CN116891489A - 苯胺取代的8-氟-吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物 - Google Patents

苯胺取代的8-氟-吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物 Download PDF

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徐招兵
江文
胡利红
丁照中
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Abstract

本申请公开了一系列苯胺取代的8‑氟‑吡啶[4,3‑d]嘧啶类化合物，具体公开了式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。

Description

苯胺取代的8-氟-吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物
技术领域
本公开涉及一系列苯胺取代的8-氟-吡啶[4,3-d]嘧啶类化合物，具体涉及式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
KRAS是广泛表达的RAS蛋白家族成员(KRAS，NRAS和HRAS)之一，通过与GTP(开启)或GDP(关闭)结合的方式参与细胞外信号向胞内下游信号的转导调控，而蛋白突变往往破坏自身GTP水解酶活性，引起自身长时间激活，引发下游分子过度活化，从而促进细胞的异常增殖及癌细胞的转变。由于KRAS蛋白口袋较浅，GTP的结合能力强，细胞中却含有大量的GTP，因此即使研究者探索三十余年，依然无法开发出有效的KRAS靶向抑制剂，以至于KRAS基因被称为“不可靶向”基因。KRAS突变靶向治疗研究的徘徊不前，导致KRAS突变患者的治疗方案仍以传统放化疗为主，患者无法享受当今精准医疗的福利。近年来，随着药物研发技术的进步和新方法的涌现，国外KRAS G12C突变共价抑制剂被成功开发，这又重新点燃了科学家们直接靶向KRAS开发抑制剂的希望。对于KRAS突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(G12)，13号甘氨酸(G13)和61号谷氨酰胺(Q61)残基上，其中G12突变占到83％。G12D突变是KRAS基因突变中比较常见的一个亚型，它是指12号甘氨酸(G)突变为天冬氨酸(D)。
KRAS G12D突变蛋白作为一个前沿靶点，还没有小分子抑制剂进入临床研究，仅有很少的临床前研究被报道。
发明内容
本公开提供了式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、单C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或3-12元杂环基；
每个Rb独立地选自卤素、-OH、氧代、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
L2选自键、或者任选地被一个或多个RL2取代的C1-6烷基；
每个RL2独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
R6选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选被一个或多个Rb取代的如下基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6单烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C1-6烷硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或3-12元杂环基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、-Br、-CN、-OH、-NH2、或任选被一个或多个Rb取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、乙烯基、乙炔基、丙炔基、甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、3-6元环烷基、或4-6元杂环基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、或任选被一个或多个Rb取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、甲硫基、或环丙烷基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基亚甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、三氟甲硫基、或任选被-F、-Cl、-Br、或甲基取代的环丙烷基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、或甲基取代的环丙烷基。
在一些实施方案中，上述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、甲基、或三氟甲基。
在一些实施方案中，上述Rb独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、或二乙基氨基。
在一些实施方案中，上述Rb独立地选自-F、-Cl、-NH2、甲基、甲氧基、甲基氨基、或二甲基氨基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-6烷基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基、萘基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述L1中，所述3-12元杂环基选自3-12元或3-10元或4-10元或4-8元或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-4烷基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-4烷基、C3-6环烷基、或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C3-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、或吗啉基。
在一些实施方案中，上述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：-C(CH3)2-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或氧杂环丁基。
在一些实施方案中，上述每个RL1独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3单烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、卤代单C1-3烷基氨基、或卤代二C1-3烷基氨基。
