・精製して化合物４－８を得た。

化合物４－８の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６２．２［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．２０－１．２８（ｍ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５８－２．６５（ｍ，７
Ｈ），２．８０－２．８６（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２６（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．３６（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．７３（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．１３（ｍ，１Ｈ），８．００－８．０５（ｍ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ）。

ステップ８：化合物４の合成
化合物４－８（２ｍｇ、３．５６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（３８．０９ｍｇ、７１２．１７μｍｏｌ、２００ｅ
ｑ）及び１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（１．４２ｍＬ、４００ｅｑ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（高速液体製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２０％～５５％、１０分間実行。）で分離・精製して化合物４を得た。

化合物４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，５Ｈ），２．８２－２．８６（ｍ，２
Ｈ），３．１１－３．２７（ｍ，８Ｈ），６．５０－６．９３（ｍ，２Ｈ），７．０５－７．２５（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．８６Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。

実施例５

ステップ１：化合物５－２の合成
化合物５－１（２ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－メチルピペラジン（８２７．８１ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ、９１６．７３μＬ、１．００ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３７８．４１ｍｇ、４１３．２３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）及び（Ｒ）－（＋）－２，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１－ビナフタレン（２５７．３１ｍｇ、４１３．２３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、窒素ガスで保護し、８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わ
せ、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物５－２を得た。

化合物５－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２６２．３０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．０７－８．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５７－６．６７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２－３．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．４６－２．５８（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２：化合物５－３の合成
－７８℃で窒素ガスの保護下で、化合物５－２（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に溶解させ、２Ｍのジイソプロピルアミドリチウムテトラヒドロフラン溶液（１．４４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を－７８℃で２時間撹拌し、次に、ヨード（７２８．６５ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を－７８℃で２時間撹拌して反応させ、次に、反応系を８０℃に昇温させ１６時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物５－３を得た。

化合物５－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８８．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．９９－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．５５－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）。

ステップ３：化合物５－４の合成
化合物１－２（３００ｍｇ、９２１．８１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸グアニジン（４１５．２０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加え、１１０℃で３時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加え、０．５時間撹拌し、濾過し、ケーキをメタノール（１０ｍＬ）で濯ぎ、次に、オイルポンプで残留物を減圧除去して化合物５－４を得た。

化合物５－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２１．９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．１３（ｓ，１Ｈ），６．３１－６．３９（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．１４－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３３（ｍ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物５－５の合成
化合物５－４（４９．８１ｍｇ、１５４．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラ
ジウム（１４．１９ｍｇ、１５．５０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（８．９７ｍｇ、１５．５０μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（１００．９９ｍｇ、３０９．９７μｍｏｌ、２ｅｑ）、化合物５－３（６０ｍｇ、１５４．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物５－５を得た。

化合物５－５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４０－１．４６（ｍ，３Ｈ），２．３８（３Ｈ），２．５３－２．６５（ｍ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．８３－２．８６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３７（ｍ，６Ｈ），４．３５－４．３９（ｍ，２Ｈ），
６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物５の合成
化合物５－５（９０ｍｇ、１５５．００μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（４９．７５ｍｇ、９３０．００μｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で０℃で、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（３．１０ｍＬ、２０ｅｑ）を加え、２０℃で３時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：
１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３０％～６０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物５を得た。

化合物５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５５２．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：８．７７（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０２－８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７０
（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，２Ｈ），３．４５－３．５３（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，２Ｈ），２．７７－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），２．３６－２．４１（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。

実施例６

ステップ１：化合物６－２の合成
炭酸カリウム（５１．７７ｇ、３７４．５８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をジメチルスルホキシド（２００ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物６－１（２１ｇ、１８７．２９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、２０℃で１０分間撹拌し、二硫化炭素（１５．６９ｇ、２０６．０２ｍｍｏｌ、１２．４５ｍＬ、１．１ｅｑ）を加え、２０℃で１０分間撹拌し、次に、０℃でブロモ酢酸エチル（３１．２８ｇ、１８７．２９ｍｍｏｌ、２０．７１ｍＬ、１ｅｑ）及びヨウ化メチル（２６．５８ｇ、１８７．２９ｍｍｏｌ、１１．６６ｍＬ、１ｅｑ）の混合溶液を加え、温度を１５～２０℃に制御し、滴下完了後２０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（５００ｍＬ）及び飽和食塩水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、飽和食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して生成物を得た後、更にメチルｔｅｒｔ－
ブチルエーテル（１５ｍＬ）で１時間スラリー化させ、濾過し、ケーキを収集して化合物６－２を得た。

化合物６－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．２８－１．３４（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．６８（ｍ，２Ｈ），３．１８ - ３．２６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，２Ｈ），４．１８－４．４４（ｍ，４Ｈ）。

ステップ２：化合物６－３の合成
マイクロアルゴンガスの環境でラネーニッケル（５．２０ｇ、６０．７０ｍｍｏｌ、４．００ｅｑ）及びエタノール（１５０ｍＬ）を加え、次に、化合物６－２（５．２ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）の条件で３０℃で４８時間反応させた。反応溶液を珪藻土を敷いた漏斗に通し、ケーキをエタノール（８００ｍＬ）で濯ぎ、濾液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して生成物を得、生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２０ｍＬ）に溶解させた後、更に石油エーテル（３０ｍＬ）を加え、１時間スラリー化させた後濾過し、ケーキを収集して化合物６－３を得た。

化合物６－３の特性は下記の通りである：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４０－１．５０（ｍ，３Ｈ），１．９６－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．２６（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．４０（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物６－４の合成
化合物６－３（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２８０ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ、１．６６ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍの希塩酸水溶液でｐＨを６に調節した後、溶媒が減少しなくなるまで減圧濃縮し、粗生成物に水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物６－４を得た。

化合物６－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２０９．１［Ｍ－１７］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３４ - １．４０（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．１２（ｍ，２Ｈ），３．０３ - ３．０９（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，２Ｈ），４．７４－４．８７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物６－５の合成
化合物６－４（８ｇ、３５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させ、次に、塩化アセチル（１１．１０ｇ、１４１．４１ｍｍｏｌ、１０．０９ｍＬ、４ｅｑ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４３１．９０ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、
０．１ｅｑ）、ピリジン（１３．９８ｇ、１７６．７６ｍｍｏｌ、１４．２７ｍＬ、５ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を原体積の１／３にさせた後、水（３０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を水（３０ｍＬ）で洗浄して分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８５：１５）で精製して化合物６－５を得た。

化合物６－５の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２０９．０［Ｍ－５９］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３７－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７８－２．０１（ｍ，４Ｈ），２．０８（ｓ，３
Ｈ），２．７６－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．３３－４．３８（ｍ，２Ｈ），５．９３－６．００（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物６－６の合成
化合物６－５（３．１ｇ、１１．５５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３１ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．３７ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ、３．１ｅｑ）を加え、５０℃１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で精製して化合物６－６を得た。

化合物６－６の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２８６．９，２８８．９［Ｍ－５９］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３１－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．７１－１．８９（ｍ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，１Ｈ），２．６４－２．７９（ｍ，１Ｈ），３．２９－３．４９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．３９（ｍ，
２Ｈ），５．８６－６．２０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ６：化合物６－７の合成
化合物６－６（３．７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（３７ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸カリウム（１．４７ｇ、１０．６６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、４０℃で１６時間撹拌した後、６０℃に昇温させて４時間撹拌した。反応溶液を濾過した後エタノール（５００ｍＬ）でケーキを濯ぎ、濾液を収集し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物６－７を得た。

化合物６－７の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２８６．９，２８８．８［Ｍ－１７］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３６－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．７７ - １．８０（ｍ，４Ｈ），２．０２－２．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．８１（ｍ，１Ｈ），３．２４－
３．４４（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４０（ｍ，２Ｈ），４．８８－４．９３（ｍ，１Ｈ）。

ステップ７：化合物６－８の合成
化合物６－７（１．７６ｇ、５．７７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（３０ｍＬ
）に溶解させ、次に、クロロクロム酸ピリジニウム（３．７３ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び酢酸ナトリウム（１．４２ｇ、１７．３０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を珪藻土を敷いた漏斗に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）で濯ぎ、次に、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物６－８を得た。

化合物６－８の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３０２．９，３０４．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３８ - １．４２（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．１５（ｍ，２Ｈ），２．５９ - ２．６５（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，２Ｈ），４．３５ - ４．４０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ８：化合物６－１０の合成
反応フラスコに化合物６－８（２０３ｍｇ、６６９．５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物６－９（３３２．７９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル（６２．４９ｍｇ、１３３．９２μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、ビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１７．３７ｍｇ、６６．９６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（６５４．４９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、次に、水（１ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブタノール（１ｍＬ）の混合溶液を加え、窒素ガスで保護した後、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物６－１０を得た。

化合物６－１０の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３７５．０［Ｍ＋Ｎａ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３８－１．４３（ｍ，３Ｈ），１．５４ - １．５７（ｍ，６Ｈ），２．０７ - ２．１０
（ｍ，２Ｈ），２．４７－２．６２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．６２（ｍ，６Ｈ），４．３４－４．３７（ｍ，２Ｈ），４．６６－４．７０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ９：化合物６－１１の合成
化合物６－１０（２８３ｍｇ、８０２．９６μｍｏｌ、１ｅｑ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５８．４８ｍｇ、８３３．１５μｍｏｌ、１．０４ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物６－１１を得た。

