JP2023501110A - Ｃｄｋ２／４／６三重阻害剤としてのアミノピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

ＣＤＫ２／４／６阻害剤としてのアミノピリミジン化合物を開示し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩、ならびに固体腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩の使用を開示する。JPEG2023501110000077.jpg3069

Description

本出願は以下の優先権を主張する：
ＣＮ２０１９１０９８８４３２．０、出願日は２０１９年１０月１７日であり；
ＣＮ２０２０１０５５８８２３．１、出願日は２０２０年０６月１８日である。
本発明は、新規なＣＤＫ２／４／６阻害剤としてのアミノピリミジン化合物に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩、ならびに固体腫瘍の治療のための医薬の製造における式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩の使用に関する。

悪性腫瘍は、本日、人間の生命を危険にさらす主要な病気の１つである。過去１００年間で、人類は悪性腫瘍と戦うために、最も一般的に使用される化学療法、外科手術、放射線療法及び標的療法を含む、さまざまな診断及び治療法を開発してきた。これらの治療法は、腫瘍の発生をある程度遅らせ、患者の寿命を延ばした。しかしながら、悪性腫瘍は無制限の成長、浸潤及び転移の特徴があるため、上記の治療は依然として所望の阻害効果を達成することができなかった。同時に、上記の治療法の毒性と副作用も、それらの適用を制限する重要な要因である。

細胞周期の調節は主に、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれる一連のセリン／スレオニンキナーゼの影響を受け、対応する調節サブユニット（ｃｙｃｌｉｎｓ）と結合して、細胞周期の進行、遺伝子情報の転写及び細胞の正常な分裂と増殖を促進すると予想される。ＣＤＫの異常な活性化は腫瘍の発生に関連しており、ＣＤＫ阻害剤は腫瘍治療に有用であることが示されている。現在、ＣＤＫ４／６阻害剤であるＰａｌｂｏｃｉｃｌｉｂ、Ａｂｅｍａｃｉｃｌｉｂ及びＲｉｂｏｃｉｃｌｉｂは、ＨＲ陽性／ＨＥＲ－２陰性乳癌の治療薬として承認されている。ＣＤＫ４／６阻害剤は、ＨＲ陽性の転移性乳癌において優れた臨床効果を示しているが、他のＣＤＫサブタイプに対する阻害活性は弱く、原発性及び後天性の医薬耐性を示しやすい傾向がある。

ＣＤＫ２の過剰発現は細胞周期の異常な調節に関連しており、ＣＤＫ２／Ｃｙｃｌｉｎ Ｅは、Ｇ１期からＳ期への細胞周期の調節に関与している。Ｇ１期の終わりに、ＣＤＫ２／Ｃｙｃｌｉｎ Ｅの複合体は、Ｒｂのリン酸化を触媒することもでき、それによってＧ１期からＳ期への細胞周期の進行を促進する；Ｓ期では、ＣＤＫ２／ｃｙｃｌｉｎ Ａの複合体がＤＮＡ複製のプロセスを促進することもできる。（Ａｓｇｈａｒ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ ｈｉｓｔｏｒｙ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｔｈｅｒａｐｙ， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ． Ｄｉｓｃｏｖ．２０１５；１４（２）：１３０－１４６）ＣＤＫ２の対応するサイクリンであるＣｙｃｌｉｎ Ｅは、一般的に腫瘍で過剰発現している。Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１の増幅と過剰発現は、卵巣癌、胃癌、及び乳癌などの腫瘍の予後不良と関連している。（Ｎａｋａｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ＣＣＮＥ１ ｉｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｐｏｏｒ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｔａｒｇｅｔ ｉｎ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ， ｃａｎｃｅｒ （２０１０） １１６：２６２１－３４； Ｅｔｅｍａｄｍｏｇｈａｄａｍ ｅｔ ａｌ．， Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｐｌｏｉｄｙ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ＣＣＮＥ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ， ｃｌｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ （２０１３）１９：５９６０－７１；Ａｕ－Ｙｅｕｎｇ ｅｔ ａｌ．， ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｏｆ ｃｙｃｌｉｎ Ｅ１－Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｓｅｒｏｕｓ ｏｖａｒｉａｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｙ ｃｙｃｌｉｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ ２ ａｎｄ ＡＫＴ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ．（２０１７） ３０：２９７－３０３；Ｏｏｉ ｅｔ ａｌ．，ｇｅｎｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１， ＣＣＮＤ１， ａｎｄ ＣＤＫ６ ｉｎｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒｓ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ｂｙ ｍｕｌｔｉｐｌｅｘＬｉｇａｔｉｏｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｒｏｂｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ， Ｈｕｍ Ｐａｔｈｏｌ．（２０１７） ６１： ５８－６７； Ｎｏｓｋｅ ｅｔ ａｌ．， ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ＣＣＮＥ１／ＵＲ／（１９ｑ１２） ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎ ｓｉｔｕ ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ ｉｓ ｃｏｍｍｏｎ ｉｎ ｈｉｇｈｇｒａｄｅ ａｎｄ ｔｙｐｅ ２ ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ ｃａｎｃｅｒ， ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ （２０１７） ８：１４７９４－１４８０５）。Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２の過剰発現は、乳癌の内分泌療法抵抗性と関連しており、ＣＤＫ２阻害は、タモキシフェン耐性及びＣＣＮＥ２過剰発現細胞をタモキシフェン及びＣＤＫ４／６阻害剤に再感作させる可能性がある。（ｃａｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ２ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ＣＤＫ２ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ．ｍｏｌ ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ． （２０１２） １１：１４８８－９９； Ｈｅｒｒｅｒａ－ａｂｒｅｕ ｅｔ ａｌ．， Ｅａｒｌｙ ａｄａｐｔｉｏｎ ａｎｄ ａｃｑｕｉｒｅｄ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ＣＤＫ４／６ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｅｓｔｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ， ｃａｎｃｅｒ ｒｅｓ．（２０１６） ７６：２３０１－２３１３）． Ｃｙｃｌｉｎ Ｅの増幅は、ＨＥＲ２陽性乳癌のトラスツズマブ耐性にも関連している。（Ｓｃａｌｔｒｉｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ／ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ａ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｉｎ ＨＥＲ２＋ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ．（２０１１） １０８：３７６１－６）．

小分子ＣＤＫ阻害剤であるｄｉｎａｃｉｃｌｉｂは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５及びＣＤＫ９を同時に阻害し、現在、乳癌及び血液腫瘍で臨床試験が行われている。ＳｅｌｉｃｉｃｌｉｂはＣＤＫ２、ＣＤＫ７、ＣＤＫ９を同時に阻害し、現在、固形腫瘍の治療のために化学療法と組み合わせた臨床試験が行われている。Ｐｆｉｚｅｒ社が開発したＣＤＫ２／４／６阻害剤ＰＦ－０６８７３６００（ＷＯ２０１８０３３８１５Ａ１）は、すでに臨床試験が行われており、ＣＤＫ２活性は高いが、ＣＤＫ９などの他のＣＤＫサブタイプに対する選択性は低い。現在、ＣＤＫ２阻害剤はまだ販売承認されていない。

ＣＤＫ２に阻害活性を持ち、新規なキナーゼ阻害プロファイルを備えた小分子薬は、満たされていない臨床的ニーズが残っている。

一方、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｔは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ_１は、Ｃ_４－６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_４－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ａにより置換され；
各Ｒ^ａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
又は、Ｒ_２及びＲ_３が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｂにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
又は、Ｒ_３及びＲ_４が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｃにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_７は、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４－６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４～６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択される１、２、３、４つのヘテロ原子を含む。

