CN114555600B - 作为cdk2/4/6三重抑制剂的氨基嘧啶类化合物 - Google Patents
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Abstract
公开了作为CDK2/4/6抑制剂的氨基嘧啶类化合物,具体公开了式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐,以及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗实体瘤药物中的应用。
Description
本申请主张如下优先权:
CN201910988432.0,申请日2019年10月17日;
CN202010558823.1,申请日2020年06月18日。
技术领域
本发明涉及新的作为CDK2/4/6抑制剂的氨基嘧啶类化合物,具体涉及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐,以及式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗实体瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是现如今危害人类生命安全的主要疾病之一。近百年来,人类为了对抗恶性肿瘤,发展出了多种包括最常用的化疗,手术,放疗以及靶向疗法在内的诊疗手段与治疗方法。这些疗法在一定程度上延缓肿瘤的发展,延长了患者生命。但是由于恶性肿瘤的无限制生长,浸润与转移的特性,以上疗法依旧无法达到理想的抑制效果。同时,以上的疗法的毒副作用也是限制其应用的关键因素。
细胞周期的调控主要受一系列丝氨酸/苏氨酸激酶的影响,这类激酶又被称作为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK),他们通过预期相对应的调节亚基周期素(cyclins)相结合,推动细胞周期的进行、遗传信息的转录和细胞的正常分裂增殖。CDK异常活化与肿瘤发展相关,CDK抑制剂已经被证明可以用于肿瘤的治疗。目前CDK4/6抑制剂Palbociclib,Abemaciclib和Ribociclib已被批准用于HR阳性/HER-2阴性乳腺癌的治疗。尽管CDK4/6抑制剂在HR阳性的转移性乳腺癌上展现出较好的临床药效,但其对其他CDK亚型的抑制活性较弱,容易发生原发性耐药和获得性耐药。
CDK2过表达与细胞周期调控异常相关,CDK2/Cyclin E参与细胞周期G1期到S期调控。G1期末期,CDK2/Cyclin E的复合物同样可以催化Rb磷酸化,从而促进细胞周期从G1期进展到S期;在S期,CDK2/cyclin A复合物可以促进DNA的复制过程。(Asghar et al.Thehistory and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy,Nat.Rev.Drug.Discov.2015;14(2):130-146)CDK2对应的周期素Cyclin E在肿瘤中普遍过表达。Cyclin E1的扩增和过表达与卵巢癌、胃癌和乳腺癌等肿瘤的不良预后相关。(Nakayama et al.,Gene amplification CCNE1 is related to poor survival andpotential therapeutic target in ovarian cancer,cancer(2010)116:2621-34;Etemadmoghadam et al.,Resistance to CDK2 inhibitors is associated withselection of polyploidy cells in CCNE1-Amplified Ovarian cancer,clin cancerres(2013)19:5960-71;Au-Yeung et al.,selective targeting of cyclin E1-Amplified high-grade serous ovarian cancer by cyclin-dependent kinase 2 andAKT inhibition,Clin.Cancer res.(2017)30:297-303;Ooi et al.,Gene amplificationof CCNE1,CCND1,and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization,HumPathol.(2017)61:58-67;Noske et al.,detection of CCNE1/UR/(19q12)amplificationby in situ hybridization is common in high grade and type 2 endometrialcancer,oncotarget(2017)8:14794-14805).Cyclin E2过表达与乳腺癌内分泌疗法耐药相关,且抑制CDK2可以使他莫昔芬耐药且CCNE2过表达的细胞重新对他莫昔芬和CDK4/6抑制剂敏感。(caldon et al.,Cyclin E2 overexpression is associated with endocrineresistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancercells.Mol cancer Ther.(2012)11:1488-99;Herrera-abreu et al.,Early adaptionand acquired resistance to CDK4/6 inhibition in Estrogen Receptor-positivebreast cancer,cancer res.(2016)76:2301-2313).Cyclin E扩增同样与HER2阳性的乳腺癌对曲妥珠单抗耐药有关。(Scaltriti et al.,Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+breast cancerpatients,Proc Natl Acad Sci.(2011)108:3761-6).
小分子CDK抑制剂dinaciclib同时抑制CDK1,CDK2,CDK5和CDK9,目前正在开展乳腺癌和血液瘤的临床实验。Seliciclib同时抑制CDK2,CDK7和CDK9,目前正在开展与化疗联用用于治疗实体瘤的临床实验。Pfizer研发的CDK2/4/6抑制剂PF-06873600(WO2018033815A1)已开展临床实验,其CDK2活性较高,但其对其他CDK亚型如CDK9的选择性较差。到目前为止,仍然没有CDK2抑制剂被批准上市。对CDK2有抑制活性且具有新颖的激酶抑制谱的小分子药物依然是临床未被满足的需求。
发明内容
一方面,本发明提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
T为N或CH;
R1为C4-6环烷基,其中所述C4-6环烷基被1、2或3个Ra所取代;
各Ra独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
或者R2和R3连接在一起,与其相连的碳原子一起形成C3-5环烷基,所述C3-5环烷基任选被1、2或3个Rb所取代;
各Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
或者R3和R4连接在一起,与其相连的碳原子一起形成C3-5环烷基,所述C3-5环烷基任选被1、2或3个Rc所取代;
各Rc独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R6为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R7为-NH2、C1-3烷氨基、C1-6烷基、C3-5环烷基、4-6杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基,其中所述C1-6烷基、C3-5环烷基、4-6杂环烷基、5-6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Rd所取代;
各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
n为0、1或2;
所述4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
T为N或CH;
R1为C4-6环烷基,其中所述C4-6环烷基任选被1、2或3个Ra所取代;
各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
或者R2和R3连接在一起,与其相连的碳原子一起形成C3-5环烷基,所述C3-5环烷基任选被1、2或3个Rb所取代;
各Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
或者R3和R4连接在一起,与其相连的碳原子一起形成C3-5环烷基,所述C3-5环烷基任选被1、2或3个Rc所取代;
各Rc独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R6为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基、C1-3烷基或C1-3卤代烷基;
R7为-NH2、C1-3烷氨基、C1-6烷基、C3-5环烷基、4-6杂环烷基、5-6元杂芳基或苯基,其中所述C1-6烷基、C3-5环烷基、4-6杂环烷基、5-6元杂芳基和苯基任选被1、2或3个Rd所取代;
各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
n为0、1或2;
所述4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基分别包含1、2、3或4个独立选自N、-O-和-S-的杂原子。
在本发明的一些方案中,上述各Ra独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述各Ra独立地为F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R1为其中所述/>任选被1、2或3个Ra所取代,各Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R1为其中所述/>被1、2或3个Ra所取代,各Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R1为各Ra及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R1为其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R1为其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述化合物具有式(I-1)所示结构:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra和n如本发明所定义,p为0、1、2或3。
在本发明的一些方案中,上述化合物具有式(I-1)所示结构:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra和n如本发明所定义,p为1、2或3。
在本发明的一些方案中,上述化合物具有式(I-2)所示结构:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra和n如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述各Rb独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R2和R3连接在一起,与其相连的碳原子一起形成环丙基,所述环丙基任选被1、2或3个Rb所取代,各Rb及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R4和R5各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述各Rc独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R3和R4连接在一起,与其相连的碳原子一起形成环丙基,所述环丙基任选被1、2或3个Rc所取代,各Rc及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述化合物具有式(I-3)~(I-7)任一结构式所示结构:
其中,Ra、Rb、Rc、T、R6、R7和p如本发明所定义,q为0、1、2或3。
在本发明的一些方案中,上述化合物具有式(I-8)~(I-12)任一结构式所示结构:
其中,Ra、Rb、Rc、T、R6、R7、p和q如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R2和R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R6为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3或-CH2CH3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述各Rd独立地为H、F、Cl、Br、I、-CN、-OH、-OCH3、-CH3、-CF3、-CH2CH3或-CH(CH3)2,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡啶基或苯基,其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡啶基和苯基任选被1、2或3个Rd所取代,各Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡啶基或苯基,其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡唑基、吡啶基和苯基任选被1、2或3个Rd所取代,各Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-C(Rd)3、-CH2CH2Rd、各Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-C(Rd)3、-CH2CH2Rd、各Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-C(Rd)3、-CH2CH2Rd、-CH(CH3)2、各Rd及其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CH2CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CH2CH3、 其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,上述R7为-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、 其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案是由上述变量任意组合而来。
在本发明的一些方案中,上述化合物为
在本发明的一些方案中,上述化合物为
/>
在本发明的一些方案中,上述药学上可接受的盐为盐酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物,其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
另一方面,本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物在制备CDK2/4/6抑制剂药物中的应用。
本发明还提供了上述化合物或其药学上可接受的盐及上述药物组合物在制备治疗实体瘤药物中的应用。在一些实施方案中,上述实体瘤为结直肠癌或乳腺癌。
技术效果
本发明提供一种新型结构的CDK2/4/6三重抑制剂。该系列的化合物对CDK2/4/6的酶水平抑制活性优异,且对CDK9的选择性显著优于PF-06873600,脱靶引起的安全性风险小;对Cyclin E表达水平较高的结直肠癌细胞HCT116及三阴性乳腺癌细胞HCC1806的增殖具有明显的抑制活性,且对Rb阴性的三阴性乳腺癌MDA-MB-468细胞具有显著优于PF-06873600的选择性。本发明化合物还具有较低的清除率,较高的AUC、口服生物利用度较高,综合药代动力学性质较优。
定义和说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐,所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氢根,磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等;以及有机酸盐,所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸;还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐,以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明,术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明,术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明,术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有说明,用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型,用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型,用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>和直形虚线键/>
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明,术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下,不同官能团异构体处于动态平衡,并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明,术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100%,并且,该异构体或对映体的含量大于等于60%,或者大于等于70%,或者大于等于80%,或者大于等于90%,或者大于等于95%,或者大于等于96%,或者大于等于97%,或者大于等于98%,或者大于等于99%,或者大于等于99.5%,或者大于等于99.6%,或者大于等于99.7%,或者大于等于99.8%,或者大于等于99.9%。
除非另有说明,术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如,其中一种异构体或对映体的含量为90%,另一种异构体或对映体的含量为10%,则异构体或对映体过量(ee值)为80%。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体,可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备,其中将所得非对映体混合物分离,并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,然后回收得到纯的对映体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的,所述色谱法采用手性固定相,并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氚(3H),碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如,可用重氢取代氢形成氘代药物,氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固,相比于未氘化药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
针对药物或药理学活性剂而言,术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型,组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异,取决于受体的年龄和一般情况,也取决于具体的活性物质,个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时,比如-(CRR)0-,表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时,表示其连接的两个基团直接相连,比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时,表示该取代基是不存在的,比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时,这种取代基可以通过其任何原子相键合,例如,吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向,其连接方向是任意的,例如,中连接基团L为-M-W-,此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定,当某一基团具有一个或多个可连接位点时,该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连;/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连;/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连。
除非另有规定,环上原子的数目通常被定义为环的元数,例如,“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定,术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-6烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基,异丁基,s-丁基和t-丁基)、戊基(包括n-戊基,异戊基和新戊基)、己基等。
除非另有规定,术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基,异丁基,s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定,术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定,术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定,术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-2、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2等。
除非另有规定,术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定,术语“C1-3卤代烷基”表示包含1至3个碳原子的单卤代烷基和多卤代烷基。所述C1-3卤代烷基包括C1-2、C2-3、C3、C2和C1卤代烷基等。C1-3卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、五氯乙基、3-溴丙基等。
除非另有规定,“C4-6环烷基”表示由4至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团,其为单环和双环体系,所述C4-6环烷基包括C4-5和C5-6环烷基等;其可以是一价、二价或者多价。C4-6环烷基的实例包括,但不限于,环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定,“C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团,其为单环体系,所述C3-5环烷基包括C3-4和C4-5环烷基等;其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定,术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子,其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。其包括单环和双环体系,其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外,就该“4-6元杂环烷基”而言,杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定,本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用,术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定,本发明术语;“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用,术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团,它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系,其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价,C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定,Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况,例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等;同理,n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个,例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如,代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;酰氧基,如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基);芳基甲基,如苄基(Bn),对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构,如果本发明涉及化合物的绝对构型,则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD),把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据,光源为CuKα辐射,扫描方式:扫描,收集相关数据后,进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构,便可以确证绝对构型。