化合物６－１１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２６８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３８ - １．４１（ｍ，３Ｈ），１．８０（ｓ，１Ｈ），２．０１－２．１７（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．６３（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５１－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．０６
（ｍ，２Ｈ），４．３４ - ４．３８（ｍ，２Ｈ）。

ステップ１０：化合物６－１２の合成
化合物６－１１（５０ｍｇ、１８６．３４μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１６２．３８ｍｇ、９３１．７０μｍｏｌ、１９２．３９μＬ、５ｅｑ）を加え、８０℃で１２時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物６－１２を得た。

化合物６－１２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２９７．０［Ｍ－２６］ ^＋。

ステップ１１：化合物６－１３の合成
化合物６－１２（６０ｍｇ、１８５．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－３（５８．８７ｍｇ、１８５．５３μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させた後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物６－１３を得た。

化合物６－１３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１２：化合物６の合成
化合物６－１３（８ｍｇ、１３．８５μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）に溶解させ、０℃で窒素ガスで保護した後、塩化アンモニウム（３０ｍｇ、５６０．８４μｍｏｌ、４０．４９ｅｑ）及び１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（５６７．８５μＬ、４１ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせた後、減圧濃縮し溶媒を乾燥させ、次に、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｒｅｐｓｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３５％～５０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物６を得た。

化合物６の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．１８－２．２６
（ｍ，３Ｈ），２．２９－２．３８（ｍ，４Ｈ），２．４０－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．６８－２．８１（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．１７（ｍ，４Ｈ），４．５５－４．７０（ｍ，１Ｈ），
６．６６－６．８７（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，２
Ｈ），７．３２－７．５１（ｍ，２Ｈ），８．２７－８．３７（ｍ，１Ｈ），８．６２－８．７４（ｍ，１Ｈ）。

実施例７

ステップ１：化合物７－２の合成
化合物７－１（４ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解させ、２－ジシクロヘキシルホスフィン－２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン）－ビフェニル（４９１．９０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１．１４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ、０．０８ｅｑ）を加え、窒素ガスで保護し、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（３７．５０ｍＬ、２．４ｅｑ）及び１－Ｂｏｃ－ピペラジン（４．３６ｇ、２３．４４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を窒素ガスで保護し、８０℃で３時間撹拌して反応させた。反応系に水（６０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン：メタノール＝１００：０～９８：２）で精製して化合物７－２を得た。

化合物７－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３６２．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．００－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．２６－６．３５（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５８（ｍ，４Ｈ），３．０２－３．１４（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：化合物７－３の合成
化合物７－２（２ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジメチルスルホキシド（６０ｍＬ）溶液に溶解させ、亜硝酸ナトリウム（１．５３ｇ、２２．１４ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、２０℃で４５％のヨウ化水素酸水溶液（３．７８ｇ、１３．２８ｍｍｏｌ、２．２２ｍＬ、２．４ｅｑ）を滴下し、次に、反応温度を３５℃に昇温させて１６時間撹拌した。
反応系に水（６０ｍＬ）を加えて反応を希釈し、次に、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物７－３を得た。

化合物７－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４７３．００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．３２－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．９１（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．６１（ｍ，４Ｈ），３．０９－３．１６（ｍ，４Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ３：化合物７－４の合成
化合物５－４（１８０．３６ｍｇ、５６１．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（８ｍＬ）溶液に溶解させ、在窒素ガスの保護下でトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（５１．３９ｍｇ、５６．１２μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（３２．４７ｍｇ、５６．１２μｍｏｌ、０．１ｅｑ）及び炭酸セシウム（３６５．６７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、化合物７－３（２６５ｍｇ、５６１．１６μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を１００℃で５時間撹拌した。反応系に水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～８０：２０）で精製して化合物７－４を得た。

化合物７－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６６６．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２７－８．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．４８－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．２８－５．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．４２（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．２８－３．３７（ｍ，２Ｈ），３．１２
－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．３８－１．４３（ｍ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物７－５の合成
化合物７－４（３００ｍｇ、４５０．６２μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化アンモニウム（１４４．６３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で反応温度を０℃に冷却させ、１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（９．０１ｍＬ、２０ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応系に水（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を減圧濃縮し、乾燥させた後、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して化合物７－５を得た。

化合物７－５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６３７．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．２５－８．３１（
ｍ，１Ｈ），８．１４－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．５２－６．６３（ｍ，１Ｈ），５．５０－５．５９（ｍ，２Ｈ），３．５４－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２５－３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１３－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ５：化合物７の合成
化合物７－５（１００ｍｇ、１５７．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に溶解させ、トリフルオロ酢酸（３．８５ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ、２．５０ｍＬ、２１４．９９ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌した。反応系を直接に減圧濃縮して乾燥させた後、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２０％～５０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物７を得た。

化合物７の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３７．１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．４７－７．５１（ｍ，１Ｈ），
７．４１－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１
Ｈ），６．６６－６．７１（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７９－２．８４（ｍ，４Ｈ），２．７１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）。

実施例８

ステップ１：化合物８－１の合成
化合物７（８０ｍｇ、１４９．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、トリエチルアミン（１５．０９ｍｇ、１４９．０９μｍｏｌ、２０．７５μＬ、１ｅｑ）でｐＨを７～８に調節し、更に、酢酸（３５．８１ｍｇ、５９６．３６μｍｏｌ、３４．１１μＬ、４ｅｑ）でｐＨを５～６に調節し、０℃で（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ）アセト
アルデヒド（６４．９７ｍｇ、３７２．７２μｍｏｌ、７１．０１μＬ、２．５ｅｑ）を加え、０．５時間撹拌し、０℃でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６９．５２ｍｇ、３２８．００μｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。反応系に水（３ｍＬ）を加え、更に、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離・精製して化合物８－１を得た。

化合物８－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６９５．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），８．２０－８．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．４７－６．５６（ｍ，１Ｈ），５．６５－５．７５（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，２Ｈ），３．２１
－３．３５（ｍ，４Ｈ），２．８１－２．９９（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．２４－１．２９（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）。

ステップ２：化合物８の合成
化合物８－１（１００ｍｇ、１４３．９０μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）溶液に溶解させ、１Ｍのフッ化テトラブチルアンモニウムテトラヒドロフラン溶液（２８７．８１μＬ、２ｅｑ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。反応系に水（２０ｍＬ）を加えて洗浄し、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２０％～５０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物８を得た。

化合物８の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８１．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．４４－８．４８
（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６８－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．３９－
４．４５（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．１７（ｍ，６Ｈ），２．７１－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０ - ２．４６（ｍ，２Ｈ）。

実施例９

ステップ１：化合物９－２の合成
反応フラスコに化合物９－１（２．４ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１９４．０６ｍｇ、２７６．４７μｍｏｌ、０．０２５ｅｑ）、ヨウ化第一銅（１０５．３１ｍｇ、５５２．９４μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を加え、次に、ジエチルアミン（２５ｍＬ）及び１－ジメチルアミノ－２－プロピン（１．１５ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ、１．２５ｅｑ）を加え、窒素ガスで保護し、６０℃で３時間撹拌した。反応完了後２０℃に冷却させ、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～０：１００）で精製して化合物９－２を得た。

化合物９－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．３８（ｓ，６Ｈ），２．８４（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），８．２４－８．２６（ｍ，１Ｈ），８．６９－８．７５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物９－３の合成
マイクロアルゴンガスの環境で、ラネーニッケル（１．４ｇ、１６．３４ｍｍｏｌ、２．５６ｅｑ）、エタノール（５０ｍＬ）及び化合物９－２（１．４ｇ、６．３９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の条件下で２５℃で４時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物９－３を得た。

化合物９－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝１９４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ステップ３：化合物９－４の合成
化合物９－３を６Ｍの塩酸水溶液（５１７．３６μＬ、６ｅｑ）に溶解させ、更に、アミノニトリル（１７４．００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１７４．００μＬ、８ｅｑ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水（５ｍＬ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加え、分離し、水相に水酸化ナトリウム固体を加えて水相のｐＨを１２を超えるように調節した後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモ
ニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：１％～１５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物９－４を得た。

化合物９－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１．５６－１．６３
（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｓ，６Ｈ），２．１０－２．１８（ｍ，
５Ｈ），２．４０－２．４７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，４Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物９－５の合成
化合物９－４（４０ｍｇ、１６９．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－２（７６．０９ｍｇ、１６９．９８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、飽和食塩水（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：０．０４％の塩酸水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３０％～５０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物９－５を得た。