本発明は、更に式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ここで、
Ｔは、Ｎ又はＣＨであり；
Ｒ_１は、Ｃ_４－６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_４－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ａにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
又は、Ｒ_２及びＲ_３が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｂにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
又は、Ｒ_３及びＲ_４が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｃにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
Ｒ_７は、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４～６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４～６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換され；
各Ｒ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される、１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
ｎは、０、１又は２であり；
前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含む。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ａは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３或－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、

であり、ここで、前記

は、１、２又は３つのＲ^ａにより任意選択で置換され、各Ｒ^ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、

であり、ここで、前記

は、１、２又は３つのＲ^ａにより置換され、各Ｒ^ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、

であり、各Ｒ^ａ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_１は、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される構造を有し：

ここで、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ^ａ及びｎは、本発明で定義された通りであり、ｐは、０、１、２又は３である。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される構造を有し：

ここで、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ^ａ及びｎは、本発明で定義された通りであり、ｐは、１、２又は３である。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、式（Ｉ－２）で表される構造を有し：

ここで、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ^ａ及びｎは、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２及びＲ_３が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、前記シクロプロピルは、１、２又は３つのＲ^ｂにより任意に置換され、各Ｒ^ｂ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_４及びＲ_５は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ｃは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_３及びＲ_４が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、前記シクロプロピルは、１、２又は３つのＲ^ｃにより任意に置換され、各Ｒ^ｃ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、式（Ｉ－３）～（Ｉ－７）のいずれか一つの構造式で表される構造を有し：

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｔ、Ｒ_６、Ｒ_７及びｐは、本発明で定義された通りであり、ｑは、０、１、２又は３である。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、式（Ｉ－８）～（Ｉ－１２）のいずれか一つの構造式で表される構造を有し：

ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｔ、Ｒ_６、Ｒ_７、ｐ及びｑは、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記各Ｒ^ｄは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル又はフェニルであり、ここで、前記－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル及びフェニルは、１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換され、各Ｒ^ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル又はフェニルであり、ここで、前記－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル及びフェニルは、１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換され、各Ｒ^ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｒ^ｄ）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_ｄ、

であり、各Ｒ^ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｒ^ｄ）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_ｄ、

であり、各Ｒ^ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｒ^ｄ）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_ｄ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

であり、各Ｒ^ｄ及び他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、上記Ｒ_７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、

であり、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明更なる一部の形態は、上記の変量を任意の組み合わせにより形成される。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、下記で示された通りある。

本発明の一部の形態において、前記化合物は、下記で示された通りある。

本発明の一部の形態において、上記薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。

本発明は、更に治療有効量の上記化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

一方、本発明は、更にＣＤＫ２／４／６阻害剤の医薬の製造における、上記化合物又はその薬学許容される塩及び上記医薬組成物の使用を提供する。

本発明は、更に、固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩及び上記医薬組成物の使用を提供する。一部の実施形態において、上記固形腫瘍は、結腸直腸癌又は乳癌である。

本発明は、新規な構造のＣＤＫ２／４／６三重阻害剤を提供する。当該一連の化合物は、ＣＤＫ２／４／６の酵素レベルに対して優れた阻害活性を示し、且つＣＤＫ９に対する選択性はＰＦ－０６８７３６００よりも有意に優れており、オフターゲットによる安全性のリスクは低くなっている；Ｃｙｃｌｉｎ Ｅ発現レベルが高い結腸直腸癌細胞ＨＣＴ１１６及びトリプルネガティブ乳癌細胞ＨＣＣ１８０６の増殖に対して有意な阻害活性を示し、且つＲｂ陰性トリプルネガティブ乳癌ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞に対して、ＰＦ－０６８７３６００よりも有意に優れた選択性を有する。本発明の化合物はまた、より低いクリアランス、より高いＡＵＣ、より高い経口バイオアベイラビリティ、より優れた総合的な薬物動態学的性質を有する。

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

本発明の化合物は、特定に存在することができる。別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシ－３－ペンテン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。

光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。あるいは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ基）又は酸性官能基（例えばカルボキシル基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。本発明の化合物は、化合物を構成する一つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。

医薬又は薬理学的に活性な薬剤に関する「有効量」又は「治療有効量」という用語は、所望の効果を達成するための無毒であるが十分な量の医薬又は薬剤を指す。本発明の経口医薬の場合、組成物中の１つの活性物質の「有効量」は、組成物中の別の活性物質と組み合わせて使用される際に所望の効果を達成するために必要な量を指す。有効量の決定は、人によって異なり、被検者の年齢及び一般状態に依存し、又特定の活性物質にも依存し、個々の場合の適切な有効量は、日常的な実験に基づいて当業者によって決定され得る。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト基（すなわち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。用語「任意に置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうち一つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニル基は、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に説明しない限り、環内の原子数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ_１－６アルキルにはＣ_１－５、Ｃ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－６、Ｃ_２－４、Ｃ_６とＣ_５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－４アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ_１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ_１－３とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素を表す。前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１－２とＣ_２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１～３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１～３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキルアミノ」はアミノを介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルキルアミノは、Ｃ_１－２、Ｃ_２及びＣ_３アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ_１－３アルキルアミノの例には、－ＮＨＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、－Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＮＨＣＨ_２（ＣＨ_３）_２などが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、それ自体又は別の置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３ハロアルキル」は、１～３個の炭素原子を含むモノハロアルキル及びポリハロアルキルを表す。前記Ｃ_１－３ハロアルキルは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３、Ｃ_２及びＣ_１ハロアルキルなどが含まれる。Ｃ_１－３ハロアルキルの例には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、３－ブロモプロピルなどが含まれるが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_４－６シクロアルキル」は４～６個の炭素原子から構成された環状飽和炭化水素であり、それは単環式及び二環式環系を表し、上記Ｃ_４－６シクロアルキルにはＣ４－５又はＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_４－６シクロアルキルの実例は、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－５シクロアルキル」は３～５個の炭素原子から構成された飽和環状炭化水素であり、それは単環式環系を表し、上記Ｃ_３－５シクロアルキルにはＣ_３－４又はＣ_４－５シクロアルキルなどが含まれ；それは１価、２価又は多価であってもよい。Ｃ_３－５シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語、「４～６員のヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせて４～６個の環原子で構成された飽和環状基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）Ｐ、ｐは１又は２である）。これは、単環式及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。更に、「４～６員のヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結されるの位置を占めることができる。前記４～６員のヘテロシクロアルキルは５～６員、４員、５員及び６員のヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員のヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチエン－２－イル及びテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフランー２―イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル又はホモピペリジニルを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本発明の用語「５～６員のヘテロアリール環」と「５～６員のヘテロアリール」は交換的に使用することができ、用語「５～６員のヘテロアリール」は５～６個の環原子で構成された共役π電子系を持つ単環式基であり、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）Ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の他の部分に連結される。前記５～６員のヘテロアリールは５員又は６員のヘテロアリールを含む。５～６員のヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルな及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソキサゾリル（３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル及び５－イソキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フラニル（２－フラニル及び３―フラニルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジニル（２－ピリジニル、３－ピリジニル及び４－ピリジニルなどを含む）、ピラジニル又はピリミジニル（２－ピリミジニル又は４－ピリミジニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、本炭素原子で発明の用語「Ｃ_６－１０芳香環」と「Ｃ_６－１０アリール」は交換的に使用することができ、用語「Ｃ_６－１０芳香環」と「Ｃ_６－１０アリール」は６～１０個の炭素原子で構成された共役π電子系を持つ環状炭化水素基であり、それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であり得、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ_６－１０アリールは、Ｃ_６－９、Ｃ_９、Ｃ_１０及びＣ_６アリールなどを含む。Ｃ_６－１０アリールの実例はフェニル、ナフチル（１－ナフチルと２－ナフチルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない）。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_{ｎ－Ｃｎ＋ｍ}はｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の一つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなどのアシルオキシを含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル、アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル、ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル、ベントキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル、ベンジル（Ｂｎ）、トリチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシの副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