在一些实施方案中，上述每个RL1独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6单烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL1独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3单烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL1独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL1独立地选自-F、-Cl、-OH、氧代、-NH2、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，上述L2选自键、或者任选地被一个或多个RL2取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，上述L2选自键、或者任选地被一个或多个RL2取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，上述L2选自键、或者任选地被一个或多个RL2取代的如下基团：-CH2-、-CH(CH3)-、或-C(CH3)2-。
在一些实施方案中，上述每个RL2独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3单烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、卤代单C1-3烷基氨基、或卤代二C1-3烷基氨基。
在一些实施方案中，上述每个RL2独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、或卤代C1-6烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL2独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL2独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、C1-3烷氧基、或卤代C1-3烷氧基。
在一些实施方案中，上述每个RL2独立地选自-F、-Cl、-OH、氧代、-NH2、-CN、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基、萘基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、4-6元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R5中，所述3-12元杂环基选自3-12元或3-10元或4-10元或4-8元或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-4烷基氨基、二C1-4烷基氨基、C3-6环烷基、4-6元杂环烷基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：二C1-2烷基氨基、C3-6环烷基、或4-6元杂环烷基。
在一些实施方案中，上述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：二甲基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、或吗啉基。
一些实施方案中，上述每个Ra独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、单C1-3烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、卤代C1-3烷硫基、卤代单C1-3烷基氨基、或卤代二C1-3烷基氨基。
一些实施方案中，上述每个Ra独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6单烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、或卤代C1-6烷氧基。
一些实施方案中，上述每个Ra独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3单烷基氨基、二C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基。
一些实施方案中，上述每个Ra独立地选自-F、-Cl、-Br、-OH、氧代、-NH2、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-3烷氧基。
一些实施方案中，上述每个Ra独立地选自-F、-Cl、-OH、氧代、-NH2、-CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、二氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，上述R6选自H、卤素、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R6选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、卤代C1-3烷氧基、3-6元环烷基、4-6元杂环基、苯基、或5-6元杂芳基。
在一些实施方案中，上述R6选自H、卤素、-CN、C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷基、或卤代C1-4烷氧基。
在一些实施方案中，上述R6选自H、F、Cl、Br、I、-CN、甲基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或三氟甲氧基。
在一些实施方案中，上述R6选自H、F、或Cl。
在一些实施方案中，本公开中的“一个或多个”可以指一个至十个以内的整数。例如“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个；或者，“一个或多个”指一个、两个、三个、四个、五个或六个；或者，“一个或多个”指一个、两个或三个。
在一些实施方案中，所述C1-12选自C1-10、C1-8、C1-6、C1-4、C1-3、或C1-2。
在一些实施方案中，所述C1-6烷基选自C1-4烷基、C1-3烷基、或C1-2烷基。
在一些实施方案中，所述卤素选自F、Cl、Br、或I。
在一些实施方案中，所述卤代选自氟代、氯代、或溴代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代或氯代。在一些实施方案中，所述卤代选自氟代。
在一些实施方案中，所述3-12元选自3-10元、3-8元、3-6元、4-6元、4-8元、4-10元、5-6元、5-8元、或5-10元。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个或2个选自N或O的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环烷基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个或2个选自N、O或S的杂原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个或2个N原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个N原子和1个O原子。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂芳基含有1个N原子和1个S原子。
在一些实施方案中，所述杂环基选自杂环烷基或部分不饱和杂环基。
在一些实施方案中，所述杂环基或杂环烷基包括单环、螺环、并环或桥环。在一些实施方案中，所述杂环烷基包括单环或螺环。在一些实施方案中，所述杂环基或杂环烷基包括单环或桥环。