化合物９－５の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１．０９－１．２３
（ｍ，３Ｈ），１．９２－２．０７（ｍ，２Ｈ），２．３３－２．３６（ｍ，３Ｈ），２．５４－２．５７（ｍ，３Ｈ），２．５９－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，６Ｈ），
２．７３－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９５－３．０２（ｍ，２
Ｈ），３．０４－３．１３（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１７（ｍ，２Ｈ），８．０１－８．１４（ｍ，１Ｈ），８．２４－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．４３－８．５５（ｍ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物９の合成
化合物９－５（２４ｍｇ、４８．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）を１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（９６４．４９μＬ、２０ｅｑ）に溶解させ、次に、塩化アンモニウム（２５．８０ｍｇ、４８２．２４μｍｏｌ、１０ｅｑ）を加え、窒素ガスで保護した後、２０℃で１６時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせた後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：１５％～４５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物９を得た。

化合物９の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．７６－１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２４（ｓ，６Ｈ），２．３３ - ２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ），２．５８
－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８０（ｍ，２Ｈ），３．１５－３．２３（ｍ，２Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），６．７２
（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）。

実施例１０

ステップ１：化合物１０の合成
化合物７（１０ｍｇ、１８．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロエタン（０．５ｍＬ）に溶解させた後、３－オキセタノン（１．４８ｍｇ、２０．５０μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、次に、テトラエトキシチタン（４．２５ｍｇ、１８．６４μｍｏｌ、３．８６μＬ、１ｅｑ）を加え、得られた反応溶液を２０℃で１時間撹拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４．３４ｍｇ、２０．５０μｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応系に水（５ｍＬ）を加え、大量の白色のフロックを析出させ、次に、酢酸エチル（５ｍＬ×５）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｒｅｐｓｕｎｆｉｒｅＣ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３５％～５０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１０を得た。

化合物１０の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５９３．２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），７．９５－７．９９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２１（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．７２（ｍ，１Ｈ），４．７０－４．７５（ｍ，２Ｈ），４．６２－４．６６（ｍ，２Ｈ），３．５３－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），２．８０－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．６５（ｍ，３Ｈ），２．４９－２．５５（ｍ，
４Ｈ）。

実施例１１

ステップ１：化合物１１－２の合成
化合物１１－１（２ｇ、１０．３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及び炭酸カリウム（２．８５ｇ、２０．６０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスの保護下で０℃に冷却させ、次に、臭化ブロモアセチル（３．１２ｇ、１５．４５ｍｍｏｌ、１．３４ｍＬ、１．５ｅｑ）を加え、０℃で１０分間撹拌し、次に、０℃で４０％のジメチルアミン水溶液（３．４８ｇ、３０．９０ｍｍｏｌ、３．９１ｍＬ、３ｅｑ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応溶液を氷水（２００ｍＬ）にゆっくりと注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９５：５）で精製して化合物１１－２を得た。

化合物１１－２の特性は下記の通りである：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．１６－３．３２（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ）。

ステップ２：化合物１１－３の合成
マイクロアルゴンガスの環境で、１０％の湿式パラジウム炭素（１ｇ）を加え、次に、無水メタノール（２ｍＬ）、化合物１１－２（１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を順次に加え、反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の条件下で、４０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を珪藻土を敷いた漏斗を通し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×２）で濯ぎ、濾液を収集し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＋０．５％のアンモニア水＝１００：０～０：１００）で精製して化合物１１－３を得た。

化合物１１－３の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：７．５５（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），３．９５－
４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．７１（ｍ，３Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．８７－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｓ，６Ｈ）。

ステップ３：化合物１１－４の合成
化合物１１－３（２００ｍｇ、８０２．２２μｍｏｌ、１ｅｑ）を６Ｍの塩酸水溶液（８０２．２２μＬ、６ｅｑ）に溶解させ、次に、アミノニトリル（２６９．８０ｍｇ、６．４２ｍｍｏｌ、２６９．８０μＬ、８ｅｑ）を加え、１００℃に昇温させて２時間撹拌し、次に、アミノニトリル（１３４．９０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１３４．９０μＬ、４ｅｑ）を加え、反応溶液を１００℃で１２時間撹拌して反応させた。反応溶液に水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加え、抽出し、分離して水相を収集し、水相を飽和水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１１に調節した後、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨＣ１８１００×２５ｍｍ×５μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：１％～２５％、１０分間実行。）で分離・精製して化合物１１－４を得た。

化合物１１－４の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：７．６１（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｓ，３Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｓ，２Ｈ），３．０５（ｔ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５
（ｓ，６Ｈ）。

ステップ４：化合物１１－５の合成
化合物１－２（６７．０２ｍｇ、２０５．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させた後、化合物１１－４（６０ｍｇ、２０５．９４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応溶液を水（３０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、次に、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×３）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離・精製して化合物１１－５を得た。

化合物１１－５の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：９．２５（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｑ，
Ｊ＝７．２０Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，１Ｈ），
３．２５－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，２
Ｈ），３．０９－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．９８－３．０９（ｍ，１Ｈ），２．７３－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，６Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，
３Ｈ）。

ステップ５：化合物１１－６の合成
化合物１１－５（５０ｍｇ、９０．３０μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン
（４ｍＬ）及び無水エタノール（１ｍＬ）に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（１８．９５ｍｇ、４５１．５１μｍｏｌ、５ｅｑ）を水（１ｍＬ）に溶解させて反応溶液に加え、４０℃で５時間撹拌した。反応溶液を１Ｍの希塩酸でｐＨを７に調節した後、冷凍乾燥させて化合物１１－６を得た。

化合物１１－６の特性：
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．３５（ｓ，１
Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．４０
Ｈｚ，２Ｈ），４．１０（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝４．４０Ｈｚ，６Ｈ），２．７９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ６：化合物１１の合成
化合物１１－６（１１０ｍｇ、２０９．２７μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．１４ｍｇ、６２７．８０μｍｏｌ、１０９．３５μＬ、３ｅｑ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３．４４ｍｇ、２７２．０５μｍｏｌ、１．３ｅｑ）、炭酸水素アンモニウム（４９．６３ｍｇ、６２７．８０μｍｏｌ、５１．７０μＬ、３ｅｑ）を順次に加え、窒素ガスの保護下で２０℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接に濾過し、濾液を収集し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３０％～６０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１１を得た。

化合物１１の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５２５．３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．６７（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，４Ｈ），２．７０－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，６Ｈ）。

実施例１２

ステップ１：化合物１２－１の合成
化合物６－３（２００ｍｇ、８９１．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４６６．２５ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、５５２．４３μＬ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で８０℃で２時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物１２－１を得た。

化合物１２－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２５３．２［Ｍ－２６］^＋。

ステップ２：化合物１２－２の合成
化合物１２－１（１００ｍｇ、３５７．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－３（１１３．５９ｍｇ、３５７．９７μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９８：２）で精製して化合物１２－２を得た。

化合物１２－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．４３（ｍ，６Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３５
（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），
８．４０－８．４６（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物１２の合成
化合物１２－２（１３５ｍｇ、２５３．０２μｍｏｌ、１ｅｑ）を１Ｍの濃度のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ、７．９０ｅｑ）に溶解させ、次に、塩化アンモニウム（５４．１４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を乾燥させた後メタノール（２ｍＬ）を加え、継いて減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラ
フ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２５％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１２を得た。

化合物１２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５０５．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．３９（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝７．１５Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．３８（ｍ，６Ｈ），５．６５（ｄ，
Ｊ＝５．７７Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，３．０１
Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，１．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．８９Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１３

ステップ１：化合物１３－１の合成
化合物６－８（３００ｍｇ、９８９．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．５ｍＬ）に溶解させ、次に、シアン化第一銅（２６５．８８ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ、６４８．４９μＬ、３ｅｑ）及びヨウ化カリウム（３２．８５ｍｇ、１９７．９１μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で１４０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１３－１を得た。

化合物１３－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２５０．２［Ｍ＋１］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．７７（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：化合物１３－２の合成
化合物１３－１（１４５ｍｇ、５８１．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３０４．１２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、３６０．３３μＬ、３ｅｑ）を加え、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を直接に減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物１３－２を得た。

化合物１３－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物１３－３の合成
化合物１３－２（１７７ｍｇ、５８１．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（４．５ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－３（１８４．５３ｍｇ、５８１．５４μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１３－３を得た。

化合物１３－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１７－３．４４（ｍ，６Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．５１－６．６２（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３９
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６
（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物１３－４の合成
化合物１３－３（２００ｍｇ、３５８．０５μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（４５．０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、３ｅｑ）及び水（１ｍＬ）を加え、４０℃で１時間撹拌し、反応溶液を直接に濃縮して溶媒を乾燥させて化合物１３－４を得た。

化合物１３－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３１．１［Ｍ＋１］ ^＋。

ステップ５：化合物１３の合成
化合物１３－４（２００ｍｇ、３７６．９９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４６．１７ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１９６．９９μＬ、３ｅｑ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１５．０１ｍｇ、５６５．４８μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、炭酸水素アンモニウム（８９．４１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、９３．１３μＬ、３ｅｑ）を順次に加え、２０℃５時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）
を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：０．１％の炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２５％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１３を得た。

化合物１３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５３０．１［Ｍ＋１］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．９２（ｍ，２
Ｈ），３．１２－３．４３（ｍ，６Ｈ），５．８１（ｓ，２Ｈ），６．４９－６．６１（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），８．０５－８．１９（ｍ，１Ｈ）．８．４７（ｓ，１Ｈ）。