本発明は下記略号を使用する：ＤＩＢＡＬ－Ｈは水素化ジイソブチルアルミニウムを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロウンデク－７－エンを表し；ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を表し；ＨＰＭＣはヒドロキシプロピルメチルセルロースを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィーを表し；Ｒｈ（ＰＰＨ_３）_３Ｃｌはトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウムクロリドを表し；ＳＦＣは超臨界流体クロマトグラフィーを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリドジクロロメタンを表し；Ｐｓｉはポンド／インチを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＡＴＰはアデノシン三リン酸を表し；ＡＤＰ－Ｇｌｏはキットを表す。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

実施例１：化合物１、化合物１Ａ及び化合物１Ｂ

化合物１－ｎの合成：

化合物１－ｌ（１００ｇ、４３８．８４ｍｍｏｌ、５６．１８ｍＬ）をアセトニトリル（１Ｌ）に加えた後、トリエチルアミン（６６．６１ｇ、６５８．２６ｍｍｏｌ、９１．６２ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、化合物１－ｍ（６０．６５ｇ、５２６．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、反応系の温度を０～５℃に維持し、反応溶液を０～５℃で３時間撹拌した。反応系に水（５００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（６００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。粗生成物を石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（５００ｍＬ）で、２０℃で、２時間懸濁して撹拌し、濾過して、化合物１－ｎを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ８．１， １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３０８．０ （Ｍ＋１）。

化合物１－ｏの合成：
化合物１－ｎ（１１０ｇ、３５８．７９ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｋ（１１５．５６ｇ、５３８．１９ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）をジメチルスルホキシド（１１００ｍＬ）に加えた後、炭酸カリウム（１４８．７６ｇ、１．０８ｍｏｌ）を加え、混合物を１２０℃で、１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（１Ｌ）を加え、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（８００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。得られた粗生成物を酢酸エチル：石油エーテル＝２：３（５００ｍＬ）で、７０℃で、３０分間撹拌した後、２０℃に冷却し、３時間撹拌した。濾過して、化合物１－ｏを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４５０．０ （Ｍ＋１）。

化合物１－ｑの合成：
化合物１－ｏ（１００ｇ、２１８．７７ｍｍｏｌ、９８．０９％純度）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０００ｍＬ）に加え、アクリル酸エチル（２１９．０２ｇ、２．１９ｍｏｌ、２３７．８１ｍＬ）を加えた後、トリエチルアミン（８８．５５ｇ、８７５．０７ｍｍｏｌ、１２１．８０ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１７．８７ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素ガスで数回置換した後、１００℃に加熱し、窒素ガスの保護下で、１６時間撹拌した。反応溶液を２０℃に冷却し、水（１０００ｍＬ）を加え酢酸エチル（８００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５００ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させた。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で、２０℃で、１６時間撹拌した後、石油エーテル（２００ｍＬ）を加え３時間撹拌を続け、濾過して、化合物１－ｑを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４６８．１ （Ｍ＋１）。

化合物１－ｒの合成：
化合物１－ｑ（１０１ｇ、２１０．３０ｍｍｏｌ、９７．３６％純度）をエタノール（１０００ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、湿式Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０ｇ）を加え、反応系を水素ガスで数回置換した。反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）下で、８０℃の条件下で、３２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５００ｍＬ）で、室温で３時間撹拌し、濾過して化合物１－ｒを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．０， １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．６， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８ － ２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０ － １．７２ （ｍ， ５Ｈ）， １．６４ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４７０．３ （Ｍ＋１）。

化合物１Ａの合成：
化合物１－ｒ（７．８ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（８０ｍＬ）に加えた後、ＤＢＵ（５．０６ｇ、３３．２２ｍｍｏｌ、５．０１ｍＬ）を加えた。混合物を１２０℃に加熱し、１０時間撹拌した。反応を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：２０％～４２％、勾配時間：１５ｍｉｎ）で精製して、化合物１Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）： δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ５．２４ － ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．７８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０９ － １．８５ （ｍ， ５Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４２４．２ （Ｍ＋１）。

化合物１－Ｂの合成：
化合物１－ａ（１００ｇ、４２９．７６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、窒素ガスの保護下で、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、８５９．５２ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下完了後反応溶液を２５℃に温度を上げ、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、少量の化合物１－ａが残り、新しい生成物が生成されたことを示した。反応を停止し、飽和塩化アンモニウム（８００ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（５００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を２５℃で、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１（２００ｍＬ）で、１６時間撹拌し、化合物１－ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｄの合成：
化合物１－ｂ（２０ｇ、１０４．９０ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｃ（１２．６９ｇ、１１０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に加えた後、トリエチルアミン（１５．９２ｇ、１５７．３６ｍｍｏｌ、２１．９０ｍＬ）を加え、反応溶液を８０℃で、１２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物１－ｂが完全に反応し、新しい生成物が形成されたことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、減圧濃縮して過剰のアセトニトリルを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、化合物１－ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．８， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｅの合成：
化合物１－ｄ（２０ｇ、７４．２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５０ｍＬ）及びメタノール（５０ｍＬ）に加えた後、活性二酸化マンガン（６４．５５ｇ、７４２．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）は、化合物１－ｄが完全に反応し、新しい生成物が生成されたことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、濾過し、ケーキをメタノール（５０ｍＬ×２）で洗浄し、濾液を減圧濃縮して、化合物１－ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ９．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ８．２， ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｇの合成：
化合物１－ｅ（５ｇ、１８．７０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加えた後、１－ｆ（６．８４ｇ、１９．６４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物１－ｅが完全に反応し、新しい生成物が生成されたことを示した。反応溶液を減圧濃縮して、過剰のジクロロメタンを除去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物１－ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．２１ （ｍ， １Ｈ）， ２．０７ － １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１４ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｈの合成：
化合物１－ｇ（５６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた後、窒素ガスの保護下で（ＰＰｈ_３）_３ＲｈＣｌ（３０７．０９ｍｇ、３３１．９１μｍｏｌ）を加え、反応溶液を水素ガスで数回置換した後、反応溶液を水素圧５０Ｐｓｉ、５０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物１－ｈを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ５．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ － １．７０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｉの合成：
化合物１－ｈ（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５ｍＬ）に加えた後、ＤＢＵ（３２２．９０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、３１９．７１μＬ）を加え、反応溶液を１２０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、化合物１－ｉを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ２９４．２ （Ｍ＋１）；

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．９０ （ｍ， ４Ｈ）， １．１９ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１－ｊの合成：
化合物１－ｉ（１００ｍｇ、３４０．８５μｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に加えた後、過硫酸水素カリウム錯塩（５２３．８６ｍｇ、８５２．１３μｍｏｌ）を加え、２５℃で、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム（１５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物１－ｊを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ３０７．８ （Ｍ－１８＋１）；

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９６ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物１の合成：
化合物１－ｊ（８０ｍｇ、２４５．８６μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に加えた後、１－ｋ（７９．１９ｍｇ、３６８．８０μｍｏｌ、塩酸塩）及びジイソプロピルエチルアミン（１５８．８８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１４．１３μＬ）を加え、反応溶液を１２０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加えて酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１１％～３１％、勾配時間：６．５ｍｉｎ）で精製した。精製した混合溶液を飽和重炭酸ナトリウムで、ｐＨを７～８に調整した後、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、化合物１を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４２４．１ （Ｍ＋１）。