本公开还提供了式(I)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
R2选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
R3选自H和卤素；
R4选自H和卤素；
L1选自C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
L2选自键和C1-3烷基；
R5选自C1-4烷氨基和4-6元杂环烷基，所述C1-4烷氨基和4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra选自卤素和-OH。
在一些实施方案中，上述R1选自-CF3，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述R2选自-Cl和-CH3，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述R3选自H和-F，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述R4选自H，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述结构单元选自
在一些实施方案中，上述L1选自C3-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和氧杂环丁基，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述L1选自其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-和-CH(CH3)2-，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-和-C(CH3)2-，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述L2选自键、-CH2-和-CH(CH3)-，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述烷氨基选自单烷基氨基或二烷基氨基。
在一些实施方案中，上述R5选自C2-4烷氨基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基，所述C2-4烷氨基、吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基任选被1个-F或-OH取代，其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述R5选自其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述结构单元选自 其他变量如本公开所定义。
在一些实施方案中，上述结构单元选自 其他变量如本公开所定义。
本公开还提供了下列化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自，
本公开还有一些技术方案是由上述各变量任意组合而来。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自化合物9和化合物10。在一些实施方案中，化合物9的结构为以下两个结构之一： 在一些实施方案中，化合物10的结构为以下两个结构之一：在一些实施方案中，所述化合物9和化合物10的立体构型不同。/>
在一些实施方案中，化合物9经化合物9-5A合成。在一些实施方案中，化合物10经化合物9-5B合成。在一些实施方案中，化合物9-5A的结构为以下两个结构之一： 在一些实施方案中，化合物9-5B的结构为以下两个结构之一： 在一些实施方案中，所述化合物9-5A和9-5B的立体构型不同。
在一些实施方案中，所述化合物9-5A相对9-5B在SFC中的保留时间短。在一些实施方案中，所述化合物9-5B相对9-5A在SFC中的保留时间长。在一些实施方案中，SFC柱型号为Chiralcel OJ。在一些实施方案中，SFC所使用的流动相为：A相为超临界二氧化碳，B相为含二乙胺的甲醇。在一些实施方案中，所述SFC的条件为：柱型号：Chiralcel OJ-3 50×4.6mmI.D.,3um；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为含0.05％二乙胺的甲醇；B％梯度：5％-40％。在一些实施方案中，所述化合物9-5A在SFC中的保留时间为1.5min。在一些实施方案中，所述化合物9-5B在SFC中的保留时间为1.8min。在一些实施方案中，所述化合物9-5A在SFC中的保留时间为1.453min。在一些实施方案中，所述化合物9-5B在SFC中的保留时间为1.816min。
在一些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自化合物14和化合物15。
在一些实施方案中，化合物14的结构为以下两个结构之一：/>在一些实施方案中，化合物15的结构为以下两个结构之一：在一些实施方案中，所述化合物14和化合物15的立体构型不同。
在一些实施方案中，化合物14经化合物14-5A合成。在一些实施方案中，化合物15经化合物14-5B合成。在一些实施方案中，化合物14-5A的结构为以下两个结构之一： 在一些实施方案中，化合物14-5B的结构为以下两个结构之一： 在一些实施方案中，所述化合物14-5A和14-5B的立体构型不同。
在一些实施方案中，所述化合物14-5A相对14-5B在SFC中的保留时间短。在一些实施方案中，所述化合物14-5B相对14-5A在SFC中的保留时间长。在一些实施方案中，SFC柱型号为Chiralpak AD-3。在一些实施方案中，SFC所使用的流动相为：A相为超临界二氧化碳，B相为含二乙胺的异丙醇。在一些实施方案中，所述SFC的条件为：柱型号：Chiralpak AD-350×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为含0.05％二乙胺的异丙醇；B％梯度：5％-40％。在一些实施方案中，所述化合物14-5A在SFC中的保留时间为1.6min。在一些实施方案中，所述化合物14-5B在SFC中的保留时间为1.7min。在一些实施方案中，所述化合物14-5A在SFC中的保留时间为1.614min。在一些实施方案中，所述化合物14-5B在SFC中的保留时间为1.685min。
另一方面，本公开涉及药物组合物，其包含本公开的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本公开的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
另一方面，本公开涉及治疗哺乳动物KRAS G12D突变相关的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物在制备治疗KRAS G12D突变相关的疾病的药物中的用途。
另一方面，本公开涉及式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物在治疗KRAS G12D突变相关的疾病中的用途。
另一方面，本公开涉及用于治疗KRAS G12D突变相关的疾病的式(I)或式(II)化合物、其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或本公开的药物组合物。