実施例１４

ステップ１：化合物１４－２の合成
化合物１４－１（２ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、１－メチル－３－オキソピペラジン（８１０．６３ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、炭酸セシウム（４．６３ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、更に窒素ガスで置換し、Ｎ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（６２６．０２ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、７７５．７３μＬ、１ｅｑ）を加え、最後に窒素ガスで置換し、ヨウ化第一銅（６７６．２６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、１２０℃で１６時間撹拌して反応させた。１－メチル－３－オキソピペラジン（８１０．６３ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びヨウ化第一銅（６７６．２６ｍｇ、３．５５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、１２０℃で２４時間撹拌を続けた。反応系に水（５０ｍＬ）を加え、分離し、水相を酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し粗生成
物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１４－２を得た。

化合物１４－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．４１（ｓ，３Ｈ），２．７１－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．６２－３．７２（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），６．５８－６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３－６．８０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１
Ｈ），７．１０－７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物１４－３の合成
化合物１４－２（３００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に６Ｍの塩酸水溶液（１．２０ｍＬ、６．９４ｅｑ）を加え、次に、アミノニトリル（３４８．８２ｍｇ、８．３０ｍｍｏｌ、３４８．８２μＬ、８ｅｑ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応系に水（２ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、分離した。水相を１Ｍの水酸化カリウム水溶液でｐＨ＝１３に調節し、次に、更に酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１４－３を得た。

化合物１４－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．２６（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．７３（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｓ，２Ｈ），
３．６０－３．６７（ｔ，Ｊ＝５．２０Ｈｚ，２Ｈ），５．２７－
５．３４（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．４５（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物１４－４の合成
化合物１４－３（１９６．４７ｍｇ、６０３．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に化合物１－２（２００ｍｇ、６０３．７０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で１６時間撹拌して反応させた。反応系に水（５ｍＬ）を加えて洗浄し、次に、酢酸エチル（５ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣプレート（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で分離して化合物１４－４を得た。

化合物１４－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５９４．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１．２６－１．３３
（ｍ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），
２．６０－２．７０（ｍ，２Ｈ），２．７６－２．８２（ｍ，２
Ｈ），３．１１（ｓ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６３－３．６９（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８－４．２８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７－７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１２－８．２０（ｍ，１Ｈ），８．３９
（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物１４－５の合成
化合物１４－４（８０ｍｇ、１３４．７６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）溶液に溶解させ、無水エタノール（０．４ｍＬ）、水（０．４ｍＬ）を加え、次に、水酸化リチウム一水和物（２８．２８ｍｇ、６７３．８１μｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回パージングし、添加完了後、温度を４５℃に上昇させて５時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液で反応系のｐＨを７に調節し、次に、反応系の有機溶媒を水ポンプでスピン乾燥させ、残りの水溶液を更に凍結乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物にメタノール（５ｍＬ）を加え、５分間超音波処理し、濾過し、ケーキを水ポンプで乾燥させて化合物１４－５を得た。

化合物１４－５の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．５５（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．７５－２．８０（ｍ，４Ｈ），
３．１４（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７７－３．８５（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，１Ｈ），８．０５－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物１４－６の合成
化合物１４－５（３０ｍｇ、５３．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（５３．８６ｍｇ、４２４．３４μｍｏｌ、３７．１４μＬ、８ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、次に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３８７．７１μｇ、５．３０μｍｏｌ、４．０８ｅ－１μＬ、０．１ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間撹拌した。２０℃で反応系を２５％のアンモニア水（５ｍＬ）に注ぎ、０．５時間撹拌した。反応系に酢酸エチル（１５ｍＬ×４）を加えて抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ
ＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム的水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配Ｂ％：２０％～５５％、１０分）で分離・精製して化合物１４を得た。

化合物１４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６５．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．２９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．６９－２．７９（ｍ，４Ｈ），
３．０７－３．１６（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３６
－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，２Ｈ），８．１９－８．２４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）。

実施例１５

ステップ１：化合物１５－３の合成
化合物１５－１（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１５－２（５４０．３７ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（１５７．７０ｍｇ、２７２．５５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２４９．５８ｍｇ、２７２．５５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７８５．８０ｍｇ、８．１８ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、反応混合物を窒素ガスの保護下で６０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１５－３を得た。

化合物１５－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３８１．０，３８３．０［Ｍ－５５］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．１８－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２ -
６．６６（ｍ，１Ｈ），４．３１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６８－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，
Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２：化合物１５－４の合成
化合物５－４（２４０ｍｇ、７４６．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、化合物１５－３（３９１．７９ｍｇ、８９６．０３μｍｏｌ、１．２ｅｑ）、酢酸パラジウム（８．３８ｍｇ、３７．３３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（２１．６０ｍｇ、３７．３３μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）、炭酸セシウム（７２９．８６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解させ、窒素ガスの環境下で、１１０℃で４０時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）及び飽和食塩水（５ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、化合物１５
－４を得た。

化合物１５－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．３０－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５ - ７．１９（ｍ，１Ｈ），６．３２－６．４４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．４６（ｍ，４Ｈ），３．７１－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．２１－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６５（ｓ，４Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３６－１．４３（ｍ，１２Ｈ）。

ステップ３：化合物１５－５の合成
化合物１５－４（１５０ｍｇ、２２１．３２μｍｏｌ、１ｅｑ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、トリフルオロ酢酸（７７０．００ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ、３０．５１ｅｑ）を加え、２０℃で１６時間撹拌した。減圧濃縮して溶媒を乾燥させた。粗生成物に水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８以上に調節した後、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物１５－５を得た。

化合物１５－５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３１（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．１８ - ７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３３－６．３５（ｍ，１
Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．３６－４．４０（ｍ，２Ｈ），
３．９２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．６０－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物１５－６の合成
化合物１５－５（１２０ｍｇ、２０７．７４μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（６．５ｍＬ）に溶解させ、３７％の純度のホルムアルデヒド水溶液（２３８．４６ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、２１８．７７μＬ、１４．１４ｅｑ）を加え、次に、酢酸（２２９．４５ｍｇ、８３０．９７μｍｏｌ、２１８．５２μＬ、４ｅｑ）を加え、２５℃で１５分間撹拌し、次に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７６．１２ｍｇ、８３０．９７μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、窒素ガスの保護下で２５℃で、４５分間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１５－６を得た。

化合物１５－６の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．３４－６．４０（ｍ，１Ｈ），４．３６ - ４．４０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝４．１
Ｈｚ，２Ｈ），３．５４－３．７４（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｔ
，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ５：化合物１５の合成
化合物１５－６（９０ｍｇ、１５２．１１μｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（４８．８２ｍｇ、９１２．６８μｍｏｌ、６ｅｑ）を１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン溶液（１．５２ｍＬ、１０ｅｑ）に溶解させ、窒素ガスの環境下で、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチングさせた後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム的水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：アセトニトリル％：１５％～８５％、８分）で分離・精製して化合物１５を得た。

化合物１５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．８０（ｍ，４Ｈ），３．４４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，
２Ｈ），２．５０－２．７２（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例１６

ステップ１：化合物１６－１の合成
反応フラスコに化合物６－８（４００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（１４７．３３ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）、リン酸カリウム（１．０１ｇ、４．７５ｍｍｏｌ、３．６ｅｑ）、酢酸パラジウム（２９．６２ｍｇ、１３１．９４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（１１１．００ｍｇ、３９５．８２μｍｏｌ、１２８．３２μＬ、０．３ｅｑ）を加え、次に、無水トルエン（
１２ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）を加え、窒素ガスで３回パージングし、８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１６－１を得た。

化合物１６－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．３０－４．３８（ｍ，２Ｈ），３．４１（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５０－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２５－１．３２（ｍ，２Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：化合物１６－２の合成
化合物１６－１（２２５ｍｇ、８５１．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（４４５．０４ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、５２７．３０μＬ、３ｅｑ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物化合物１６－２を得、精製せず、直接次の反応に使用した。

化合物１６－２の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２９３．１［Ｍ－２６］^＋。

ステップ３：化合物１６－３の合成
化合物１６－２（２７０ｍｇ、８４５．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－３（２６８．２２ｍｇ、８４５．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に酢酸エチル（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１６－３を得た。

化合物１６－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１６（ｍ，２Ｈ），６．５２－６．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，１Ｈ），３．２８－３．３０（ｍ，６Ｈ），２．７９－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．７３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８２－０．９０（ｍ，２Ｈ）。

ステップ４：化合物１６の合成
化合物１６－３（１２０ｍｇ、２０９．１９μｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（６７．１４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン溶液（２．０９ｍＬ、１０ｅｑ）に溶解させ、次に、窒素ガスの環境下で２０℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液にメタノール（３ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、次に、減圧濃縮して溶媒を乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ
（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＣ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配Ｂ％：１５％～８５％、８分）で分離・精製して化合物１６を得た。

化合物１６の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：８．３２（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７６ - ６．７２（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４８（ｍ，１Ｈ），
３．２５（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），
２．８０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｓ，４Ｈ），
２．４０（ｓ，３Ｈ），１．０４ - １．１０（ｍ，２Ｈ），０．７５ - ０．７９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１７