化合物１Ｂの合成：
化合物１をＳＦＣによりキラル分離して、１Ａ及び１Ｂを得た。
化合物１は、ＳＦＣ（カラム：ポリオキシメチレン被覆キラル固定相（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：４５％［０．１％のアンモニアエタノール溶液］；で精製して、化合物１Ａ（保持時間０．５４８分間）及び化合物１Ｂ（保持時間０．８９５分間）を得た。

化合物１Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５－３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９－２．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６－２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５４－２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０－２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２－１．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８２－１．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．５７－１．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ （ｓ， ３Ｈ）。

実施例２：化合物２の塩酸塩

化合物２－ａの合成：
化合物１－ｂ（５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に加えた後、活性二酸化マンガン（２２．８０ｇ、２６２．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を５０℃で、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）は、化合物１－ｂが完全に反応し、新しい生成物が生成されたことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、濾過し、ケーキをメタノール（３０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を蒸発乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物２－ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物２－ｂの合成：
化合物２－ａ（３ｇ、１５．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に加えた後、化合物１－ｆ（５．８２ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を３０℃で、２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物２－ａが完全に反応し、新しい生成物が生成されたことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物２－ｂを得た。

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物２－ｃの合成：
化合物２－ｂ（４．２ｇ、１６．２３ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加えた後、Ｒｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ（３．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を水素ガスで数回置換した後、反応溶液を水素ガス（１５Ｐｓｉ）で、８０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２０℃に冷却し、減圧濃縮して過剰の２－メチルテトラヒドロフランを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物２－ｃを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２６０．９ （Ｍ＋１）。

化合物２－ｄの合成：
化合物２－ｃ（１．９ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に加え、－７８℃に冷却し、窒素ガスの保護下で、リチウムジイソプロピルアミド（１Ｍ、１８．２２ｍＬ）をゆっくりと加え、反応溶液を－７８℃で、３０分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５５ｇ、１０．９３ｍｍｏｌ、６８０．４６μＬ）を加え、反応溶液を２５℃に温度をあげ、１．５時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）は、化合物２－ｃが完全に反応し、新しい生成物が生成されたことを示した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム（２５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物２－ｄを得た。

化合物２－ｅの合成：
化合物２－ｄ（１．２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｃ（１．０１ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（１．６９ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ、２．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を１１０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物２－ｅを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ３５４．２ （Ｍ＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．８４ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０， １５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．５， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．６８ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｓ， ５Ｈ）， １．２７ － １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物２－ｆの合成：
化合物２－ｅ（１．１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１５ｍＬ）に加えた後、ＤＢＵ（９４７．５０ｍｇ、６．２２ｍｍｏｌ、９３８．１２μＬ）を加え、反応溶液を１２０℃で、１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２／１）で精製して、化合物２－ｆを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ２０８．２ （Ｍ＋１）。

化合物２－ｇの合成：
化合物２－ｆ（１ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に加えた後、過硫酸水素カリウム錯塩（５．００ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、化合物２－ｇを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ３２２．１ （Ｍ－１８＋１）；^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．４６ － ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００ （ｄｔ， Ｊ ＝ ４．５， １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．１０ － １．０６ （ｍ， ３Ｈ）。

化合物２の合成：
化合物２－ｇ（５００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｋ（４７４．４６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、塩酸塩）をジメチルスルホキシド（８ｍＬ）に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（９５１．９５ｍｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を加え、反応溶液を１４０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１５ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：３＿ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸溶液は移動相Ａであり、アセトニトリは移動相Ｂであり、Ｂ％：１３％～３３％、勾配時間：６．５ｍｉｎ）で精製して、化合物２の塩酸塩を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ４３８．１ （Ｍ＋１）；

^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３－３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９－２．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３－２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５－２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， １．９７－１．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．６７ （ｍ， ４Ｈ）， １．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．７， １１．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。

実施例３：化合物３

化合物３－ｂの合成：
化合物３－ａ（５ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．０５ｇ、４９．９３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）溶解させた後、得られた混合物を１５℃で、窒素ガスの保護下で、０．５時間撹拌した後、クロロギ酸ベンジル（６．３９ｇ、３７．４５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた混合物を当該温度で、１．５時間撹拌した。反応溶液に水（８０ｍＬ）を加えて希釈し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×４）で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水（６０ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を石油エーテル（５０ｍＬ）で、２５℃で、３時間撹拌して精製して、化合物３－ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．２４ － １．３７ （ｍ， ２ Ｈ） １．４３ （ｓ， ９ Ｈ） １．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．９５ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．４４ － ３．５７ （ｍ， １ Ｈ） ４．０５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３．５１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１０ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２３ － ７．４０ （ｍ， ５ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ３３５．２ （Ｍ＋１）。

化合物３－ｃの合成：
化合物３－ｂ（７ｇ、２０．９３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解させた後、ＨＣｌ－酢酸エチル溶液（４Ｍ、５２．３３ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を１５℃で、２時間撹拌し、反応溶液を濃縮した後、化合物３－ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．４９ （ｑｄ， Ｊ＝１２．２９， ４．４６ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．００ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２．３５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．９４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ） ３．３４ （ｓ， ２ Ｈ） ４．２２ （ｄｔ， Ｊ＝１３．９７， ２．２５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ５．１２ （ｓ， ２ Ｈ） ７．２７ － ７．３８ （ｍ， ５ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ２３５．２ （Ｍ＋１）。

化合物３－ｅの合成：
化合物３－ｄ（１．２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、化合物３－ｃ（２．５９ｇ、１１．０６ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３．８１ｇ、２９．５０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させた後、得られた混合物を１１０℃で、１２時間撹拌し、反応溶液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。得られた有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×１）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）で精製して、化合物３－ｅを得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ４８０．３ （Ｍ＋１）。

化合物３－ｆの合成：
化合物３－ｅ（８３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及湿式パラジウムカーボン（３００ｍｇ、１０％）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させた後、得られた混合溶液を１５℃で、１５ｐｓｉ水素ガス下で、２時間撹拌し、反応溶液を濾過し、濾液を濃縮した後、化合物３－ｆを得た。

化合物３の合成：
化合物３－ｆ（１００ｍｇ、２８９．４９μｍｏｌ）、３－ｇ（６１．０５ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３．９４ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）溶解させ、得られた混合溶液を１５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：２０％～５０％、勾配時間：９ｍｉｎ）で精製して、化合物３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ １．０１ － １．０７ （ｍ， ４ Ｈ） １．１６ （ｓ， ３ Ｈ） １．５３ － １．６６ （ｍ， ２ Ｈ） １．６８ － １．７７ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９２ （ｍ， ２ Ｈ） ２．００ － ２．２０ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４２ － ２．５３ （ｍ， ２ Ｈ） ２．５６ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６８ － ２．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．０７ （ｔｄ， Ｊ＝１２．１０， ２．０８ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１２．２３， ３．５５ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．８６ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ５．２７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．４４ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９７ （ｓ， １ Ｈ）．ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ４５０．３ （Ｍ＋１）。

実施例４：化合物４

化合物４の合成：
化合物３－ｆ（１００ｍｇ、２８９．４９μｍｏｌ）、４－ａ（５５．８３ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３．９４ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合溶液を１５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１５％～４８％、勾配時間：１０ｍｉｎ）で精製して、化合物４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ －ｄ_４） δ ｐｐｍ １．１７ （ｓ， ３ Ｈ） １．３４ （ｔ， Ｊ＝７．４０ Ｈｚ， ３ Ｈ） １．５２ － １．６５ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．７７ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．００ － ２．２２ （ｍ， ４ Ｈ） ２．４２ － ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ２．５６ － ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６８ － ２．７７ （ｍ， ２ Ｈ） ３．００ － ３．０９ （ｍ， ４ Ｈ） ３．７０ － ３．７８ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８６ － ３．９７ （ｍ， １ Ｈ） ５．２７ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．６２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９８ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ４３８．３ （Ｍ＋１）。