在本公开的一些实施方案中，所述KRAS G12D突变相关的疾病优选为KRAS G12D突变的癌症(例如胰腺癌或结直肠癌)。
相关定义
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。
术语“药学上可接受的盐”是指本公开化合物的盐，由本公开发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本公开的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本公开的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本公开的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本公开的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本公开的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异 构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键/>
本公开的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本公开的范围内。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
本公开化合物可以具有一个或多个阻转异构体，除非另有说明，所述阻转异构体是指由于单键之间的自由旋转受阻而产生的光活性异构体。本公开的含有手性轴的化合物可以以外消旋形式被分离出来。当本公开含有手性轴化合物的单键自由旋转的能垒足够高时，其阻转异构体可以以光活性纯的形式被分离出来。
本公开的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本公开的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本公开的范围之内。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，比如A-L-Z中，连接基团L为-M-W-，此时表示该结构可以为A-M-W-Z或者A-W-M-Z。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连；/>表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/> 这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是/>仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基；/>表示R可以任意连接在双键的两端，即表示/>
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
除非另有规定，术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的饱和烃基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。该烷基可以是直链或支链的，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个或1至3个碳原子。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。
除非另有规定，术语“C1-4烷基”用于表示直链或支链的由1至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-4烷基包括C1-2、C1-3和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-4烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)、丁基(包括n-丁基，异丁基，s-丁基和t-丁基)等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“C3-4烷基”用于表示直链或支链的由3至4个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C3-4烷基包括C3和C4烷基；其可以是一价、二价或者多价。C3-4烷基的实例包括但不限于丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“烷氧基”指-O-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。
除非另有规定，术语“烷硫基”指-S-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。
除非另有规定，术语“C1-4烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至4个碳原子的烷基基团。所述C1-4烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-4、C4、C3和C2烷氨基等。所述C1-4烷氨基包括单烷基氨基和二烷基氨基。C1-4烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C2-4烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含2至4个碳原子的烷基基团。所述C2-4烷氨基包括C2-4、C4、C3和C2烷氨基等。所述C2-4烷氨基包括单烷基氨基和二烷基氨基。C2-4烷氨基的实例包括但不限于-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
术语“单烷基氨基”指-NH-烷基，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。
术语“二烷基氨基”指-N(烷基)2，通常具有1至12个、1至8个、1至6个、1至4个、1至3个或1至2个碳原子。
除非另有规定，术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基等。
除非另有规定，术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基，通常具有2至12个、2至8个、2至6个、2至4个或2至3个碳原子。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基(-C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)、2-丙炔基(-CH2-C≡CH)、1,3-丁二炔基(-C≡C-C≡CH)等。
除非另有规定，术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环、4至8元环、5至8元环或5至6元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环、并环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