ステップ１：化合物１７－２の合成
－７５℃で、窒素ガスの保護下で、化合物１７－１（１．２５ｇ、８．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０．１Ｍのリチウム２，２，６，６－テトラメチルピペリジンのテトラヒドロフラン溶液（１７２．９４ｍＬ、２ｅｑ）に加え、０．５時間撹拌し、次に、－７５℃でヨード（２．５９ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、２．０６ｍＬ、１．１８ｅｑ）を加え、３時間撹拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）を加えて洗浄し、分離し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物
を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９５：５）で分離・精製して化合物１７－２を得た。

化合物１７－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２７１．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：４．０５（ｓ，３Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）。

ステップ２：化合物１７－３の合成
化合物１７－２（６００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のジメチルスルホキシド（１２ｍＬ）にｐ－メトキシベンジルアミン（９１２．９９ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、８６１．３１μＬ、３ｅｑ）、フッ化カリウム（３８６．６６ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ、１５５．９１μＬ、３ｅｑ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせて減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～６０：４０）で精製して化合物１７－３を得た。

化合物１７－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２７９．９［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：３．７１（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．２８－４．３８（ｄ，Ｊ＝６．４
Ｈｚ２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．９２（ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０－７．５８（ｍ，１Ｈ）。

ステップ３：化合物１７－４の合成
化合物１７－３（２５０ｍｇ、８９３．７５μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル（２０８．５３ｍｇ、４４６．８７μｍｏｌ、０．５ｅｑ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２，６－ジイソプロポキシ－１，１－ビフェニル）［２－（２－アミノ－１，１－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（３７３．７５ｍｇ、４４６．８７μｍｏｌ、０．５ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、更に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１７１．７８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｎ－メチルピペラジン（１７９．０４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１９８．２７μＬ、２ｅｑ）を加え、１１０℃で４時間撹拌した。反応系に水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、次に、酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１７－４を得た。

化合物１７－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３４４．２［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．６３（ｍ，４Ｈ），３．４７－３．５０（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．２３
－４．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），５．９３（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２３－７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ４：化合物１７－５の合成
化合物１７－４（１９０ｍｇ、５５３．２５μｍｏｌ、１ｅｑ）にトリフルオロ酢酸（
６ｍＬ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応系を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。反応系に水（５ｍＬ）を加え、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ×３）で洗浄し、水相を１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１４に調節し、ジクロロメタン（２０ｍＬ×６）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１７－５を得た。

化合物１７－５の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２２４．０［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：２．３５（ｓ，３Ｈ），２．５２－２．６２（ｍ，４Ｈ），３．４０－３．４４（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物１７－６の合成
化合物５－４（２００ｍｇ、６２２．２４μｍｏｌ、１ｅｑ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ｍＬ）にヨウ化セシウム（９６．８８ｍｇ、６８４．４７μｍｏｌ、５９．４３μＬ、１．１ｅｑ）、ヨード（８６．８６ｍｇ、３４２．２３μｍｏｌ、６８．９４μＬ、０．５５ｅｑ）、ヨウ化第一銅（３７．９２ｍｇ、１９９．１２μｍｏｌ、０．３２ｅｑ）、亜硝酸イソアミル（１１６．６３ｍｇ、９９５．５９μｍｏｌ、１３４．０６μＬ、１．６ｅｑ）を順次に加え、７０℃で１８時間撹拌した。反応系にアンモニア水（１０ｍＬ）を加えて洗浄し、次に、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物１７－６を得た。

化合物１７－６の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３２．９［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。

ステップ６：化合物１７－７の合成
化合物１７－５（５０ｍｇ、２２３．９４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１７－６（６４．５４ｍｇ、１４９．２９μｍｏｌ、１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（３．４６ｍｇ、５．９７μｍｏｌ、０．０４ｅｑ）、炭酸セシウム（１４５．９３ｍｇ、４４７．８８μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換した後、酢酸パラジウム（６７０．３５μｇ、２．９９μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、１１０℃で２時間撹拌した。反応系に水（５ｍＬ）を加え、更に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加えて抽出し、分離し、有機相を直接に減圧濃縮して粗生成物を得た。ＴＬＣプレート（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１０：１）で精製して化合物１７－７を得た。

化合物１７－７の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１．２９－１．３２
（ｍ，３Ｈ），２．３１－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．６５－２．６９（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｓ，３
Ｈ），２．８２－２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．２７（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２７－４．３１（ｍ，２Ｈ），８．０４－８．１３（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）。

ステップ７：化合物１７の合成
化合物１７－７（３５ｍｇ、６６．３３μｍｏｌ、１ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン
（３．５ｍＬ）溶液に塩化アンモニウム（２１．２９ｍｇ、３９７．９８μｍｏｌ、６ｅｑ）を加え、次に、１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（６６３．３０μＬ、１０ｅｑ）を加え、２０℃で２時間撹拌して反応させた。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムの水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配Ｂ％：１０％～４０％、８分）で分離・精製して化合物１７を得た。

化合物１７の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］ ^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．２２（ｓ，３Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），
２．７８－２．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０－３．１７（ｍ，２
Ｈ），３．４１－３．４５（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），７．４９（ｓ，２Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，
１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）。

実施例１８

ステップ１：化合物１８－１の合成
０℃で窒素ガスの保護下で、シクロプロパノール（１９２．０８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に６０％の純度の水素化ナトリウム（１３２．２９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間撹拌して反応させ、化合物２－１（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃で１時間反応を続けた。反応完了後、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～
６０：４０）で分離して化合物１８－１を得た。

化合物１８－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２８０．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．９０－０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０６－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３３－１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．９６－２．０６（ｍ，２
Ｈ），２．４４－２．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．１６－３．２３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．０５－４．１２
（ｍ，１Ｈ），４．２８－４．３９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）。

ステップ２：化合物１８－２の合成
化合物１８－１を無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（１．９９ｇ、１１．４１ｍｍｏｌ、２．３６ｍＬ、２０ｅｑ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応系に水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１８－２を得た。

化合物１８－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３０８．９［Ｍ－２６］^＋。

ステップ３：化合物１８－３の合成
化合物１８－２（１５０ｍｇ、４４７．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（１４１．９０ｍｇ、４４７．２０μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で４時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応系に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で分離・精製して化合物１８－３を得た。

化合物１８－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：０．８８－０．９７（ｍ，２Ｈ），１．０５－１．１４（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．５７－２．７１（ｍ，４Ｈ），２．７８ - ２．８８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２６－３．３６（ｍ，６Ｈ），４．１４－
４．１７（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．３９（ｍ，２Ｈ），６．４６－６．５２（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ１Ｈ）。

ステップ４：化合物１８－４の合成
化合物１８－３（１００ｍｇ、１６９．６０μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（３５．５８ｍｇ、８４７．９９μｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、４５℃で３時間撹拌した。反応完了後、反応系を減圧濃縮して有機溶媒を除去し、更に、２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨを７に調節し、直接に減圧濃縮して化合物１８－４を得た。

化合物１８－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：０．７１－０．８１
（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４４ - ２．４６（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９－３．１５（ｍ，４Ｈ），３．１７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．９８－
４．０７（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．６８（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．７９－７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ５：化合物１８の合成
化合物１８－４（１７１．７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１１８．４６μＬ、８ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（１７１．７７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１１８．４６μＬ、８ｅｑ）を加え、窒素ガスで３回置換し、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド（１．２４ｍｇ、１６．９２μｍｏｌ、１．３０μＬ、０．１ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間撹拌し、２５％の純度のアンモニア水（９ｍＬ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌した。反応完了後、反応系に酢酸エチル（１０ｍＬ×３）を加え、抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅ
ＢＥＨ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ％：３０％～７０％、８分）で分離・精製して化合物１８を得た。

化合物１８の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：０．７９－０．８５
（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４７（ｍ，４Ｈ），２．６６－２．７０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．０４－３．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．１１－３．１５（ｍ，４Ｈ），４．１１－４．１８（ｍ，１Ｈ），６．６５
－６．７１（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，２Ｈ），７．６５－７．７０（ｄ，
Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，
１Ｈ）。

実施例１９

ステップ１：化合物１９－１の合成
化合物６－３（１．２ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（２－ブロモエチニル）トリイソプロピルシラン（１．４７ｇ、５．６２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）、酢酸銀（８９３．０６ｍｇ、５．３５ｍｍｏｌ、２７３．９５μＬ、１ｅｑ）、酢酸パラジウム（１２０．１３ｍｇ、５３５．０６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をアセトニトリル（４５ｍＬ）に溶解させ、８０℃で７２時間撹拌した。反応完了後、２０℃に冷却させ、反応溶液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～９８：２）で精製して化合物１９－１を得た。

化合物１９－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４０５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：４．３０－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．１８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．３２－１．４２（ｍ，３Ｈ），１．１７（ｓ，２１Ｈ）。

ステップ２：化合物１９－２の合成
化合物１９－１（１５５ｍｇ、３８３．０６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（２１１．００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、３．１６ｅｑ）を加え、窒素ガスでパージングした後、８０℃で２時間撹拌した。反応完了後、２０℃に冷却させ、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物化合物１９－２を得、直接に次の反応に使用した。