実施例５：化合物５

化合物５の合成：
化合物３－ｆ（１００ｍｇ、２８９．４９μｍｏｌ）、５－ａ（６１．９２ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４３．９４ｍｇ、４３４．２３μｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）溶解させ、得られた混合溶液を１５℃で、１時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：２１％～５１％、勾配時間：９ｍｉｎ），で精製して、化合物５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭＥＴＨＡＮＯＬ－ｄ_４） δ ｐｐｍ １．１６ （ｓ， ３ Ｈ） １．３２ （ｄ， Ｊ＝６．７２ Ｈｚ， ６ Ｈ） １．４９ － １．６０ （ｍ， ２ Ｈ） １．６９ － １．７６ （ｍ， １ Ｈ） １．８３ － １．９３ （ｍ， ２ Ｈ） １．９８ － ２．１１ （ｍ， ３ Ｈ） ２．１７ （ｔｄ， Ｊ＝１１．８０， ８．０７ Ｈｚ， １ Ｈ） ２．４１ － ２．５２ （ｍ， １ Ｈ） ２．５７ － ２．６４ （ｍ， ２ Ｈ） ２．６７ － ２．７６ （ｍ， ２ Ｈ） ３．１０ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１．３７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ３．７３ － ３．８２ （ｍ， ２ Ｈ） ３．８６ － ３．９８ （ｍ， １ Ｈ） ５．２６ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝８．５６ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．９６ （ｓ， １ Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ： ４５２．３ （Ｍ＋１）。

実施例６：化合物６

化合物６の合成：
０℃で、化合物３－ｆ（５ｍｇ、１４．４７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２．９３ｍｇ、２８．９５μｍｏｌ、４．０３μｍＬ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液に、６－ａ（２．３０ｍｇ、１４．４７μｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を１５℃で、２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、原料が完全に反応し、標的生成物の形成が検出されたことを示した。反応溶液を減圧濃縮し、分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１８％～４８％、勾配時間：９ｍｉｎ）で精製して、化合物６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ），５．１７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ），３．８４－３．７３ （ｍ， １Ｈ），３．６８－３．５６ （ｍ， ４Ｈ），３．２８ （ｓ， ３Ｈ），３．２０－３．１５ （ｍ， ２Ｈ），２．９２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ），２．６７－２．５７ （ｍ， ２Ｈ），２．５５－２．４７ （ｍ， ２Ｈ），２．４３－２．３１ （ｍ， １Ｈ），２．１３－１．８９ （ｍ， ４Ｈ），１．８４－１．７４ （ｍ， ２Ｈ），１．６６－１．５９ （ｍ， １Ｈ），１．５５－１．４０ （ｍ， ２Ｈ），１．２４－１．１７ （ｍ， １Ｈ），１．１０－１．０２ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ） ｍ／ｚ： ４６８．４ （Ｍ＋１）。

実施例７：化合物７

化合物７－ｂの合成：
化合物７－ａ（７．５ｇ、３６．１９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５．４９ｇ、５４．２９ｍｍｏｌ、７．５６ｍＬ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、反応溶液にメタンスルホニルクロリド（４．９８ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ、３．３６ｍＬ）を滴下し、反応温度を１５℃に温度を上げ、３時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了し、新しい化合物が生成されたことを示した。反応溶液を１Ｍの塩酸溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、化合物７－ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３２ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．２， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ － ４．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）。

化合物７－ｄの合成：
化合物７－ｂ（５ｇ、１７．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に加え、炭酸カリウム（３．６３ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃に冷却した後、７－ｃ（２．００ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２０℃に冷却し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、化合物７－ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．４１ － ７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｔｔ， Ｊ ＝ ５．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．６， ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２６６．０ （Ｍ＋１）。

化合物７－ｅの合成：
化合物７－ｄ（２．５ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、塩素ガスを反応系に通し、反応溶液を０～１０℃で、１時間塩素ガスと反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応が完了し、新しい化合物が生成されたことを示した。反応溶液を分層し、有機相を水（５０ｍＬ），飽和炭酸ナトリウム（５０ｍＬ×１）及び飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、化合物７－ｅを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．３１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ５．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ４．３４ （ｍ， ５Ｈ）。

化合物７－ｆの合成：
化合物３－ｆ（１ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５８５．８６ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ、８０５．８６μＬ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に加えた後、化合物７－ｅ（８３８．７５ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１５℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）で精製して、化合物７－ｆを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９５ － ３．８９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１０ － ３．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９９ － ２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．１７ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５９９．４ （Ｍ＋１）。

化合物７の合成：
化合物７－ｆ（１．１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、湿式パラジウム／カーボン（１０％、２００ｍｇ）を加え、反応溶液を水素ガスで、数回置換した。反応溶液を水素ガス（１５ｐｓｉ）の保護下で、１５℃で、１０時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発乾燥させ、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１５％～３０％、勾配時間：２０ｍｉｎ）で精製して、化合物７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６６ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７８ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．５５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．１， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４６５．３ （Ｍ＋１）。

実施例８：化合物８

化合物８の合成：
化合物７（７０ｍｇ、１４５．０５μｍｏｌ）及びアセトアルデヒド（３１．９５ｍｇ、７２５．２７μｍｏｌ、４０．７０μＬ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、１５℃で、３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２３ｍｇ、２９０．１１μｍｏｌ）を加え、１５℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１８％～４８％、勾配時間：９ｍｉｎ）で精製して、化合物８を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１５ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ － ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．７， １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， １．００ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４９３．４ （Ｍ＋１）。

実施例９：化合物９

化合物７（７０ｍｇ、１４５．０５μｍｏｌ）及びアセトン（４２．１２ｍｇ、７２５．２５μｍｏｌ、５３．３２μＬ）をメタノール（２ｍＬ）に加え、１５℃で、３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１８．２３ｍｇ、２９０．１１μｍｏｌ）を加え、１５℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：２２％～５２％、勾配時間：９ｍｉｎ）で精製して、化合物９を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｑｕｉｎ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．８， １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．９４ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ５０７．４ （Ｍ＋１）。

実施例１０：化合物１０

化合物１０の合成：
化合物７（９０ｍｇ、１４５．０５μｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（７５．６７ｍｇ、９３２．４９μｍｏｌ、６９．４２μＬ、３７％純度）をメタノール（２ｍＬ）に加え、１５℃で、３０分間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．４４ｍｇ、３７２．９９μｍｏｌ）を加え、１５℃で、１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：１０ｍＭの重炭酸アンモニウム溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１６％～４６％、勾配時間：１１．５ｍｉｎ）で精製して、化合物１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．８０ － ３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ － ３．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．６３ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１８ （ｓ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４７９．３ （Ｍ＋１）。

実施例１１：化合物１１、化合物１１Ａ及び化合物１１Ｂ

化合物１１－ｂの合成：
化合物１１－ａ（４．２ｇ、４３．６７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に加え、０℃に冷却した後、ｍ－クロロペルオキシ安息香酸（１３．３０ｇ、６５．５１ｍｍｏｌ、８５％純度）をゆっくりとバッチで加え、反応溶液を１５℃で、１６時間反応させた。混合物を濾過し、濾液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。分層して水相をジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）及び飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を１５℃以下で、減圧して、蒸発乾燥させ、化合物１１－ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ２．０７ － １．３２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物１１－ｃの合成：
化合物１１－ｂ（５．１ｇ、４５．４７ｍｍｏｌ）を水（５０ｍＬ）に加え、ベンジルアミン（４．３８ｇ、４０．９２ｍｍｏｌ、４．４６ｍＬ）を加え、反応溶液を１００℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を氷水で冷却し、濃塩酸でｐＨ＝１に調整し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。水相を５Ｍの水酸化ナトリウムでｐＨ＝１０に調整した。酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、化合物１１－ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．１９ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ － ７．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．４３ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９３ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２２０．２ （Ｍ＋１）。