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词:DIBAL-H代表二异丁基氢化铝;DMSO代表二甲基亚砜;DBU代表1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯;EDTA代表乙二胺四乙酸;HPMC代表羟丙基甲基纤维素;LCMS代表液质联用色谱;Rh(PPh3)3Cl代表三(三苯基膦)氯化铑;SFC代表超临界流体色谱;TLC代表薄层色谱分析;Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2代表[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷;Psi代表磅/英寸;DMSO代表二甲基亚砜;ATP代表腺嘌呤核苷三磷酸;ADP-Glo代表一种试剂盒。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1:化合物1、化合物1A和化合物1B
化合物1-n的合成:
将化合物1-l(100g,438.84mmol,56.18mL)加入乙腈(1L)中,然后加入三乙胺(66.61g,658.26mmol,91.62mL),冷却到0℃,缓慢滴加化合物1-m(60.65g,526.61mmol),保持反应体系温度为0-5℃,将反应液在0-5℃下搅拌3小时。向反应体系中加入水(500mL),用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(600mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干。粗产品用石油醚∶乙酸乙酯=10∶1(500mL)在20℃悬浮搅拌2小时,过滤得到化合物1-n。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),5.50(br d,J=2.6Hz,1H),4.36(br s,1H),4.23(ddd,J=5.7,8.1,10.2Hz,1H),2.36-2.28(m,1H),2.08-1.99(m,1H),1.91-1.75(m,3H),1.62-1.55(m,1H),1.17(s,3H);LCMS(ESI):m/z:308.0(M+1)。化合物1-o的合成:
将化合物1-n(110g,358.79mmol)和化合物1-k(115.56g,538.19mmol,HCl)加入二甲基亚砜(1100mL)中,然后加入碳酸钾(148.76g,1.08mol),将混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物冷却到20℃,加入水(1L),用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(800mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干。得到的粗产品用乙酸乙酯∶石油醚=2∶3(500mL)在70℃下搅拌30分钟,然后冷却到20℃搅拌3小时。过滤得到化合物1-o。LCMS(ESI):m/z:450.0(M+1)。
化合物1-q的合成:
将化合物1-o(100g,218.77mmol,98.09%纯度)加入N,N-二甲基甲酰胺(1000mL)中加入丙烯酸乙酯(219.02g,2.19mol,237.81mL),然后加入三乙胺(88.55g,875.07mmol,121.80mL)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(17.87g,21.88mmol),将混合物用氮气置换几次,加热到100℃氮气保护下搅拌16小时。将反应液冷却到20℃,加入水(1000mL)用乙酸乙酯(800mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(500mL×4)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干。将粗产品用甲基叔丁基醚(500mL)在20℃搅拌16小时,然后加入石油醚(200mL)继续搅拌3小时,过滤得到化合物1-q。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),5.28(brt,J=8.5Hz,1H),4.15(quin,J=7.6Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.74(br dd,J=3.7,12.4Hz,2H),3.68(t,J=8.5Hz,2H),3.46(t,J=8.1Hz,2H),3.02(brt,J=11.7Hz,2H),2.77-2.71(m,2H),2.65-2.56(m,4H),2.53-2.43(m,1H),2.24-2.04(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.18(s,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:468.1(M+1)。
化合物1-r的合成:
将化合物1-q(101g,210.30mmol,97.36%纯度)加入乙醇(1000mL),在氮气保护下加入湿Pd/C(10%,10g),反应体系用氢气置换几次。将反应液在氢气(15psi)80℃条件下搅拌32小时。将混合物冷却到20℃,过滤,滤液蒸干得到粗产品。将粗产品用甲基叔丁基醚(500mL)室温搅拌3小时,过滤得到化合物1-r。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),4.36(t,J=8.3Hz,1H),4.13(q,J=7.2Hz,2H),3.79(tt,J=4.0,10.6Hz,1H),3.74-3.67(m,2H),2.95(dt,J=2.6,11.9Hz,2H),2.87(s,3H),2.73-2.67(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.23-2.04(m,3H),1.90-1.72(m,5H),1.64-1.53(m,2H),1.24(t,J=7.2Hz,3H),1.16(s,3H);LCMS(ESI):m/z:470.3(M+1)。
化合物1A的合成:
将化合物1-r(7.8g,16.61mmol)加入二甲基亚砜(80mL)然后加入DBU(5.06g,33.22mmol,5.01mL)。将混合物加热到120℃搅拌10小时。将反应冷却到20℃,加入水(100mL)用乙酸乙酯(100mL×2)萃取,有机相合并用饱和食盐水(100mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩。粗品通过制备色谱(色谱柱:WatersXbridgeBEHC1850×50mm×10μm;流动相:以0.05%的氨水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:20%-42%,梯度时间:15min)纯化。得到化合物1A。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.00(s,1H),5.24-5.11(m,1H),4.22(s,1H),3.90-3.73(m,1H),3.61-3.46(m,2H),2.92-2.78(m,5H),2.66-2.58(m,2H),2.56-2.51(m,2H),2.35-2.22(m,1H),2.09-1.85(m,5H),1.81-1.70(m,2H),1.65-1.43(m,3H),1.11-0.99(m,3H);LCMS(ESI):m/z:424.2(M+1)。
化合物1-B的合成:
将化合物1-a(100g,429.76mmol)加入四氢呋喃(1000mL)中,冷却到-78℃,氮气保护下缓慢滴加DIBAL-H(1M,859.52mL),加完后将反应液升温到25℃,并在氮气保护下搅拌16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)显示化合物1-a有少量剩余,并有新产物生成。停止反应,用饱和氯化铵(800mL)淬灭反应,用乙酸乙酯(500mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(500mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,得到的粗产品于25℃下在石油醚∶乙酸乙酯=10∶1(200mL)中搅拌16小时,得到化合物1-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.57(s,1H),4.76(s,2H),2.59(s,3H)。
化合物1-d的合成:
将化合物1-b(20g,104.90mmol)和化合物1-c(12.69g,110.15mmol)加入乙腈(200mL)中,然后加入三乙胺(15.92g,157.36mmol,21.90mL),将反应液在80℃下搅拌12小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)显示化合物1-b反应完全,并有新产物生成。将反应液冷却到25℃,减压浓缩除去多余的乙腈。得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化,得到化合物1-d。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.71(s,1H),4.25(m,1H),3.49(s,3H),2.50(s,3H),2.21(dt,J=3.8,8.1Hz,1H),1.96(dt,J=3.6,7.7Hz,1H),1.90-1.77(m,4H),1.76-1.68(m,1H),1.58-1.49(m,1H),1.11(s,3H)。
化合物1-e的合成:
将化合物1-d(20g,74.25mmol)加入乙酸乙酯(150mL)和甲醇(50mL)中,然后加入活性二氧化锰(64.55g,742.50mmol),将反应液在50℃下搅拌4小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=1∶1)显示化合物1-d反应完全,并有新产物生成。将反应液冷却到25℃,过滤,滤饼用甲醇(50mL×2)洗涤,滤液减压浓缩,得到化合物1-e。1H NMR(400MHz,CDCl3):9.65(s,1H),8.27(s,1H),4.31(ddd,J=6.5,8.2,9.5Hz,1H),2.49(s,3H),2.26-2.15(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.81-1.73(m,2H),1.67-1.50(m,2H),1.09(s,3H)。化合物1-g的合成:
将化合物1-e(5g,18.70mmol)加入二氯甲烷(100mL)中,然后加入1-f(6.84g,19.64mmol),将反应液在25℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)显示化合物1-e反应完全,并有新产物生成。将反应液减压浓缩除去多余的二氯甲烷。得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物1-g。1H NMR(400MHz,CDCl3):8.21(d,J=0.6Hz,1H),7.52(d,J=15.9Hz,1H),6.32(d,J=15.8Hz,1H),5.06(br d,J=5.1Hz,1H),4.32-4.29(m,2H),2.55(s,3H),2.31-2.21(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.93-1.71(m,3H),1.64-1.52(m,1H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.14(s,3H)。
化合物1-h的合成:
将化合物1-g(560mg,1.66mmol)加入四氢呋喃(10mL)中,然后在氮气保护下加入(PPh3)3RhCl(307.09mg,331.91μmol),将反应液用氢气置换几次,将反应液在氢气压力50Psi,50℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,减压浓缩,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物1-h。1H NMR(400MHz,CDCl3):7.74(s,1H),5.73(br d,J=4.3Hz,1H),5.46(s,1H),4.19-4.12(m,1H),2.66-2.59(m,2H),2.55-2.48(m,2H),2.42(s,3H),2.17-2.07(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.81-1.70(m,2H),1.57-1.47(m,2H),1.21-1.18(m,3H),1.01(s,3H)。
化合物1-i的合成:
将化合物1-h(360mg,1.06mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(5mL)中,然后加入DBU(322.90mg,2.12mmol,319.71μL),将反应液在120℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到的粗产物通过薄层层析法(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化,得到化合物1-i。LCMS(ESI):m/z:294.2(M+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.23(s,1H),5.00(t,J=8.8Hz,1H),2.88-2.81(m,2H),2.75-2.65(m,4H),2.57(s,3H),2.05-1.90(m,4H),1.19(s,3H)。
化合物1-j的合成:
将化合物1-i(100mg,340.85μmol)加入2-甲基四氢呋喃(1mL)和水(0.2mL)中,然后加入过硫酸氢钾复合盐(523.86mg,852.13μmol),在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液用饱和亚硫酸钠(15mL)淬灭,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(15mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到化合物1-j。LCMS(ESI):m/z:307.8(M-18+1);
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.45(s,1H),5.01(t,J=8.7Hz,1H),3.25(s,3H),2.96-2.91(m,2H),2.76-2.69(m,2H),2.12-1.98(m,2H),1.96-1.88(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.09(s,3H)。
化合物1的合成:
将化合物1-j(80mg,245.86μmol)加入二甲基亚砜(1mL)中然后加入1-k(79.19mg,368.80μmol,盐酸盐)和二异丙基乙胺(158.88mg,1.23mmol,214.13μL),将反应液在120℃搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,加入水(10mL)用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(15mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到的粗品通过制备色谱(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm;流动相:以0.05%的盐酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:11%-31%,梯度时间:6.5min)纯化。纯化后的混合液用饱和碳酸氢钠调pH到7~8,然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(15mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到化合物1。LCMS(ESI)m/z:424.1(M+1)。
化合物1B的合成:
将化合物1经SFC手性分离得到1A和1B。
化合物1通过SFC制备(柱子:聚甲醛涂敷型手性固定相(250mm×30mm×10μm);流动相:45%[0.1%氨水乙醇溶液];纯化得到化合物1A(保留时间0.548分钟)和化合物1B(保留时间0.895分钟)。
化合物1B:1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.87(s,1H),5.17(brt,J=8.6Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),3.64-3.55(m,2H),2.89-2.81(m,2H),2.76(s,3H),2.66-2.59(m,2H),2.54-2.48(m,2H),2.40-2.31(m,1H),2.12-1.92(m,4H),1.82-1.73(m,2H),1.67-1.60(m,1H),1.57-1.46(m,2H),1.06(s,3H)。
实施例2:化合物2的盐酸盐
化合物2-a的合成:
将化合物1-b(5g,26.23mmol)加入乙酸乙酯(50mL)中,然后加入活性二氧化锰(22.80g,262.26mmol),将反应液在50℃下搅拌16小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=3∶1)显示化合物1-b反应完全,并有新产物生成。将反应液冷却到25℃,过滤,滤饼用甲醇(30mL×3)洗涤,滤液蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物2-a。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.33(s,1H),8.89(s,1H),2.66(s,3H)。
化合物2-b的合成:
将化合物2-a(3g,15.90mmol)加入二氯甲烷(20mL)中,然后加入化合物1-f(5.82g,16.70mmol),将反应液在30℃下搅拌2小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)显示化合物2-a反应完全,并有新产物生成。将反应液减压浓缩,得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物2-b。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),7.81(d,J=16.1Hz,1H),6.51(d,J=16.3Hz,1H),4.31(q,J=7.2Hz,2H),2.61(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
化合物2-c的合成:
将化合物2-b(4.2g,16.23mmol)加入2-甲基四氢呋喃(20mL)中,然后加入Rh(PPh3)3Cl(3.00g,3.25mmol),反应液用氢气置换几次,将反应液在氢气(15Psi),80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到20℃,减压浓缩除去多余的2-甲基四氢呋喃,得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)纯化,得到化合物2-c。LCMS(ESI):m/z:260.9(M+1)。
化合物2-d的合成:
将化合物2-c(1.9g,7.29mmol)加入四氢呋喃(20mL)中,冷却到-78℃,在氮气保护下缓慢加入二异丙基氨基锂(1M,18.22mL),将反应液在-78℃下搅拌30分钟,然后加入碘甲烷(1.55g,10.93mmol,680.46μL),将反应液升到25℃,并搅拌1.5小时。TLC(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)显示化合物2-c反应完全,并有新产物生成。反应液用饱和氯化铵(25mL)淬灭,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=10/1)纯化,得到化合物2-d。
化合物2-e的合成:
将化合物2-d(1.2g,4.37mmol)和化合物1-c(1.01g,8.73mmol)加入到二甲基亚砜(20mL)中,然后加入二异丙基乙胺(1.69g,13.10mmol,2.28mL),将反应液在110℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,加入水(5mL),用乙酸乙酯(10mL×3),有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物2-e。LCMS(ESI):m/z:354.2(M+1);1H NMR(400MHz,CDCl3):7.84-7.81(m,1H),4.17-4.11(m,2H),2.80(td,J=8.0,15.0Hz,1H),2.66-2.59(m,1H),2.51(d,J=0.6Hz,3H),2.49-2.41(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.00(dt,J=3.5,7.5Hz,1H),1.90-1.81(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.61(s,5H),1.27-1.25(m,3H),1.11(d,J=8.2Hz,3H)。
化合物2-f的合成:
将化合物2-e(1.1g,3.11mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(15mL)中然后加入DBU(947.50mg,6.22mmol,938.12μL),将反应液在120℃下搅拌12小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×3),有机相合并用饱和食盐水(30mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物,通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)纯化,得到化合物2-f。LCMS(ESI):m/z:208.2(M+1)。
化合物2-g的合成:
将化合物2-f(1g,3.25mmol)加入2-甲基四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中,然后加入过硫酸氢钾复盐(5.00g,8.13mmol),将反应液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液用饱和亚硫酸钠(50mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(30mL×3)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩,得到化合物2-g。LCMS(ESI):m/z:322.1(M-18+1);1H NMR(400MHz,CDCl3):8.46-8.42(m,1H),3.31(t,J=7.1Hz,2H),3.25(s,3H),3.00(dt,J=4.5,14.1Hz,1H),2.77(s,3H),2.28-2.28(m,1H),2.30(t,J=8.1Hz,1H),1.81-1.77(m,1H),1.27-1.19(m,4H),1.10-1.06(m,3H)。
化合物2的合成:
将化合物2-g(500mg,1.47mmol)和化合物1-k(474.46mg,2.21mmol,盐酸盐)加入到二甲基亚砜(8mL)中,然后加入二异丙基乙胺(951.95mg,7.37mmol,1.28mL),将反应液在140℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,加入水(20mL),用乙酸乙酯(10mL×3),有机相合并用饱和食盐水(15mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物,通过制备色谱(色谱柱:3_Phenomenex Luna C18 75×30mm×3μm;流动相:以0.05%的盐酸溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:13%-33%,梯度时间:6.5min)纯化,得到化合物2的盐酸盐。LCMS(ESI):m/z:438.1(M+1);