化合物１９－２の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝４３３．２［Ｍ－２６］^＋。
ステップ３：化合物１９－３の合成
化合物１９－２（１７０ｍｇ、３６９．７９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、化合物１－３（１１７．３４ｍｇ、３６９．７９μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、反応溶液に水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９８：２）で精製して化合物１９－３を得た。

化合物１９－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝７１４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．３８（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，
１Ｈ），６．５２（ｍ，１Ｈ），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．４０（ｍ，６Ｈ），２．８１（２Ｈ），２．５３－２．７０（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０９－１．１９（ｍ，２１Ｈ）。

ステップ４：化合物１９－４の合成
化合物１９－３（６０ｍｇ、８４．０４μｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（２６．９７ｍｇ、５０４．２５μｍｏｌ、６ｅｑ）を１Ｍのリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのｎ－ヘキサン溶液（２．０９ｍＬ、１０ｅｑ）に溶解させ、窒素ガスの環境下で２０℃で１時間撹拌し、反応溶液にメタノール（３ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物化合物１９－４を得た。

化合物１９－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６８５．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物１９の合成
化合物１９－４（５５ｍｇ、８０．３１μｍｏｌ、１ｅｑ）及び１Ｍのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ、１４．９４ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解させ、２０℃で２０時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を加え、更に、酢酸エチル（１０ｍＬ）を加え、溶液を濾過した後分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：Ｈ_２Ｏ（０．２％のギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：１％～４０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物１９的ギ酸塩を得た。

化合物１９の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：９．０１－９．１３（ｍ，１Ｈ），８．４１－８．５５（ｍ，１Ｈ），７．９８－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６９－７．７８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．６６－６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５３－４．６４（ｍ，１Ｈ），３．３９－３．４６（ｍ，２Ｈ），３．２８－３．３２（ｍ，
４Ｈ），３．０５－３．１２（ｍ，２Ｈ），２．９３－３．０２
（ｍ，４Ｈ），２．５４－２．７２（ｍ，３Ｈ）。

実施例２０

ステップ１：化合物２０－１の合成
化合物６－８（２００ｍｇ、６５９．６９μｍｏｌ、１ｅｑ）、２－（トリブチルスタニル）フラン（２３５．５９ｍｇ、６５９．６９μｍｏｌ、２０８．４８μＬ、１ｅｑ）、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（４８．２７ｍｇ、６５．９７μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、１２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～７０：３０）で精製して化合物２０－１を得た。

化合物２０－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２９１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２０－２の合成
化合物２０－１（１４５ｍｇ、４９９．４３μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、次に、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（６．１２ｇ、３５．１１ｍｍｏｌ、７．２５ｍＬ、７０．３０ｅｑ）を加え、窒素ガスの環境下で、８０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて化合物２０－２を得た。

化合物２０－２の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３１９．０［Ｍ－２６］^＋。

ステップ３：化合物２０－３の合成
化合物２０－２（１７０ｍｇ、４９２．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（１５６．１７ｍｇ、４９２．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、１１０℃で２０時間撹拌した。反応完了後、２０℃に冷却させ、反応溶液に水（１０ｍＬ）及び飽和食塩水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し
て乾燥させて粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９８：２）で精製して化合物２０－３を得た。

化合物２０－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６００．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１ - ８．１３（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．４９－６．５２（ｍ，１Ｈ），６．４０ - ６．４５（ｍ，１
Ｈ），４．３９ - ４．４５（ｍ，２Ｈ），３．３３－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０４－３．１６（ｍ，４Ｈ），２．８２ - ２．８６（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．５９（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ４：化合物２０の合成
化合物２０－３（１３０ｍｇ、２１６．８０μｍｏｌ、１ｅｑ）及び塩化アンモニウム（６９．５８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、６ｅｑ）を１Ｍのビス（トリメチルシリル）アミノのｎ－ヘキサン溶液（１．７３ｍＬ、８ｅｑ）に溶解させ、窒素ガスの環境下で、２０℃で２時間撹拌した。反応溶液にメタノール（５ｍＬ）を加えた後、減圧濃縮して溶媒を乾燥させて粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８８０×４０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウムの水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２５％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物２０を得た。

化合物２０の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，
１Ｈ），７．１３－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．５０－６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），５．６６（ｓ，２Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．０１－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８２ - ２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６０（ｍ，４
Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）。

実施例２１

ステップ１：化合物２１－１の合成
化合物５－４（５０ｍｇ、１５５．５６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、０℃に冷却させ、次に、８５％の純度のｍ－クロロ過安息香酸（６３．１７ｍｇ、３１１．１２μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２５℃に昇温させて１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、ジクロロメタン（４ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製して化合物２１－１を得た。

化合物２１－１の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３５４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．２９（ｓ，１Ｈ），
５．０５（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），
２．８０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。

ステップ２：化合物２１－２の合成
化合物２１－１（５０ｍｇ、１４１．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物７－３（６６．８１ｍｇ、１４１．４８μｍｏｌ、１ｅｑ）を１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に加え、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１２．９６ｍｇ、１４．１５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ－９，９－ジメチルキサンテン（
８．１９ｍｇ、１４．１５μｍｏｌ、０．１ｅｑ）、炭酸セシウム（９２．１９ｍｇ、２８２．９５μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、１００℃に上昇させ、１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を水（３ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、クエンチングさせ、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィー（展開剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：１００）で分離して化合物２１－２を得た。

化合物２１－２の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６９８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４５（ｓ，１Ｈ），
７．９６ - ８．０４（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．５６－６．６５（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．５６（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．５３－３．５７（ｍ，３Ｈ），３．３２－３．３９（ｍ，２Ｈ），３．１７－３．２４（ｍ，４Ｈ），２．８２－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．４７－１．５２（ｍ，９Ｈ），１．３８－１．４５（ｍ，３Ｈ）。

ステップ３：化合物２１－３のトリフルオロ酢酸塩の合成
化合物２１－２（８０ｍｇ、１１４．６６μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に加え、トリフルオロ酢酸（２７３．７８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、１７７．７８μＬ、２０．９４ｅｑ）を加え、２５℃で２時間撹拌し、反応溶液を減圧濃縮して化合物２１－３のトリフルオロ酢酸塩を得、粗生成物を直接に次のステップに使用した。

化合物２１－３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５９８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４：化合物２１－４の合成
化合物２１－３のトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、１０５．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に加え、トリエチルアミン（１０．６６ｍｇ、１０５．３９μｍｏｌ、１４．６７μＬ、１ｅｑ）、３７％の純度のホルムアルデヒド水溶液（３４．２１ｍｇ、４２１．５５μｍｏｌ、３１．３８μＬ、４ｅｑ）及び氷酢酸（２５．３２ｍｇ、４２１．５５μｍｏｌ、２４．１１μＬ、４ｅｑ）を順次に加え、２５℃で０．５時間撹拌し、次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８９．３４ｍｇ、４２１．５５μｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×２）で抽出し、分離し、乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、薄層クロマトグラフィー（展開剤：ジクロロメタン／メタノール＝１００：１０）で分離・精製して化合物２１－４を得た。

化合物２１－４の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６１２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：８．４１－８．４６（ｍ，１Ｈ），７．９１－７．９５（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１８
（ｍ，２Ｈ），６．５５－６．６３（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３０－３．３６（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３０（ｍ，４Ｈ），２．７８－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．６６（ｍ，４Ｈ），２．３５－２．４１（ｍ，３Ｈ），１．３７－１．４３（ｍ，３Ｈ）。

ステップ５：化合物２１－５の合成
化合物２１－４（６０ｍｇ、９８．０９μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加え、次に、水酸化リチウム一水和物（１２．３５ｍｇ、２９４．２８μｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、反応完了後、直接に濃縮し、２Ｎの塩酸でｐＨ＝６～７に調節し、次に、ジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出し、分離し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、化合物２１－５を得た。

化合物２１－５の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６：化合物２１の合成
化合物２１－５（５０ｍｇ、８５．６７μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に加え、炭酸水素アンモニウム（８．８０ｍｇ、１１１．３８μｍｏｌ、９．１７μＬ、１．３ｅｑ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６５．１５ｍｇ、１７１．３５μｍｏｌ、２ｅｑ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３．２２ｍｇ、２５７．０２μｍｏｌ、４４．７７μＬ、３ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間撹拌し、反応完了後濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｗａｔｅｒｓ２７６７／ＱＤａ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２５％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物２１を得た。

化合物２１の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：８．７５－８．８４
（ｍ，１Ｈ），８．４４－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．７７－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．１６（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．８７（ｍ，１Ｈ），３．３０－３．３３（ｍ，３Ｈ），３．１３－３．２１（ｍ，４Ｈ），３．０４－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．４５（ｍ，４Ｈ），２．１９－２．２４（ｍ，３Ｈ）。