化合物１１－ｄの合成：
化合物１１－ｃ（２．６ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（３０ｍＬ）に加え、窒素ガスの保護下で、湿式水酸化パラジウム／カーボン（０．５ｇ、５０％）を加えた。次に、反応系を水素ガスで数回置換した後、反応溶液を水素ガス（５０ｐｓｉ）で、２５℃で、１６時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、化合物１１－ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ３．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．２， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２．６， ６．６， １３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．９９ （ｍ， ３Ｈ）。

化合物１１－ｆの合成：
化合物１１－ｅ（２．３ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）及び化合物１２－ｄ（１．５６ｇ、１２．０６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた後、トリエチルアミン（１．８３ｇ、１８．１０ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ）を加え、反応溶液を８０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、減圧濃縮してアセトニトリルを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、化合物１１－ｆを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．４９ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ２８４．２ （Ｍ＋１）。

化合物１１－ｇの合成：
化合物１１－ｆ（２．３８ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４０ｍＬ）に加えた後、二酸化マンガン（７．３０ｇ、８３．９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で、２時間反応させた。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）は、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、濾過し、ケーキをメタノール（２０ｍＬ×３）で洗浄し、濾液を蒸発乾燥させて、化合物１１－ｇを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６， ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．７０ （ｍ， ５Ｈ）， １．６６ － １．６０ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物１１－ｉの合成：
化合物１１－ｇ（２．３ｇ、８．１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に加えた後、化合物１１－ｈ（２．９９ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃で、２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）は、反応が完了し、新しい化合物が生成されたことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５／１）で精製して、化合物１１－ｉを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， ７．８， １０．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２２ － ２．１０ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．５３ － １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）。

化合物１１－ｊの合成：
化合物１１－ｉ（２．７ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に加えた後、Ｒｈ（ＰＰｈ_３）_３Ｃｌ（７１０．７７ｍｇ、７６８．２２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を水素ガスで数回置換した後、水素ガス（１５Ｐｓｉ）保護下で、８０℃で、２０時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）は、反応が完了し、新しい化合物が生成されたことを示した。反応溶液を減圧下で、蒸発乾燥させ、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１）で精製して、化合物１１－ｊを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ７．９， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１０ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， ３Ｈ）， １．６２ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ － １．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．８５ （ｍ， ３Ｈ）。

化合物１１－ｋの合成：
化合物１１－ｊ（６００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた後、ＤＢＵ（５１６．８２ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、５１１．７０μＬ）を加え、反応溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２５℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１）で精製して、化合物１１－ｋを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６４ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ － １．７３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４８ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．２２ － １．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３０８．１ （Ｍ＋１）。

化合物１１－ｌの合成：
化合物１１－ｋ（２００ｍｇ、６５０．６０μｍｏｌ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に加えた後、過硫酸水素カリウム（９９９．９１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で、２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を飽和亜硫酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、化合物１１－ｌを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０５ － １．８１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３０ － １．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ３２２．１ （Ｍ＋１－１８）。

化合物１１の合成：
化合物１１－ｌ（３９０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｋ（１．２３ｇ、５．７５ｍｍｏｌ、塩酸塩）をＮ－メチルピロリドン（１０ｍＬ）に加えた後、ジイソプロピルエチルアミン（１．０４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を加え、反応溶液を１４０℃で、１６時間撹拌した。ＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応溶液を２０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発乾燥させて、得られた粗生成物を分取クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液は移動相Ａであり、アセトニトリルは移動相Ｂであり、Ｂ％：１８％～４８％、勾配時間：１１．５ｍｉｎ）で精製して、化合物１１を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９９ （ｓ， １Ｈ）， ５．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．３， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， ５Ｈ）， １．９６ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．１， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５２ － １．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４３８．３ （Ｍ＋１）。

化合物１１
化合物１１をＳＦＣでキラル分離して、１１Ａと１１Ｂを得た。
化合物１１は、ＳＦＣ（カラム：ポリオキシメチレン被覆キラル固定相（２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：６５％［０．１％のアンモニアエタノール溶液］；で精製して、化合物１１Ａ（保持時間０．４７９分間）及び化合物１１Ｂ（保持時間１．５１６分間）を得た。

化合物１１Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ３．５， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ － ２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．０， １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４３８．３ （Ｍ＋１）。

化合物１１Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５７ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ： ４３８．３ （Ｍ＋１）。

活性試験
実施例１：酵素活性試験
■ ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡ２キナーゼ活性試験

実験材料：ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡ２キナーゼ検出キットはＰｒｏｍｅｇａから購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：キットのキナーゼバッファーで酵素、基質、アデノシン三リン酸及び阻害剤を希釈した。試験化合物をピペットで８個の濃度で５倍に希釈し、即ち、５０μＭから０．６５ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は５％であり、同じ条件で２つのウェルを設置した。マイクロプレートに、１μＬの阻害剤の各濃度勾配、２μＬのＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡ２酵素（１．６ｎｇ）、２μＬの基質及びＡＴＰの混合物（５０μＭのアデノシン三リン酸、０．１μｇ／μＬの基質）を加え、この際、化合物の最終濃度勾配を１０μＭから０．１３ｎＭに希釈した。反応系を２５℃に置き、６０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、２５℃で４０分間反応を続け、反応終了後、各ウェルに１０μＬのキナーゼ検出試薬を加え、２５℃で３０分間反応させた後、マルチラベルアナライザーで化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。

■ ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＥ１キナーゼ活性試験
実験材料：ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＥ１キナーゼ検出キットはＰｒｏｍｅｇａから購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：キットのキナーゼバッファーで酵素、基質、アデノシン三リン酸及び阻害剤を希釈した。試験化合物をピペットで８個の濃度で５倍に希釈し、即ち、５０μＭから０．６５ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は５％で、同じ条件で２つのウェルを設置した。マイクロプレートに、１μＬの阻害剤の各濃度勾配、２μＬのＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＥ１酵素（２ｎｇ）、２μＬの基質及びＡＴＰの混合物（１５０μＭのアデノシン三リン酸、０．１μｇ／μＬの基質）を加え、この際、化合物の最終濃度勾配を１０μＭから０．１３ｎＭに希釈した。反応系を２５℃に置き、６０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、２５℃で４０分間反応を続け、反応終了後、各ウェルに１０μＬのキナーゼ検出試薬を加え、２５℃で３０分間反応させた後、マルチラベルアナライザーで化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。

■ ＣＤＫ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１キナーゼ活性試験
実験材料：ＣＤＫ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１キナーゼはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し、反応基質ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ－４Ｅ－ＢＰ－１（Ｔｈｒ３７１４６）Ｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド）及びＥＵ－ＡＮＴＩ－Ｐ－４ＥＢＰ１（ＴＨＲ３７／４６）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：キナーゼバッファーの調製：バッファーの成分は：５０ｍＭのＰＨ７．５のヒドロキシエチルピペラジンエタンチオスルホン酸溶液、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％ラウリルエトキシレート（Ｂｒｉｊ－３５）、２ｍＭの酵素ジチオスレイトール、キナーゼ緩衝液希釈酵素、基質ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ－４Ｅ－ＢＰ－１（Ｔｈｒ３７１４６）Ｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド）、アデノシン三リン酸と阻害剤を含む。試験化合物をピペットで８個の濃度で５倍に希釈し、即ち、４０μＭから０．５１２ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は４％で、同じ条件で２つのウェルを設置した。マイクロプレートに、２．５μＬの阻害剤の各濃度勾配、５μＬのＣＤＫ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１酵素（０．５ｎｇ）を加え、２５℃に置き、６０分間反応させた後、更に２．５μＬの基質及びＡＴＰの混合物（３５０μＭのアデノシン三リン酸、１２．５ｎＭの基質）を加え、この際、化合物の最終濃度勾配を１０μＭから０．１２８ｎＭに希釈した。反応系を２５℃に置き、１２０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＥＤＴＡ及び２ＸＬＡＮＣＥ^ＴＭ検出バッファー（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）（１：１）混合溶液を加え、２５℃で５分間反応させ、反応終了後、各ウェルに５μＬのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７ＭＳ）（４ｎＭ）を加え、２５℃で６０分間反応させた後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動の原理に従って、反応シグナルをＮｉｖｏ装置で検出した。