除非另有规定，术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧、氮、磷、硅和/或硼的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至12元、3至10元、4至8元、5至8元、5至6元、3至7元或4至6元环。3元杂环烷基的实例包括但不限于环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基，4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、1,4-二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。
除非另有规定，术语“4-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由4至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“4-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述4-6元杂环烷基包括5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。4-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、和蒽基等。
除非另有规定，术语“杂芳基”是指单环或稠合多环的芳香体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，通常具有5至14元、5至12元、5至10元、5至8元、5至7元或5至6元环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至6元环，或包含5至14个，尤其是5至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
术语“治疗”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展；
(ii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。
术语“预防”意为将本公开所述化合物或制剂进行给药以预防疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，包括预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本公开化合物的用量。构成“治疗有效量”的本公开化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药物组合物”是指一种或多种本公开的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本公开的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
本公开的药物组合物可通过将本公开的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
给予本公开化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。
本公开的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本公开的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
本文所述的通式Ⅰ化合物的所有施用方法中，每天给药的剂量为0.01到200mg/kg体重。本公开中，化合物的给药剂量基于游离碱形式计算。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本公开的实施例。
本公开具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本公开的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本公开的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本公开式(II)化合物可由有机合成领域技术人员通过路线1或路线2来制备，其中，PG1、PG2和PG3各自独立地选自合适的常用保护基团，如叔丁氧羰基、叔丁基二甲基硅基、甲磺酰基、或对甲苯磺酰基；LG表示合适的离去基团，如硼烷R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1和L2部分如上定义。/>
上述路线中反应所得的每一个产物可以通过传统分离技术来得到，这种传统技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。起始原料可以通过自己合成或从商业机构(例如，但不限于Adrich或Sigma)购买获得。这些原料可以使用常规手段进行表征，比如物理常数和光谱数据。本公开所描述的化合物可以使用合成方法得到单一的异构体或者是异构体的混合物。
本公开采用下述缩略词：
Ts代表对甲苯磺酰基；Boc代表叔丁氧羰基；TBS代表叔丁基二甲基硅基；Ms代表甲磺酰基；Pd(dppf)Cl2代表[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；TLC代表薄层色谱；HPLC代表高效液相色谱；LCMS代表液相色谱-质谱联用；SFC代表超临界流体色谱。
本公开的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本公开涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。/>
本公开所使用的溶剂可经市售获得。市售化合物采用供应商目录名称。
技术效果
本公开化合物可有效抑制KRAS G12D蛋白，对KRAS G12D突变型结直肠癌细胞GP2D细胞显示了较高的抗增殖抑制活性。
具体实施方式
下面通过实施例对本公开进行详细描述，但并不意味着对本公开任何不利限制。本文已经详细地描述了本公开，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本公开精神和范围的情况下针对本公开具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
第一步：
在氮气氛围下，向二(1,5-环辛二烯)二-μ-甲氧基二铱(I)(510.97毫克)和4,4’-二叔丁基-2,2’-联吡啶(413.79毫克)的混合物中加入化合物1-8-1(10克)和频哪醇硼烷(14.80克)。反应液在90℃下反应14个小时。反应液浓缩，得到的残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物1-8-2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.77(s,1H),1.31(s,12H)。
第二步：
在氧气氛围下，向化合物1-8-2(22克)的甲酰胺(440毫升)溶液中依次加入碳酸钾(7.89克)和一水合醋酸铜(1.14克)，反应液在25℃氧气氛围(15psi)下反应14小时。向反应液中加入氨水(40毫升)和水(200毫升)，用乙酸乙酯(200毫升*3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200毫升*2)洗涤，有机相浓缩，得到的残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物1-8-3。LCMS(ESI)m/z:301.9(M-1)-。
第三步：