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.01(d,J=2.4Hz,1H),3.83-3.75(m,1H),3.09-2.93(m,4H),2.90(s,3H),2.78-2.57(m,2H),2.53-2.25(m,2H),2.25-2.10(m,4H),1.97-1.89(m,2H),1.82-1.67(m,4H),1.28(dd,J=6.7,11.4Hz,3H),1.17(d,J=2.4Hz,3H)。
实施例3:化合物3
化合物3-b的合成:
将化合物3-a(5g,24.97mmol)和三乙胺(5.05g,49.93mmol)溶于二氯甲烷(50mL)后,所得混合物在15℃氮气保护下搅拌0.5小时,然后缓慢加入氯甲酸苄酯(6.39g,37.45mmol),所得混合物在该温度下搅拌1.5小时。将反应液加水(80mL)稀释,二氯甲烷(30mL×4)萃取。所得有机相用饱和食盐水(60mL×1)洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩。得到的粗品,通过石油醚(50mL)在25℃下搅拌3小时纯化,得到化合物3-b。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.24-1.37(m,2H)1.43(s,9H)1.83(br d,J=10.51Hz,2H)2.95(br s,2H)3.44-3.57(m,1H)4.05(br d,J=13.51Hz,2H)5.10(s,2H)7.23-7.40(m,5H);LCMS(ESI):m/z:335.2(M+1)。
化合物3-c的合成:
将化合物3-b(7g,20.93mmol)溶于乙酸乙酯(100mL),然后加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M,52.33mL),所得混合液在15℃下搅拌2小时,将反应液浓缩后得到化合物3-c。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm1.49(qd,J=12.29,4.46Hz,2H)2.00(br d,J=12.35Hz,2H)2.94(brs,2H)3.34(s,2H)4.22(dt,J=13.97,2.25Hz,2H)5.12(s,2H)7.27-7.38(m,5H);LCMS(ESI):m/z:235.2(M+1)。
化合物3-e的合成:
将化合物3-d(1.2g,3.69mmol),化合物3-c(2.59g,11.06mmol)和二异丙基乙胺(3.81g,29.50mmol)溶于二甲基亚砜(20mL)后,所得混合物在110℃下搅拌12小时,将反应液加水(100mL)稀释,乙酸乙酯(60mL×3)萃取。所得有机相用饱和食盐水(100mL×1)洗涤,无水Na2SO4干燥,过滤,浓缩。得到粗品化合物通过薄层层析法(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)纯化得到化合物3-e。LCMS(ESI):m/z:480.3(M+1)。化合物3-f的合成:
将化合物3-e(830mg,1.73mmol)和湿钯碳(300mg,10%)溶于甲醇(15mL)后,所得混合液在15℃,15psi氢气下搅拌2小时,将反应液过滤,滤液浓缩后得到化合物3-f。
化合物3的合成:
将化合物3-f(100mg,289.49μmol),3-g(61.05mg,434.23μmol)和三乙胺(43.94mg,434.23μmol)溶于二氯甲烷(2mL),所得混合液在15℃下搅拌1小时。将反应液浓缩后通过制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:20%-50%,梯度时间:9min)纯化得到化合物3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm 1.01-1.07(m,4H)1.16(s,3H)1.53-1.66(m,2H)1.68-1.77(m,1H)1.83-1.92(m,2H)2.00-2.20(m,4H)2.42-2.53(m,2H)2.56-2.64(m,2H)2.68-2.78(m,2H)3.07(td,J=12.10,2.08Hz,2H)3.74(br dd,J=12.23,3.55Hz,2H)3.86-3.98(m,1H)5.27(br t,J=8.44Hz,1H)7.97(s,1H).LCMS(ESI):m/z:450.3(M+1)。
实施例4:化合物4
化合物4的合成:
将化合物3-f(100mg,289.49μmol),4-a(55.83mg,434.23μmol)和三乙胺(43.94mg,434.23μmol)溶于二氯甲烷(2mL),所得混合液在15℃下搅拌1小时。将反应液浓缩后通过制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:15%-48%,梯度时间:10min)纯化得到化合物4。1HNMR(400MHz,CD3OD-d4)δppm 1.17(s,3H)1.34(t,J=7.40Hz,3H)1.52-1.65(m,2H)1.69-1.77(m,1H)1.83-1.94(m,2H)2.00-2.22(m,4H)2.42-2.52(m,1H)2.56-2.67(m,2H)2.68-2.77(m,2H)3.00-3.09(m,4H)3.70-3.78(m,2H)3.86-3.97(m,1H)5.27(br t,J=8.62Hz,1H)7.98(s,1H);LCMS(ESI):m/z:438.3(M+1)。
实施例5:化合物5
化合物5的合成:
将化合物3-f(100mg,289.49μmol),5-a(61.92mg,434.23μmol)和三乙胺(43.94mg,434.23μmol)溶于二氯甲烷(2mL),所得混合液在15℃下搅拌1小时。将反应液浓缩后通过制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:21%-51%,梯度时间:9min),纯化得到化合物5。1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δppm 1.16(s,3H)1.32(d,J=6.72Hz,6H)1.49-1.60(m,2H)1.69-1.76(m,1H)1.83-1.93(m,2H)1.98-2.11(m,3H)2.17(td,J=11.80,8.07Hz,1H)2.41-2.52(m,1H)2.57-2.64(m,2H)2.67-2.76(m,2H)3.10(brt,J=11.37Hz,2H)3.73-3.82(m,2H)3.86-3.98(m,1H)5.26(br t,J=8.56Hz,1H)7.96(s,1H);LCMS(ESI):m/z:452.3(M+1)。
实施例6:化合物6
化合物6的合成:
在0℃下向化合物3-f(5mg,14.47μmol)和三乙胺(2.93mg,28.95μmol,4.03μmL)的二氯甲烷(1mL)溶液中滴加6-a(2.30mg,14.47μmol),反应液在15℃下搅拌2小时。LC-MS显示原料反应完全,并检测到目标产物已生成。反应液减压浓缩,通过制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge 150×25mm×5μm;流动相:以0.05%的氨水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:18%-48%,梯度时间:9min)纯化,得到化合物6。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.87(s,1H),5.17(br s,1H),3.84-3.73(m,1H),3.68-3.56(m,4H),3.28(s,3H),3.20-3.15(m,2H),2.92(brt,J=11.3Hz,2H),2.67-2.57(m,2H),2.55-2.47(m,2H),2.43-2.31(m,1H),2.13-1.89(m,4H),1.84-1.74(m,2H),1.66-1.59(m,1H),1.55-1.40(m,2H),1.24-1.17(m,1H),1.10-1.02(m,3H)。LCMS(ESI)m/z:468.4(M+1)。
实施例7:化合物7
化合物7-b的合成:
将化合物7-a(7.5g,36.19mmol)和三乙胺(5.49g,54.29mmol,7.56mL)加入二氯甲烷(100mL)中,冷却到0℃,然后向反应液中滴加甲烷磺酰氯(4.98g,43.43mmol,3.36mL),将反应温度升到15℃,并搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)显示反应完全,有新化合物生成。将反应液用1M盐酸溶液(50mL)淬灭,用二氯甲烷(50mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(100mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到化合物7-b。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32-7.23(m,5H),5.16(tt,J=4.2,6.7Hz,1H),5.03(s,2H),4.32-4.26(m,2H),4.13-4.08(m,2H),2.99(s,3H)。
化合物7-d的合成:
将化合物7-b(5g,17.52mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中,加入碳酸钾(3.63g,26.29mmol),将反应液冷却到0℃,然后滴加7-c(2.00g,26.29mmol)。将反应液加热到80℃搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到20℃,加入水(100mL),用乙酸乙酯(50mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(100)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化,得到化合物7-d。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41-7.30(m,5H),5.12(s,2H),4.48(t,J=8.8Hz,2H),4.23(tt,J=5.6,8.2Hz,1H),3.92(dd,J=5.6,9.5Hz,2H),2.35(s,3H);LCMS(ESI):m/z:266.0(M+1)。
化合物7-e的合成:
将化合物7-d(2.5g,9.42mmol)加入水(10mL)和二氯甲烷(20mL)中,冷却到0℃,然后向反应体系中通入氯气,将反应液在0-10℃下通氯气反应1小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)显示反应完全,有新化合物生成。将反应液分液,有机相用水(50mL),饱和碳酸钠(50mL×1)和饱和食盐水(50mL×1)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化,得到化合物7-e。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.31-7.26(m,5H),5.06(s,2H),4.55-4.34(m,5H)。
化合物7-f的合成:
将化合物3-f(1g,2.89mmol)和三乙胺(585.86mg,5.79mmol,805.86μL)加入二氯甲烷(10mL)中,然后加入化合物7-e(838.75mg,2.89mmol),将反应液在15℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。反应液减压蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=0/1)纯化,得到化合物7-f。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.38-7.29(m,5H),5.28(brt,J=8.5Hz,1H),5.14-5.13(m,2H),4.34-4.22(m,5H),3.95-3.89(m,1H),3.81-3.75(m,2H),3.10-3.02(m,2H),2.99-2.88(m,1H),2.77-2.71(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.51-2.43(m,1H),2.24-2.16(m,1H),1.95-1.86(m,3H),1.82-1.72(m,2H),1.61-1.51(m,2H),1.17(s,3H);LCMS(ESI):m/z:599.4(M+1)。
化合物7的合成:
将化合物7-f(1.1g,1.84mmol)加入甲醇(20mL),在氮气保护下加入湿钯/碳(10%,200mg),反应液用氢气置换几次。将反应液在氢气(15psi)保护15℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完全。将反应液通过硅藻土过滤,滤液蒸干,得到的粗产物制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge C18 250×50mm×10μm;流动相:以0.05%的氨水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:15%-30%,梯度时间:20min)纯化,得到化合物7。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),5.28(brt,J=8.4Hz,1H),4.39(quin,J=7.6Hz,1H),4.02-3.70(m,7H),3.02(br t,J=11.6Hz,2H),2.77-2.70(m,2H),2.66-2.59(m,2H),2.51-2.41(m,1H),2.23-2.03(m,4H),1.94-1.86(m,2H),1.78-1.73(m,1H),1.55(dq,J=8.1,11.6Hz,2H),1.18(s,3H);LCMS(ESI):m/z:465.3(M+1)。
实施例8:化合物8
化合物8的合成:
将化合物7(70mg,145.05mol)和乙醛(31.95mg,725.27mol,40.70μL)加入甲醇(2mL),在15℃下搅拌30分钟,然后加入氰基硼氢化钠(18.23mg,290.11mol),在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应液减压蒸干,得到的粗产物制备色谱(色谱柱:WatersXbridge C18 150×25mm×5m;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:18%-48%,梯度时间:9min)纯化,得到化合物8。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),5.28(brt,J=8.5Hz,1H),4.15(quin,J=7.6Hz,1H),3.95-3.88(m,1H),3.74(br dd,J=3.7,12.4Hz,2H),3.68(t,J=8.5Hz,2H),3.46(t,J=8.1Hz,2H),3.02(br t,J=11.7Hz,2H),2.77-2.71(m,2H),2.65-2.56(m,4H),2.53-2.43(m,1H),2.24-2.04(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.18(s,3H),1.00(t,J=7.2Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:493.4(M+1)。
实施例9:化合物9
将化合物7(70mg,145.05μmol)和丙酮(42.12mg,725.25μmol,53.32μL)加入甲醇(2mL),在15℃下搅拌30分钟,然后加入氰基硼氢化钠(18.23mg,290.11mol),在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应液减压蒸干,得到的粗产物制备色谱(色谱柱:WatersXbridge C18 150×25mm×5m;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:22%-52%,梯度时间:9min)纯化,得到化合物9。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),5.28(br t,J=8.6Hz,1H),4.08(quin,J=7.7Hz,1H),3.97-3.87(m,1H),3.74(br dd,J=3.8,12.3Hz,2H),3.67(t,J=8.4Hz,2H),3.46(t,J=8.2Hz,2H),3.03(br t,J=11.7Hz,2H),2.79-2.70(m,2H),2.67-2.58(m,2H),2.55-2.43(m,2H),2.24-2.03(m,4H),1.94-1.84(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.62-1.49(m,2H),1.18(s,3H),0.97(d,J=6.2Hz,6H);LCMS(ESI):m/z:507.4(M+1)。
实施例10:化合物10
化合物10的合成:
将化合物7(90mg,145.05mol)和甲醛(75.67mg,932.49mol,69.42μL,37%纯度)加入甲醇(2mL),在15℃下搅拌30分钟,然后加入氰基硼氢化钠(23.44mg,372.99mol),在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完全。将反应液减压蒸干,得到的粗产物制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge C18 150×30mm×5m;流动相:以10mM的碳酸氢铵溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:16%-46%,梯度时间:11.5min)纯化得到化合物10。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(s,1H),5.28(brt,J=8.4Hz,1H),4.36-4.28(m,1H),4.20(t,J=9.4Hz,2H),4.03(dd,J=6.5,10.5Hz,2H),3.97-3.90(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.11-3.03(m,2H),2.78-2.70(m,5H),2.66-2.60(m,2H),2.53-2.42(m,1H),2.24-2.04(m,4H),1.95-1.85(m,2H),1.79-1.72(m,1H),1.63-1.52(m,2H),1.18(s,3H);LCMS(ESI):m/z:479.3(M+1)。
实施例11:化合物11、化合物11A和化合物11B
化合物11-b的合成:
将化合物11-a(4.2g,43.67mmol)加入二氯甲烷(150mL),冷却到0℃,然后缓慢分批加入间氯过氧苯甲酸(13.30g,65.51mmol,85%纯度),将反应液在15℃反应16小时。将混合物过滤,滤液用饱和亚硫酸钠溶液(50mL)淬灭。分液水相用二氯甲烷(20mL×2)萃取,有机相合并,用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液在不高于15℃减压蒸干,得到化合物11-b。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ2.07-1.32(m,9H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
化合物11-c的合成:
将化合物11-b(5.1g,45.47mmol)加入水(50mL)中,加入苄胺(4.38g,40.92mmol,4.46mL),将反应液在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液用冰水冷却,用浓盐酸调pH=1,用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将水相用5M氢氧化钠调pH=10。用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(30mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,蒸干。得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化,得到化合物11-c。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.19-7.15(m,1H),7.30-7.11(m,4H),3.83-3.62(m,2H),2.81(t,J=6.6Hz,1H),1.79-1.43(m,8H),0.93-0.86(m,3H);LCMS(ESI):m/z:220.2(M+1)。
化合物11-d的合成:
将化合物11-c(2.6g,11.85mmol)加入异丙醇(30mL)中,在氮气保护下加入湿氢氧化钯/碳(0.5g,50%)。然后反应体系用氢气置换几次,将反应液在氢气(50psi)25℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇=10∶1)显示反应完全。将反应液通过硅藻土过滤,滤液蒸干,得到化合物11-d。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.10(dd,J=5.2,6.3Hz,1H),2.17(ddd,J=2.6,6.6,13.1Hz,1H),1.79-1.72(m,3H),1.61-1.50(m,3H),1.41-1.30(m,1H),1.03-0.99(m,3H)。
化合物11-f的合成:
将化合物11-e(2.3g,12.06mmol)和化合物12-d(1.56g,12.06mmol),然后加入乙腈(30mL)中,加入三乙胺(1.83g,18.10mmol,2.52mL),将反应液在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,减压浓缩除去乙腈,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化,得到化合物11-f。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),4.53(t,J=6.7Hz,1H),4.49(s,2H),2.53(s,3H),2.37-2.27(m,1H),1.87-1.49(m,8H),0.96(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:284.2(M+1)。
化合物11-g的合成:
将化合物11-f(2.38g,8.40mmol)加入乙酸乙酯(40mL)中,然后加入二氧化锰(7.30g,83.98mmol),将混合物在60℃下反应2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)显示反应完全。将反应液冷却到25℃,过滤,滤饼用甲醇(20mL×3)洗涤,滤液蒸干,得到化合物11-g。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ9.73(s,1H),8.66(br d,J=4.8Hz,1H),8.35(s,1H),4.47(td,J=7.6,8.7Hz,1H),2.58(s,3H),2.34-2.26(m,1H),1.95-1.70(m,5H),1.66-1.60(m,1H),1.41(q,J=7.3Hz,2H),0.96(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物11-i的合成:
将化合物11-g(2.3g,8.17mmol)加入二氯甲烷(50mL)中,然后加入化合物11-h(2.99g,8.58mmol),将反应液在20℃下搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5/1)显示反应完全,有新化合物生成。将反应液减压蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)纯化,得到化合物11-i。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.42(d,J=15.8Hz,1H),6.22(d,J=15.8Hz,1H),4.95(brd,J=5.5Hz,1H),4.29(ddd,J=6.0,7.8,10.5Hz,2H),4.21(q,J=7.1Hz,2H),2.46(s,3H),2.22-2.10(m,1H),1.84-1.71(m,3H),1.70-1.59(m,1H),1.53-1.42(m,1H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),0.88(t,J=7.3Hz,3H)。
化合物11-j的合成:
将化合物11-i(2.7g,7.68mmol)加入2-甲基四氢呋喃(50mL)中,然后加入Rh(PPh3)3Cl(710.77mg,768.22μmol),将反应液用氢气置换几次,在氢气(15Psi)保护,80℃下搅拌20小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)显示反应完全,有新化合物生成。将反应液减压蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=3/1)纯化,得到化合物11-j。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.73(s,1H),5.66(brd,J=5.3Hz,1H),4.21(ddd,J=5.8,7.9,10.4Hz,1H),4.10-4.04(m,3H),2.64-2.60(m,2H),2.53-2.48(m,2H),2.42(s,3H),2.14-2.07(m,1H),1.84-1.71(m,3H),1.62-1.48(m,3H),1.20-1.18(m,3H),0.88-0.85(m,3H)。
化合物11-k的合成:
将化合物11-j(600mg,1.70mmol)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL)中,然后加入DBU(516.82mg,3.39mmol,511.70μL),将反应液在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到25℃,加入水(10mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(20mL×2)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯=1/1)纯化,得到化合物11-k。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),4.96(brt,J=8.9Hz,1H),2.77-2.71(m,2H),2.64-2.60(m,2H),2.48(s,3H),1.96-1.73(m,6H),1.48-1.41(m,1H),1.22-1.18(m,2H),0.84(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:308.1(M+1)。
化合物11-1的合成:
将化合物11-k(200mg,650.60μmol)加入2-甲基四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中,然后加入过硫酸氢钾(999.91mg,1.63mmol),将反应液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应液用饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭,用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到化合物11-1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),5.11(br t,J=7.4Hz,1H),3.33(s,3H),3.06-2.99(m,2H),2.87-2.78(m,2H),2.05-1.81(m,6H),1.30-1.23(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:322.1(M+1-18)。
化合物11的合成:
将化合物11-1(390mg,1.15mmol)和化合物1-k(1.23g,5.75mmol,盐酸盐)加入N-甲基吡咯烷酮(10mL),然后加入二异丙基乙胺(1.04g,8.04mmol,1.40mL),将反应液在140℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应液冷却到20℃,加入水(10mL),用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,有机相合并用饱和食盐水(20mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸干,得到的粗产物制备色谱(色谱柱:Waters Xbridge C18 150×50mm×10μm;流动相:以0.05%的氨水溶液为流动相A,乙腈为流动相B,B%:18%-48%,梯度时间:11.5min)纯化,得到化合物11。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.99(s,1H),5.31(br t,J=8.4Hz,1H),3.96-3.86(m,1H),3.72(br dd,J=3.4,11.9Hz,2H),2.97(dt,J=2.3,11.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.77-2.70(m,2H),2.65-2.59(m,2H),2.49-2.38(m,1H),2.15-2.05(m,5H),1.96-1.85(m,2H),1.77(dd,J=6.1,12.0Hz,1H),1.68-1.57(m,2H),1.52-1.41(m,2H),0.91(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:438.3(M+1)。
化合物11的拆分:
将化合物11经SFC手性分离得到11A和11B。
化合物11过SFC制备(柱子:聚甲醛涂敷型手性固定相(250mm×30mm×10μm);流动相:65%[0.1%氨水乙醇溶液];纯化得到化合物11A(保留时间0.479分钟)和化合物11B(保留时间1.516分钟)。
化合物11A:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),5.19(br t,J=8.4Hz,1H),3.84-3.76(m,1H),3.60(br dd,J=3.5,11.9Hz,2H),2.85(dt,J=2.4,11.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.64-2.57(m,2H),2.52-2.46(m,2H),2.37-2.26(m,1H),2.05-1.95(m,4H),1.86-1.73(m,2H),1.65(dd,J=6.0,12.1Hz,1H),1.55-1.45(m,2H),1.40-1.30(m,2H),0.79(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:438.3(M+1)。
化合物11B:1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.87(s,1H),5.19(br t,J=8.4Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.64-3.56(m,2H),2.85(dt,J=2.5,11.6Hz,2H),2.76(s,3H),2.66-2.56(m,2H),2.53-2.46(m,2H),2.38-2.26(m,1H),2.06-1.93(m,4H),1.86-1.72(m,2H),1.65(dd,J=6.2,11.9Hz,1H),1.57-1.44(m,2H),1.39-1.28(m,2H),0.79(t,J=7.4Hz,3H);LCMS(ESI):m/z:438.3(M+1)。
活性测试
实验例1:酶活性测试
■CDK2/CyclinA2激酶活性测试
实验材料:CDK2/CyclinA2激酶检测试剂盒购自Promega。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶,底物,三磷酸腺苷和抑制剂。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度,即从50μM稀释至0.65nM,DMSO浓度为5%,设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度,2μLCDK2/CyclinA2酶(1.6ng),2μL底物和ATP的混合物(50μM三磷酸腺苷,0.1μg/μL底物),此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应60分钟。反应结束后,每孔加入5μL的ADP-Glo试剂,25℃继续反应40分钟,结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂,25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光,积分时间0.5秒。
■CDK2/CyclinE1激酶活性测试
实验材料:CDK2/CyclinE1激酶检测试剂盒购自Promega。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶,底物,三磷酸腺苷和抑制剂。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度,即从50μM稀释至0.65nM,DMSO浓度为5%,设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度,2μL CDK2/CyclinE1酶(2ng),2μL底物和ATP的混合物(150μM三磷酸腺苷,0.1μg/μL底物),此时化合物终浓度梯度为10M稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应60分钟。反应结束后,每孔加入5μLADP-Glo试剂,25℃继续反应40分钟,结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂,25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光,积分时间0.5秒。
■CDK4/CyclinD1激酶活性测试
实验材料:CDK4/CyclinD1激酶购自Invitrogen,反应底物LANCE Ultra ULightTM-4E-BP-1(Thr37146)Peptide(肽)和EU-ANTI-P-4EBP1(THR37/46)购自PerkinElmer。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:激酶缓冲液配制:缓冲液的成分包括:PH 7.5的羟乙基哌嗪乙硫磺酸溶液50mM,乙二胺四乙酸1mM,氯化镁10mM,0.01%月桂醇聚氧乙烯醚(Brij-35),二硫苏糖醇2mM用激酶缓冲液稀释酶,底物LANCE Ultra ULightTM-4E-BP-1(Thr37146)Peptide(肽),三磷酸腺苷和抑制剂。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度,即从40μM稀释至0.512nM,DMSO浓度为4%,设置双复孔实验。向微孔板中加入2.5μL抑制剂各浓度梯度,5μLCDK4/CyclinD1酶(0.5ng),置于25℃反应60分钟后,再加入2.5μL底物和ATP的混合物(350μM三磷酸腺苷,12.5nM底物),此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM。反应体系置于25℃反应120分钟。反应结束后,每孔加入5μL EDTA和2X LANCETM检测缓冲液(DetectionBuffer)(1∶1)混合液,25℃反应5分钟,结束反应后每孔加入5μL的LANCE Ultra Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37MS)(4nM),25℃反应60分钟后,根据时间分辨荧光共振能量转移原理利用Nivo仪器检测反应信号。
■CDK6/CyclinD1激酶活性测试
实验材料:CDK6/CyclinD1激酶购自Carna。反应底物LANCE Ultra ULightTM-4E-BP-1(Thr37146)Peptide(肽)和EU-ANTI-P-4EBP1(THR37/46)购自PerkinElmer。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:激酶缓冲液配制:缓冲液的成分包括:PH 7.5的羟乙基哌嗪乙硫磺酸溶液50mM,乙二胺四乙酸1mM,氯化镁10mM,0.01%月桂醇聚氧乙烯醚(Brij-35),二硫苏糖醇2mM用激酶缓冲液稀释酶,底物LANCE Ultra ULightTM-4E-BP-1(Thr37146)Peptide(肽),三磷酸腺苷和抑制剂。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度,即从40μM稀释至0.512nM,DMSO浓度为4%,设置双复孔实验。向微孔板中加入2.5μL抑制剂各浓度梯度,5μLCDK6/CyclinD1酶(0.5ng),置于25℃反应60分钟后,再加入2.5μL底物和ATP的混合物(250μM三磷酸腺苷,12.5nM底物),此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.128nM。反应体系置于25℃反应120分钟。反应结束后,每孔加入5μL EDTA和2X LANCETM检测缓冲液(DetectionBuffer)(1∶1)混合液,25℃反应5分钟,结束反应后每孔加入5μL的LANCE Ultra Eu-anti-P-4E-BP1(Thr37MS)(4nM),25℃反应60分钟后,根据时间分辨荧光共振能量转移原理利用Nivo仪器检测反应信号。
■CDK9/CyclinT1激酶活性测试
实验材料:CDK9/CyclinT1激酶购自Carna,ADP-Glo检测试剂盒购自Promega,PKDTide底物及激酶反应缓冲液购自Signalchem。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:使用试剂盒里的激酶缓冲液稀释酶,底物,三磷酸腺苷和抑制剂。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第8个浓度,即从50μM稀释至0.65nM,DMSO浓度为5%,设置双复孔实验。向微孔板中加入1μL抑制剂各浓度梯度,2μL CDK9/CyclinT1酶(4ng),2μL底物和ATP的混合物(100μM三磷酸腺苷,0.2μg/μL底物),此时化合物终浓度梯度为10μM稀释至0.13nM。反应体系置于25℃反应120分钟。反应结束后,每孔加入5μL ADP-Glo试剂,25℃继续反应40分钟,结束反应后每孔加入10μL的激酶检测试剂,25℃反应30分钟后采用多标记分析仪读数化学发光,积分时间0.5秒。