■ ＣＤＫ６／ＣｙｃｌｉｎＤ１キナーゼ活性試験
実験材料：ＣＤＫ６／ＣｙｃｌｉｎＤ１キナーゼはＣａｒｎａから購入した。反応基質ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ－４Ｅ－ＢＰ－１（Ｔｈｒ３７１４６）Ｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド）及びＥＵ－ＡＮＴＩ－Ｐ－４ＥＢＰ１（ＴＨＲ３７／４６）はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：キナーゼバッファーの調製：バッファーの成分は：５０ｍＭのＰＨ７．５のヒドロキシエチルピペラジンエタンチオスルホン酸溶液、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸、１０ｍＭの塩化マグネシウム、０．０１％ラウリルエトキシレート（Ｂｒｉｊ－３５）、２ｍＭの酵素ジチオスレイトール、キナーゼ緩衝液希釈酵素、基質ＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ ＵＬｉｇｈｔ^ＴＭ－４Ｅ－ＢＰ－１（Ｔｈｒ３７１４６）Ｐｅｐｔｉｄｅ（ペプチド）、アデノシン三リン酸と阻害剤を含む。試験化合物をピペットで８個の濃度で５倍に希釈し、即ち、４０μＭから０．５１２ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は４％で、同じ条件で２つのウェルを設置した。マイクロプレートに、２．５μＬの阻害剤の各濃度勾配、５μＬのＣＤＫ６／ＣｙｃｌｉｎＤ１酵素（０．５ｎｇ）を加え、２５℃に置き、６０分間反応させた後、更に２．５μＬの基質及びＡＴＰの混合物（２５０μＭのアデノシン三リン酸、１２．５ｎＭの基質）を加え、この際、化合物の最終濃度勾配を１０μＭから０．１２８ｎＭに希釈した。反応系を２５℃に置き、１２０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＥＤＴＡ及び２ＸＬＡＮＣＥ^ＴＭ検出バッファー（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）（１：１）混合溶液を加え、２５℃で５分間反応させ、反応終了後、各ウェルに５μＬのＬＡＮＣＥ Ｕｌｔｒａ Ｅｕ－ａｎｔｉ－Ｐ－４Ｅ－ＢＰ１（Ｔｈｒ３７ＭＳ）（４ｎＭ）を加え、２５℃で６０分間反応させた後、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動の原理に従って、反応シグナルをＮｉｖｏ装置で検出した。

■ ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１キナーゼ活性試験
実験材料：ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１キナーゼはＣａｒｎａから購入し、ＡＤＰ－Ｇｌｏ検出キットはＰｒｏｍｅｇａから購入し、ＰＫＤＴｉｄｅ基質及びキナーゼバッファーはＳｉｇｎａｌｃｈｅｍから購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：キットのキナーゼバッファーで酵素、基質、アデノシン三リン酸及び阻害剤を希釈した。試験化合物をピペットで８個の濃度で５倍に希釈し、即ち、５０μＭから０．６５ｎＭに希釈し、ＤＭＳＯの濃度は５％で、同じ条件で２つのウェルを設置した。マイクロプレートに、１μＬの阻害剤の各濃度勾配、２μＬのＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１酵素（４ｎｇ）、２μＬの基質及びＡＴＰの混合物（１００μＭのアデノシン三リン酸、０．２μｇ／μＬの基質）を加え、この際、化合物の最終濃度勾配を１０μＭから０．１３ｎＭに希釈した。反応系を２５℃に置き、１２０分間反応させた。反応終了後、各ウェルに５μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬を加え、２５℃で４０分間反応を続け、反応終了後、各ウェルに１０μＬのキナーゼ検出試薬を加え、２５℃で３０分間反応させた後、マルチラベルアナライザーで化学発光を読み取り、積分時間は０．５秒であった。

データ分析：
式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを抑制率に転換すると、ＩＣ_５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができる（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで求めることができた）。表１は、ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＡ２、ＣＤＫ２／ＣｙｃｌｉｎＥ１、ＣＤＫ４／ＣｙｃｌｉｎＤ１、ＣＤＫ６／ＣｙｃｌｉｎＤ１、ＣＤＫ９／ＣｙｃｌｉｎＴ１に対する本発明の化合物の酵素阻害活性を提供する。

実験結論：本発明の化合物は、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４及びＣＤＫ６キナーゼに対して有意な阻害活性を有し、ＣＤＫ９に対して高い選択性を有する。

実験例２：細胞実験
■ ＨＣＴ１１６細胞活性試験
実験材料：ＭｃＣｏｙ’５ａ培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞生存率の化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＨＣＴ１１６細胞株は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：ＨＣＴ１１６細胞を白い９６ウェルプレートに播種し、各ウェルに８０μＬの細胞懸濁液とし、ここで１０００個のＨＣＴ１１６細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き一晩培養した。試験化合物をピペットで９個の濃度で５倍に希釈し、即ち、２μＭから５．１２ｎＭに希釈し、同じ条件で２つのウェルを設置した。７８μＬの培地をミドルプレートに加え、更に対応する位置に従って、各ウェル２μＬの勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後各ウェル２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、１０μＭ～０．０２５６ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、４日間培養した。別の細胞プレートを用意し、薬物添加当日の最大値（下式のＭａｘ値）として信号値を読み取り、データ解析に参加させた。当該細胞プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーで読み取った。

■ ＨＣＣ１８０６細胞活性試験
実験材料：ＲＰＭＩ－１６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅから購入した。ＣｙＱＵＡＮＴ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙｓ（細胞増殖分析キット）試薬はＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒから購入した。ＨＣＣ１８０６細胞株は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：ＨＣＣ１８０６細胞を白い９６ウェルプレートに播種し、各ウェルに８０μＬの細胞懸濁液とし、ここで３０００個のＨＣＣ１８０６細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き一晩培養した。試験化合物をピペットで９個の濃度で５倍に希釈し、即ち、１０μＭから２５．６ｎＭに希釈し、同じ条件で１０つのウェルを設置した。７８μＬの培地をミドルプレートに加え、更に対応する位置に従って、各ウェル２μＬの勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後各ウェル２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、５０μＭ～０．１２８ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、７日間培養した。インキュベーション時間に達した後、細胞上澄を除去し、細胞プレートを－８０℃の冷蔵庫に１時間入れた後、１００μＬのＣｙｑｕａｎｔ試薬を各ウェルに加え、マルチラベルアナライザーで読み取った。別の細胞プレートを用意し、薬物添加当日の最大値（下式のＭａｘ値）として信号値を読み取り、データ解析に参加させた。

■ ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞活性試験
実験材料：Ｌ１５培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＶｉｃｅｎｔｅから購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（細胞生存率の化学発光検出試薬）試薬はＰｒｏｍｅｇａから購入した。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．から購入した。Ｎｉｖｏマルチラベルアナライザー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。