在90℃下，向化合物1-8-3(11克)的乙醇(120毫升)溶液中依次加入水(30毫升)和浓硫酸(50.60克)，反应液在90℃下反应2小时。反应液缓慢倒入饱和碳酸钠水溶液(300毫升)中，减压浓缩除去乙醇，得到的残余物用乙酸乙酯(200毫升*2)萃取，合并有机相浓缩，得到的残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1到5/1)纯化，得到化合物1-8-4。LCMS(ESI)m/z:276.0(M+1)+。
第四步：
在氮气氛围下，向化合物1-8-4(2克)的1,4-二氧六环(40毫升)溶液中依次加入双频哪醇硼酯(5.55克)，Pd(dppf)Cl2(533.19毫克)和醋酸钾(2.15克)，反应液在80℃下反应14小时。反应液浓缩，得到的残余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物1-8。LCMS(ESI)m/z:320.0(M-1)-；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.73(d,J＝2.0Hz,1H),6.56(d,J＝2.3Hz,1H),3.99(br s,2H),1.36(s,12H)。
第五步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-1(0.5克)和咪唑(499.92毫克)的二氯甲烷(5毫升)加入叔丁基二甲基氯硅烷(774.77毫克)，得到的反应液在25℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(10毫升)，并用二氯甲烷(10毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到化合物1-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.55(s,2H),3.50(s,2H),0.84(s,9H),0.52-0.34(m,4H),0.00(s,6H)。
第六步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-2(303.15毫克)的四氢呋喃(5毫升)中加入钠氢(70.04毫克，纯度：60％)，得到的反应液在0℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下加入化合物1-3(0.5克)，得到的反应液在20℃下搅拌2小时。将反应液用水(15毫升)淬灭，水相用乙酸乙酯(15毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物1-4。LCMS(ESI)m/z:608.3(M+1)+。
第七步：
将化合物1-4(0.59克)和氟化铯(1.47克)的N,N-二甲基乙酰胺(10毫升)溶液加热至80℃，搅拌1.5小时。将反应液倒入水(30毫升)中，并用乙酸乙酯(30毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(40毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到化合物1-5。LCMS(ESI)m/z:494.3(M+1)+。
第八步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-5(0.17克)和三乙胺(69.65毫克)的二氯甲烷(2毫升)溶液中加入甲烷磺酰氯(47.31毫克)，得到的反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠溶液(5毫升)中，并用二氯甲烷(5毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(5毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，得到化合物1-6。LCMS(ESI)m/z:572.1(M+1)+。
第九步：
向化合物1-6(0.18克)的N,N-二甲基乙酰胺(2毫升)溶液中加入吗啡啉(41.12毫克)和碳酸钾(86.98毫克)，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(10毫升)中，并用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备TLC(乙酸乙酯)纯化，得到化合物1-7。LCMS(ESI)m/z:563.3(M+1)+。
第十步：
在氮气保护下，将化合物1-7(0.1克)和化合物1-8(114.21毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(23.15毫克)，磷酸钾(113.10毫克)的二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液在90℃下搅拌3小时。将反应液冷却至20℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物1-9。LCMS(ESI)m/z:722.3(M+1)+。
第十一步：
将化合物1-9(0.13克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，2毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：1％-31％，10分钟)纯化，得到化合物1的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.34-8.13(m,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.39-6.27(m,2H),4.41(br d,J＝10.6Hz,2H),4.30(s,2H),3.62(br s,5H),3.51(br t,J＝4.3Hz,4H),2.38(br s,4H),2.30(br s,2H),1.65(br s,4H),0.70-0.58(m,2H),0.42(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:622.2(M+1)+。
实施例2
第一步：
向化合物2-1(10克)的硫酸(60毫升)溶液中加入N-溴代丁二酰亚胺(13.19克)，得到的反应液在50℃下搅拌2小时。将反应液倒入水(500毫升)中，用乙酸乙酯(500毫升)萃取，有机相浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到化合物2-2。
第二步：
向化合物2-2(14克)的乙醇(100毫升)溶液中加入铁粉(16.70克)和氯化铵(16.00克)的水溶液(50毫升)，得到的反应液在80℃下搅拌2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(500毫升)稀释，用水(50毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至5/1)纯化，得到化合物2-3。LCMS(ESI)m/z:205.9(M+1)+。
第三步：
向化合物2-3(9.8克)和双联频哪醇硼酸酯(36.59克)的二氧六环(200毫升)溶液中加入Pd(dppf)Cl2(3.51克)和醋酸钾(14.14克)，得到的反应液在氮气保护下加热至90℃搅拌12小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至30/1)纯化，得到化合物2-4。LCMS(ESI)m/z:252.3(M+1)+。
第四步：