実施例２２

ステップ１：化合物２２－１の合成
エチレングリコールモノメチルエーテル（１５１．００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、１５６．４７μＬ、２ｅｑ）をテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却させ、６０％の純度の水素化ナトリウム（７９．３７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応させ、化合物２－１（３００ｍｇ、９９２．１８μｍｏｌ、１ｅｑ）を加え、０℃で０．５時間反応を続け、反応完了後、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出剤：石油エーテル／酢酸エチル＝１００：０～５０：５０）で分離・精製して化合物２２－１を得た。

化合物２２－１の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝２９８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．９８－２．０８（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．５８（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．５５（ｍ，３Ｈ），３．８１－３．９５（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，２Ｈ），４．３８－４．４２
（ｍ，２Ｈ）。

ステップ２：化合物２２－２の合成
化合物２２－１（１００ｍｇ、３３５．１７μｍｏｌ、１ｅｑ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（３５０．４９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、４１５．２７μＬ、６ｅｑ）を加え、９０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で抽
出し、分離し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２２－２を得た。

化合物２２－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝３２７．０［Ｍ－２６］^＋。

ステップ３：化合物２２－３の合成
化合物２２－２（２００ｍｇ、５６５．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）及び化合物１－３（１７９．５６ｍｇ、５６５．８８μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、１１０℃で１２時間撹拌し反応させた。反応完了後、水（５ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＰｒｅｐＯＢＤ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８１５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配Ｂ％：５０％～８０％、８分）で分離・精製して化合物２２－３を得た。

化合物２２－３の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６０８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ：１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．６８（ｍ，４Ｈ），２．８０－２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２４－３．３１（ｍ，９Ｈ），３．７５－３．８０（ｍ，２Ｈ），４．３３
（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ），４．４１－４．５０（ｍ，２Ｈ），６．６０－６．７０（ｍＪ＝９．０７，１Ｈ），７．１５－７．２３（ｍ，１Ｈ），８．２０ - ８．２４（ｍ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ）。

ステップ４：化合物２２－４の合成
化合物２２－３（４０ｍｇ、６５．８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１３．８１ｍｇ、３２９．１４μｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、４０℃で１２時間撹拌し、反応完了後、減圧濃縮して溶媒の大部分を除去し、２Ｎの塩酸でｐＨを６～７に調節し、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２２－４を得た。

化合物２２－４の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５：化合物２２の合成
化合物２２－４（３５ｍｇ、６０．３９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、次に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．０５ｍｇ、６０３．８８μｍｏｌ、１０５．１８μＬ、１０ｅｑ）、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３７．７７ｍｇ、３６２．３３μｍｏｌ、６ｅｑ）、炭酸水素アンモニウム（４７．７４ｍｇ、６０３．８８μｍｏｌ、４９．７３μＬ、１０ｅｑ）を順次に加え、２０℃で１２時間撹拌した。反応完了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（３ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して乾燥させて粗生成物を得、分取ＨＰＬ
Ｃ（ＨＰＬＣ製造方法：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液（０．０５％のアンモニア水を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：３０％～５５％、８分間実行。）で分離・精製して化合物２２を得た。

化合物２２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：２．２５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，２Ｈ），３．００－３．２４（ｍ，９Ｈ），
３．３５（ｓ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｓ，２Ｈ），６．６０ - ６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１５ - ７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，１Ｈ）。

実施例２３

ステップ１：化合物２３－１の合成
化合物１－４（１４ｇ、２４．１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）を水（１４０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（７０ｍＬ）及びメタノール（７０ｍＬ）の混合溶液に加え、水酸化リチウム一水和物（３．０４ｇ、７２．４６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を原体積の１／２まで減圧濃縮し、２－メチルテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）を加え、６Ｎの塩酸でｐＨを６～７に調節し、２０℃で２時間撹拌した後濾過し、乾燥させて化合物２３－１を得た。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５５２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２：化合物２３－２の合成
化合物２３－１（５０ｍｇ、９０．６４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解させ、２－（７－アゾベンゾトリアゾール）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６８．９３ｍｇ、１８１．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５．１４ｍｇ、２７１．９３μｍｏｌ、４７．３６μＬ、３ｅｑ）を加え、２０℃で０．５時間撹拌し、次に、Ｏ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン）－２－ヒドロキシルアミン（２１．２４ｍｇ、１８１．２９μｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌を続け、反応完了後、反応系に水（３ｍＬ）を加え、濾過し、得られたケーキを乾燥させて化合物２３－２を得た。

化合物２３－２の特性は下記の通りである：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝６５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３：化合物２３の合成
化合物２３－２（５０ｍｇ、７６．８４μｍｏｌ、１ｅｑ）を無水メタノール（５ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３５．７１ｍｇ、２０７．４０μｍｏｌ、２．７０ｅｑ）を加え、２０℃で１時間撹拌して反応させた。反応完了後、反応系を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）で抽出し、分離し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ製造方法：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ分取クロマトグラフ；カラム：Ｃ１８７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％のギ酸を含む）、移動相Ｂ：アセトニトリル；実行勾配：Ｂ％：２０％～６０％、８分間実行。）で分離・精製して化合物２３のギ酸塩を得た。

化合物２３の特性：
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＝５６７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．５３－１０．８５（ｍ，１Ｈ），８．９３－９．３６（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ，
１Ｈ），３．１２－３．１８（ｍ，４Ｈ），３．０７－３．１０
（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５３
（ｓ，３Ｈ），２．４３－２．４６（ｍ，４Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ）。

生物学的試験データ：
試験例１：ｉｎｖｉｔｒｏＰＬＫ１キナーゼ活性評価
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ）を使用して、ＩＣ_５０値を測定し、それによりヒトＰＬＫ１プロテインキナーゼに対する試験化合物の阻害能力を評価した。

緩衝液条件：２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ３５、０．０２ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ、０．１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、２ｍＭのＤＴＴ、１％のＤＭＳＯ。

試験ステップ：室温で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、使用するための１０ｍＭの溶液に調製した。基質Ｃａｓｅｉｎを新たに調製した緩衝液（最終濃度：２０μＭ）に溶解させ、それに試験ＰＬＫ１キナーゼ（最終濃度：１２ｎＭ）を加え、均一に混合した。音波ピペッティングシステムＥｃｈｏ５５０を使用して、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物の母液を、設定された最終濃度勾配（最高最終濃度は１μＭ、３倍希釈、１０勾配）に従って、上記の均一に混合した反応溶液に加えた。室温で２０分間培養した後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（３０μＭ）を加え、室温で１２０分間培養した後、反応溶液をＰ８１イオン交換濾紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）にスポットした。０．７５％のリン酸溶液で濾紙を繰り返して洗浄した後、濾紙上に残った放射性リン酸化基質のレベルを測定した。％キナーゼ活性＝キナーゼ活性_{試験化合物}／キナーゼ活性_{ブランク群（ＤＭＳＯ）}×１００％であり、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたカーブフィッティングによりＩＣ_５０値を得、実験結果は表１に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ＰＬＫ１に対して良好な阻害活性を示した。

試験例２：ｉｎｖｉｔｒｏＰＬＫ２／ＰＬＫ３／ＰＬＫ４キナーゼ活性評価
^３３Ｐ同位体標識キナーゼ活性試験（ＲｅａｃｔｉｏｎＢｉｏｌｏｇｙＣｏｒｐ）を使用して、ＩＣ_５０値を測定し、それによりヒトＰＬＫファミリープロテインキナーゼＰＬＫ２／ＰＬＫ３／ＰＬＫ４に対する試験化合物の阻害能力を評価した。

試験ステップ：室温で、試験化合物をＤＭＳＯに溶解させ、使用するための１０ｍＭの溶液に調製した。基質Ｃａｓｅｉｎを新たに調製した緩衝液（最終濃度：２０μＭ）に溶解させ、それに試験ＰＬＫ２／ＰＬＫ３／ＰＬＫ４キナーゼ（最終濃度はそれぞれ：１５／１０／１５０ｎＭ）を加え、均一に混合した。音波ピペッティングシステムＥｃｈｏ５５０を使用して、ＤＭＳＯに溶解させた試験化合物の母液を、設定された最終濃度勾配（最高最終濃度は１μＭ、３倍希釈、１０勾配）に従って、上記の均一に混合した反応溶液に加えた。室温で２０分間培養した後、^３３Ｐ－ＡＴＰ（最終濃度はそれぞれ：３０／５０／１０μＭ）を加え、室温で１２０分間培養した後、反応溶液をＰ８１イオン交換濾
紙（Ｗｈａｔｍａｎ＃３６９８－９１５）にスポットした。０．７５％のリン酸溶液で濾紙を繰り返して洗浄した後、濾紙上に残った放射性リン酸化基質のレベルを測定した。％キナーゼ活性＝キナーゼ活性_{試験化合物}／キナーゼ活性_{ブランク群（ＤＭＳＯ）}×１００％であり、Ｐｒｉｓｍ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いたカーブフィッティングによりＩＣ_５０値を得、実験結果は表２に示された通りである。