実験方法：ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞を白い９６ウェルプレートに播種し、各ウェルに８０μＬの細胞懸濁液にし、ここで１０００個のＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞が含まれた。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置き一晩培養した。試験化合物をピペットで９個の濃度で５倍に希釈し、即ち、１０μＭから２５．６ｎＭに希釈し、同じ条件で２つのウェルを設置した。７８μＬの培地をミドルプレートに加え、更に対応する位置に従って、各ウェル２μＬの勾配希釈化合物をミドルプレートに移し、均一に混合した後各ウェル２０μＬを細胞プレートに移した。細胞プレートに移された化合物濃度の範囲は、５０μＭ～０．１２８ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、７日間培養した。別の細胞プレートを用意し、薬物添加当日の最大値（下式のＭａｘ値）として信号値を読み取り、データ解析に参加させた。当該細胞プレートの各ウェルに２５μＬの細胞生存率化学発光検出試薬を加え、室温で１０分間インキュベートし、発光信号を安定させた。マルチラベルアナライザーで読み取った。

データ分析：式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用して元のデータを抑制率に転換すると、ＩＣ_５０値は、４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって求めることができる（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモードで求めることができた）。表２は、細胞増殖に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。

実験結論：本発明の化合物は、ＨＣＴ１１６及びＨＣＣ１８０６細胞の増殖に対して有意な阻害活性を有し、Ｒｂ陰性ＭＤＡ－ＭＢ－４６８に対する活性が低く、選択性はＰＦ－０６８７３６００よりも有意に優れていた。

実験例３：本発明の化合物の薬物動態評価
試験動物
本研究で使用された健康な成体メスＢａｌｂ／ｃマウスは、ＳｈａｎｇｈａｉＬｉｎｇｃｈａｎｇ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄから購入した。

薬物の調製
静脈内注射群投与溶液の調製
試験化合物１．１１ｍｇを正確に秤量し、１０９．８μＬのＤＭＳＯを加えて１分間ボルテックスし、１０９．８μＬのｓｏｌｕｔｏｌを加えて１分間ボルテックスして透明な溶液を得た後、更に８７８μＬの水を加えて１分間ボルテックスして、最終濃度が１ｍｇ／ｍＬの透明な溶液を得、投与溶媒は１０％のＤＭＳＯ＋１０％のｓｏｌｕｔｏｌ＋８０％の水であった。静脈内投与群の溶液は、投与前に２μｍのフィルターで濾過した。

経口投与群投与溶液の調製
試験化合物１．６１ｍｇを正確に秤量し、７９６μＬの１％ＨＰＭＣを加え、４５℃で２０分間超音波処理し、更に１５分間撹拌して、最終濃度が２ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得、投与溶媒は１％のＨＰＭＣであった。

投与
４匹のメスＢａｌｂ／ｃマウスを、群当たり２匹として、２つの群に分けた。第一群には静脈内注射により２ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与し、第二群には胃内投与により１０ｍｇ／ｋｇの試験化合物を投与した。

試料の収集
継続的な採血方式で、各時点で２匹の動物から採血した。投与前及び投与後０．０８３３、０．２５、０．５、１、２（胃内投与群のみ）、４、６、８（静脈内群のみ）、２４時間後にそれぞれ３０μＬの全血を採取した。全血を抗凝固チューブに入れ、４℃の条件下で、３２００ｇを１０分間遠心分離して、血漿を調製し、－８０℃で保存した。血漿中の薬物濃度はＬＣ／ＭＳ－ＭＳによって測定した。

実験結論：本発明の化合物は、マウスにおける低いクリアランス率、高い曝露、良好な経口バイオアベイラビリティを有し、優れた総合的な薬物動態学的性質を有する。

Claims (27)

1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
   

   

   
   （ここで、
   Ｔは、Ｎ又はＣＨであり；
   Ｒ_１は、Ｃ_４－６シクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ_４－６シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ａにより置換され；
   各Ｒ^ａは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
   Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
   又は、Ｒ_２及びＲ_３が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ_３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｂにより任意選択で置換され；
   各Ｒ^ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
   Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
   又は、Ｒ_３及びＲ_４が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にＣ_３－５シクロアルキルを形成し、前記Ｃ３－５シクロアルキルは、１、２又は３つのＲ^ｃにより任意選択で置換され；
   各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
   Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロアルキルであり；
   Ｒ_７は、－ＮＨ_２、Ｃ_１－３アルキルアミノ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４－６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール又はフェニルであり、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_３－５シクロアルキル、４～６ヘテロシクロアルキル、５～６員ヘテロアリール及びフェニルは１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換され；
   各Ｒ^ｄは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ_１－３アルコキシ又はＣ_１－３アルキルであり、ここで、前記Ｃ_１－３アルコキシ及びＣ_１－３アルキルは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ及び－ＮＨ_２から選択される１、２又は３つの置換基により任意選択で置換され；
   ｎは、０、１又は２であり；
   前記４～６員ヘテロシクロアルキル及び５～６員ヘテロアリールは、それぞれ独立してＮ、－Ｏ－及び－Ｓ－から選択される１、２、３又は４つのヘテロ原子を含む。）
2. 各Ｒ^ａは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ_１は、
   

   

   
   又は
   

   

   
   であり、ここで、前記
   

   

   
   及び
   

   

   
   は、１、２又は３つのＲ^ａにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ_１は、
   

   

   
   又は
   

   

   
   である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１は、
   

   

   
   又は
   

   

   
   である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. 前記化合物は、式（Ｉ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   
   （ここで、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ^ａ及びｎは、請求項１で定義された通りであり、ｐは、０、１、２又は３である。）
7. 前記化合物は、式（Ｉ－２）で表される構造を有する、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   
   （ここで、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ^ａ及びｎは、請求項６で定義された通りである。）
8. 各Ｒ^ｂは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_２及びＲ_３が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、前記シクロプロピルは、１、２又は３つのＲ^ｂにより任意選択で置換される、請求項１又は６～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１、６又は７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. 各Ｒ^ｃは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ_３及びＲ_４が一緒に連結し、その連結した炭素原子と共にシクロプロピルを形成し、前記シクロプロピルは、１、２又は３つのＲ^ｃにより任意選択で置換される、請求項１、６、７又は１１のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 前記化合物は、式（Ｉ－３）～（Ｉ－７）のいずれか一つの構造式で表される構造を有する、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    又は
    

    

    
    （ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｔ、Ｒ_６、Ｒ_７及びｐは、請求項６で定義された通りであり、ｑは、０、１、２又は３である。）
14. 前記化合物は、式（Ｉ－８）～（Ｉ－１２）のいずれか一つの構造式で表される構造を有する、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    又は
    

    

    
    （ここで、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ｃ、Ｔ、Ｒ_６、Ｒ_７、ｐ及びｑは、請求項１３で定義された通りである。）
15. Ｒ_２及びＲ_３は、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１、６、７、１３又は１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
16. Ｒ_６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３又は－ＣＨ_２ＣＨ_３である、請求項１、６、７、１３又は１４のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 各Ｒ^ｄは、独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ_３、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３又は－ＣＨ（ＣＨ_３）_２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 上記Ｒ７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル又はフェニルであり、ここで、前記－ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、シクロプロピル、シクロペンチル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピラゾリル、ピリジニル及びフェニルは、１、２又は３つのＲ^ｄにより任意選択で置換される、請求項１、６、７、１３、１４又は１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. Ｒ７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－Ｃ（Ｒ^ｄ）_３、－ＣＨ_２ＣＨ_２Ｒ_ｄ、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
    

    

    
    である、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. Ｒ７は、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＨ（ＣＨ_３）_２、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、
    

    

    
    

    

    
    である、請求項１９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    
22. 下記の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    

    
23. 薬学的に許容される塩は、塩酸塩である、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
24. 治療有効量の請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
25. ＣＤＫ２／４／６阻害剤の医薬の製造における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
26. 固形腫瘍を治療するための医薬の製造における、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩又は請求項２４に記載の医薬組成物の使用。
27. 固形腫瘍は、結腸直腸癌又は乳癌である、請求項２６に記載の使用。