数据分析:
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100%将原始数据换算成抑制率,IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中log(inhibitor)vs.response--Variable slope模式得出)。表1提供了本发明的化合物对CDK2/CyclinA2,CDK2/CyclinE1,CDK4/CyclinD1,CDK6/CyclinD1,CDK9/CyclinT1酶学抑制活性。
表1本发明实施例化合物的酶活性数据(IC50)
实验结论:本发明化合物对CDK2、CDK4和CDK6激酶具有显著的抑制活性,且对CDK9具有较高的选择性。
实验例2:细胞实验
■HCT116细胞活性测试
实验材料:McCoy′5a培养基,胎牛血清,盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。HCT116细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:将HCT116细胞种于白色96孔板中,80μL细胞悬液每孔,其中包含1000个HCT116细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第9个浓度,即从2mM稀释至5.12nM,设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基,再按照对应位置,转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板,混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是10μM至0.0256nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养4天。另准备一块细胞板,在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂,室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
■HCC1806细胞活性测试
实验材料:RPMI-1640培养基,胎牛血清,盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CyQUANT Cell Proliferation Assays(细胞增殖分析试剂盒)试剂购自ThermoFisher。HCC1806细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:将HCC1806细胞种于白色96孔板中,80μL细胞悬液每孔,其中包含3000个HCC1806细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第9个浓度,即从10mM稀释至25.6nM,设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基,再按照对应位置,转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板,混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是50μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。到达培养时间后去掉细胞上清,将细胞板放入-80℃冰箱1小时,之后每孔加入100μLCyquant试剂,采用多标记分析仪进行读数。另准备一块细胞板,在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。
■MDA-MB-468细胞活性测试
实验材料:L15培养基,胎牛血清,盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特。CellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。MDA-MB-468细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Nivo多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法:将MDA-MB-468细胞种于白色96孔板中,80μL细胞悬液每孔,其中包含1000个MDA-MB-468细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。将待测化合物用排枪进行5倍稀释至第9个浓度,即从10mM稀释至25.6nM,设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基,再按照对应位置,转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板,混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是50μM至0.128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养7天。另准备一块细胞板,在加药当天读取信号值作为最大值(下面方程式中Max值)参与数据分析。向此细胞板每孔加入25μL细胞活率化学发光检测试剂,室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析:利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)×100%将原始数据换算成抑制率,IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中″log(inhibitor)vs.response--Variable slope″模式得出)。表2提供了本发明的化合物对细胞增殖的抑制活性。
表2本发明实施例化合物对细胞的抗增殖活性(IC50)
实验结论:本发明化合物对HCT 116及HCC1806细胞增殖具有显著的抑制活性,且对Rb阴性的MDA-MB-468活性较差,选择性显著优于PF-06873600。
实验例3:本发明化合物的药代动力学评价
试验动物
本研究使用的健康的成年雌性Balb/c小鼠,均购自上海灵畅生物科技有限公司。
药物的配制
静脉注射组给药溶液的配制
精确称量1.11mg待测化合物,加入109.8μL的DMSO涡旋1分钟后,加入109.8μL的solutol涡旋1分钟得到澄清溶液,再加入878μL的水涡旋1分钟,得到终浓度为1mg/mL的澄清溶液,给药溶媒为10%DMSO+10%solutol+80%水。静脉注射组溶液在给药前用2μm的滤膜进行过滤。
口服给药组给药溶液的配制
精确称量1.61mg待测化合物,加入796μL的1%HPMC在45℃超声20分钟,再搅拌15分钟后得到均匀的混悬溶液,得到终浓度为2mg/mL的混悬溶液,给药溶媒为1%HPMC。
给药
4只雌性Balb/c小鼠,按照每组2只,分为2组。第一组,静脉注射给予2mg/kg的待测化合物;第二组,灌胃给予10mg/kg待测化合物。
样品采集
采用连续采血方式,每个时间点采集两只动物的血液。分别于给药前及给药后0.0833、0.25、0.5、1、2(仅灌胃组)、4、6、8(仅静脉组)、24小时采集30μL全血。将全血置于抗凝管中,在4℃条件下,3200g离心10分钟,制备血浆并保存于-80℃。应用LC/MS-MS测定血浆中的药物浓度。
表3本发明实施例化合物的药代动力学结果
实验结论:本发明化合物在小鼠体内清除率低,暴露量高,口服生物利用度较好,综合药代动力学性质优异。
Claims (20)
1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
T为CH;
R1为其中所述/>被1、2或3个Ra所取代;
各Ra独立地为-OH或C1-3烷基;
R2和R3各自独立地为H或C1-3烷基,R4和R5各自独立地为H;
R6为H;
R7为C1-3烷氨基、C1-6烷基、C3-5环烷基或4-6杂环烷基,其中所述C1-6烷基、C3-5环烷基或4-6杂环烷基任选被1、2或3个Rd所取代;
各Rd独立地为H、C1-3烷氧基或C1-3烷基,其中所述C1-3烷氧基和C1-3烷基任选被1、2或3个独立选自F、Cl、Br、-CN、-OH和-NH2的取代基所取代;
n为1;
所述4-6元杂环烷基包含1或2个N的杂原子。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中各Ra独立地为-OH、-CH3或-CH2CH3。
3.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为其中所述被1或2个Ra所取代。
4.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为
5.根据权利要求4所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R1为
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(I-1)所示结构:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra和n如权利要求1所定义,p为2。
7.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(I-2)所示结构:
其中,R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ra和n如权利要求6所定义。
8.根据权利要求6所述化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(I-3)所示结构:
其中,Ra、T、R6、R7和p如权利要求6所定义。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐,其中所述化合物具有式(I-8)所示结构:
其中,Ra、Rb、Rc、T、R6、R7、p和q如权利要求8所定义。
10.根据权利要求1、6、7、8或9任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R2和R3各自独立地为H、-CH3或-CH2CH3。
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐,其中各Rd独立地为H、-OCH3、-CH3、-CH2CH3或-CH(CH3)2。
12.根据权利要求1、6、7、8、9或11任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R7为-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基或哌啶基,其中所述-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、环丙基、环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基和哌啶基任选被1、2或3个Rd所取代。
13.根据权利要求12所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R7为-NH(CH3)、-NH(CH2CH3)、-N(CH3)2、-C(Rd)3、-CH2CH2Rd、-CH(CH3)2、
14.根据权利要求13所述化合物或其药学上可接受的盐,其中R7为、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CF3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OCH3、
15.下式化合物或其药学上可接受的盐:
16.下式化合物或其药学上可接受的盐:
17.根据权利要求1、15和16任一项所述化合物或其药学上可接受的盐,其中药学上可接受的盐为盐酸盐。
18.一种药物组合物,其含有治疗有效量的根据权利要求1~17任一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。
19.根据权利要求1~17任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备CDK2/4/6抑制剂药物中的应用。
20.根据权利要求1~17任一项所述化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求18所述的药物组合物在制备治疗实体瘤药物中的应用;所述实体瘤为结直肠癌或乳腺癌。
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