結論：本発明の化合物は、ＰＬＫ２／ＰＬＫ３／ＰＬＫ４キナーゼに対して弱い阻害活性を有し、即ち、ＰＬＫ１に対して良好な選択性を有した。

試験例３：ｉｎｖｉｔｒｏＨＣＴ１１６細胞学活性評価
実験材料：
ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅから購入し、ウシ胎児血清はＢｉｏｓｅｒａから購入した。３ＤＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞生存率の化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＨＣＴ１１６細胞株は、ＮａｎｊｉｎｇＣｏｂｉｏｅｒＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓＣｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：
ＨＣＴ１１６細胞を超低吸着９６ウェルＵプレートに播種し、各ウェルに８０μＬの細胞懸濁液とし、その中に１０００個のＨＣＴ１１６細胞が含まれるようにした。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターで一晩培養した。
試験化合物をピペットで９個の濃度に５倍希釈し、即ち、２μＭから５．１２ｎＭに希釈し、同じ条件で２つのウェルを設置した。７８μＬの培地をミドルプレートに加え、更に対応する位置に従って、２μＬ／ウェルの勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後２０μＬ／ウェルを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、１０μＭ～０．０２５６ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、５日間培養した。別の細胞プレートを用意し、薬物添加当日の最大値（下式のＭａｘ値）として信号値を読み取り、データ解析に参与させた。
当該細胞プレートの各ウェルに１００μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間培養して、発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーでデータを読み取った。

データ分析：
式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを阻害率に変換すると、ＩＣ_５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができた（ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅｓｌｏｐｅモードで求めることができる）。表３は、ＨＣＴ１１６細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供している。

結論：本発明の化合物は、ＨＣＴ１１６細胞株において、細胞増殖に対して良好な阻害活性を示した。

試験例４：ＣＤ－１オスマウスにおける試験化合物の経口及び静脈内注射の薬物動態研究
試験目的：
本実験の目的は、静脈内注射及び経口投与後のＣＤ－１オスマウスの血漿中の試験化合物の薬物動態を研究するためである。

実験操作：
静脈内注射群：適量の試験化合物を秤量し、２０％のＳＢＥ－ｂ－ＣＤの水溶液で溶解させ、６Ｍの塩酸でｐＨを４～５に調節し、２分間ボルテックスして透明な溶液を得、その後、５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調節し、１分間ボルテックスして１．５ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得、使用のために０．２２μｍの微多孔膜で濾過した。６～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選択し、試験化合物溶液を静脈内注射した。試料収集時間は：０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、６、８、２４時間であった。

経口投与群：適量の試験化合物を秤量し、２０％のＳＢＥ－ｂ－ＣＤの水溶液で溶解させ、６Ｍの塩酸でｐＨを３～４に調節し、２分間ボルテックスして透明な溶液を得、その後、５Ｎの水酸化ナトリウムでｐＨを約７に調節し、１分間ボルテックスして、使用のために２．０ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得た。６～１０週齢のＣＤ－１オスマウスを選択し、試験化合物を経口投与した。試料収集時間は：０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１０、２４時間であった。
各時点で頸静脈から約５０ｕＬの全血を収集し、ＨＰＬＣ－タンデム質量分析（ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ）に用いられる血漿を調製して、濃度を測定した。最後の時点でＰＫ試料を収集した後、すべての動物をＣＯ_２麻酔で安楽死させた。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TM Ｖｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターを計算し、実験結果は、下記の表４に示される通りである。

実験結論：
化合物はＣＤ－１マウスの薬物動態研究において低い薬物クリアランスを示し、経口投与した後、快速にピークに達し、比較的に高い経口吸收バイオアベイラビリティを示した。

試験例５：ヒト結腸癌ＨＣＴ１１６細胞皮下異種移植腫瘍モデルに対する試験化合物のｉｎｖｉｖｏ薬力学的研究
１．実験目的
本実験では、ヒト結腸癌ＨＣＴ１１６皮下移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルを使用して、試験化合物のｉｎｖｉｖｏ抗腫瘍効果を評価する。

２．実験方法
２．１モデルの構築
ＨＣＴ１１６細胞の培養：ＭｃＣｏｙ’ｓ５Ａ培地に１０％のウシ胎児血清を加え、３７℃の５％のＣＯ_２細胞インキュベータで培養した。細胞の飽和度が８０％～９０％であり、細胞の数が要件に達した時、細胞を収集してカウントし、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（オス、６～７週齢）の皮下に接種した。

２．２群分け及び投与・観察
腫瘍がある程度成長した時点で、腫瘍体積が大きすぎる動物、小さすぎる動物又は腫瘍の形が不規則な動物を排除し、腫瘍体積が１０３．１２～１７４．３５ｍｍ^３の範囲の動物を選択し、腫瘍体積に応じて、無作為群分け法により動物を６つの群に分け、各群に６匹のマウスにし、平均腫瘍体積は約１４７．１２ｍｍ^３であり、実験の群分け及び投与方法は下記の表５に示される通りである。動物の健康と死亡を毎日モニタリングし、定期的に腫瘍の成長及び例えば、行為活動、食物と水の摂取量、体重の変化（週に２回体重を測定）、腫瘍の大きさ（週に２回腫瘍体積を測定）、身体的兆候又はその他の異常の行動などの動物の日常行動に対する薬物治療の影響を検出した。

溶媒：即ちＶｅｈｉｃｌｅ群、２０％のＳＥＢ－β－ＣＤ。
ＰＯ：経口投与
ＱＤ：１日１回、５日間投与し、２日間休薬。

２．３評価指標
腫瘍体積（ｔｕｍｏｒｖｏｌｕｍｅ、ＴＶ）の計算式は：１／２×ａ×ｂ^２であり、ここで、ａ、ｂはそれぞれ腫瘍の長さと幅を表す。腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は：ＴＧＩ（％）＝［（１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％である。

２．４データ分析
本研究では、実験データはいずれもＭｅａｎ±ＳＥＭで表した。統計分析は、試験終了時のＲＴＶデータに基づいてＩＢＭＳＰＳＳＳｔａｔｉｓｔｉｃｓソフトを使用して実行された。２つの群間の比較にはＴｔｅｓｔを使用し、３つの群又はそれ以上の群間の比較にはｏｎｅ－ｗａｙＡＮＯＶＡを使用して分析し、分散が均一である場合（Ｆ値に有意差がない場合）、Ｔｕｋｅｙ’ｓ法で分析し、分散が均一ではない場合（Ｆ値に有意差がある場合）、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ法で試験した。ｐ＜０．０５は、有意差があると見なされた。

３．実験結果と考察
本実験では、ヒト結腸癌ＨＣＴ－１１６細胞皮下移植腫瘍ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスモデルにおける試験化合物１、化合物２、化合物８の薬効を評価した。本試験では、投与期間を通じてすべての実験群で動物の死亡が発生せず、マウスは良好な耐薬性を示した。実験結果は、表６及び図１、図２に示される通りである。

実験結論：当該薬力学的モデルにおいて、本発明の化合物は用量依存的な抗腫瘍活性を示し、有意な抗腫瘍効果を有し、すべての実験過程を通じて、動物の体重変化は溶媒群の体重変化に近似しており、動物は良好な耐薬性を示した。

Claims

式（Ｐ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

（ただし、
Ｔ_１は、ＣＲ_１及びＮから選択され、
Ｔ_２は、ＣＨ及びＮから選択され、
Ｒ_１は、Ｈから選択され、
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキルチオ、Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_２－３アルキニル、Ｃ_３－５シクロアルキル、－Ｏ－Ｃ_３－５シクロアルキル及び５員ヘテロアリールは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
Ｒ_３は、Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－４アルキル、ピペラジニル及び７～９員ヘテロシクロアルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換され、
Ｒ_４は、Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル及びＣ_１－３アルコキシは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｄにより置換され、
Ｒ_５は、Ｈ及びＯＨから選択され、
或いは、Ｒ_１及びＲ_３と連結された原子と環を形成し、構造フラグメント

から選択され、
各Ｒ_ｂは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ及びＯＣＨ_３から選択され、
各Ｒ_ｃは、それぞれ独立して＝Ｏ、Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルから選択され、前記Ｃ_１－３アルキル、Ｃ_１－４アルキルアミノ及びヘテロシクロブチルは、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換され、
各Ｒ_ｄは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
各Ｒは、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選択され、
前記「ヘテロシクロブチル」及び「７～９員ヘテロシクロアルキル」のヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。）
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、

から選択され、前記ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣＨ（ＣＨ_３）_２、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_２は、Ｈ、ＣＮ、ＳＣＨ_３、ＳＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ_２ＯＣＨ_３、シクロプロピル、

から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_ｃは、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３及びＮ（ＣＨ_３）_２は、任意選択で１、２又は３つのＲにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_ｃは、＝Ｏ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、Ｎ（ＣＨ_３）_２及び

から選択される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３は、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

から選択され、前記ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、

は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｃにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_３は、

から選択される、請求項１、４～６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｒ_４は、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＨＦ_２及びＯＣＦ_３から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
下記の式から選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

（ただし、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１～８のいずれか１項に定義された通りである。）
下記の式から選択される、化合物又はその薬学的に許容される塩。
固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
選択性ＰＬＫ１阻害剤に関連する固形腫瘍を治療する薬物の製造における、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
前記固形腫瘍は結直腸癌を指す、請求項１１又は１２に記載の使用。