在氮气保护下，将化合物1-7(0.1克)，化合物2-4(0.1克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(23.15毫克)和磷酸钾(113.10毫克)的二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液在90℃下搅拌2小时。将反应液冷却至20℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物2-5。LCMS(ESI)m/z:652.4(M+1)+。
第五步：
在氮气保护下，向化合物2-5(0.19克)的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入对甲苯磺酸(100.40毫克)和N-碘代丁二酰亚胺(52.47毫克)，将得到的反应液在20℃下搅拌2小时。向反应液中补加N-碘代丁二酰亚胺(13.12毫克)，继续反应1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(5毫升)和饱和亚硫酸钠溶液(5毫升)，并在20℃下搅拌15分钟。水相用乙酸乙酯(5毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩，得到化合物2-6。LCMS(ESI)m/z:778.2(M+1)+。第六步：
将二碳酸二叔丁酯(168.39毫克)，化合物2-6(150毫克)和4-二甲氨基吡啶(11.78毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液在70℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物2-7。LCMS(ESI)m/z:978.5(M+1)+。
第七步：
在氮气保护下，将反应瓶中的氟化钾(29.71毫克)和碘化亚铜(97.38毫克)混合固体，在减压条件下加热至呈绿色，然后将三氟甲基三甲基硅烷(72.71毫克)的DMF(1毫升)溶液加入到反应瓶中，并将得到的混合物加热至80℃，搅拌1小时。将化合物2-7(0.1克)的DMF(1毫升)溶液加入到上述反应瓶中，并将得到的混合物加热至80℃，搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(5毫升)稀释，依次用水(5毫升)、氨水(5毫升)和饱和食盐水(5毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到化合物2-8。LCMS(ESI)m/z:920.6(M+1)+。
第八步：
向化合物2-8(0.1克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，3毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)纯化，得到化合物2的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.55-7.93(m,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.03(br s,2H),4.44(br d,J＝9.2Hz,2H),4.30(s,2H),3.67(br dd,J＝10.9,18.3Hz,4H),3.51(br t,J＝4.2Hz,4H),2.54-2.52(m,1H),2.40-2.25(m,9H),1.70(br s,4H),0.69-0.59(m,2H),0.42(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:620.4(M+1)+。
实施例3
第一步：
向化合物1-6(0.5克)，碳酸钾(241.60毫克)的N,N-二甲基乙酰胺(1毫升)的溶液中加入二甲胺/四氢呋喃溶液(2摩尔，1.09毫升)，得到的反应液在80℃加热搅拌1小时。反应液用乙酸乙酯(20毫升)稀释，用水(10毫升)洗涤，有机相浓缩。得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18150*40毫米*15um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：17％-47％，10分钟)纯化，得到化合物3-1。LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1)+。
第二步：
向化合物3-1(50毫克)和化合物1-8(46.28毫克)的1,4-二氧六环(1毫升)溶液中加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(12.51毫克)和磷酸钾(61.11毫克)的水(0.2毫升)溶液，得到的反应液在氮气保护下加热到85℃搅拌3小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物3-2。LCMS(ESI)m/z:680.3(M+1)+。
第三步：
向化合物3-2(50毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中，加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔，0.5毫升)，得到的反应液在25℃搅拌30分钟。将反应液浓缩，得到的粗品通过制备的HPLC(柱型号：Waters Xbridge150*25mm*5um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：1％-24％，10分钟)纯化，得到化合物3的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.28(br s,2H),6.89(s,1H),6.47(d,J＝1.5Hz,1H),6.33(br s,2H),4.43(br d,J＝10.4Hz,4H),4.25(s,2H),3.77-3.66(m,2H),2.30-2.25(m,2H),2.23-2.15(m,6H),1.76-1.63(m,4H),0.65(s,2H),0.43(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:580.3(M+1)+。
实施例4
第一步：
向化合物1-6(0.3克)的N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)溶液中加入吡咯烷(55.95毫克)和碳酸钾(144.96毫克)，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(10毫升)中，过滤，滤饼干燥后加入到石油醚(2毫升)和乙酸乙酯(2毫升)的混合溶液中，并在20℃下搅拌1小时。过滤，滤饼干燥，得到化合物4-1。LCMS(ESI)m/z:547.6(M+1)+。
第二步：
在氮气保护下，将化合物4-1(0.11克)和化合物1-8(129.30毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(26.21毫克)，磷酸钾(128.05毫克)的二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液在90℃下搅拌3小时。将反应液冷却至20℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1，加2滴氨水)纯化，得到化合物4-2。LCMS(ESI)m/z:706.4(M+1)+。
第三步：
向化合物4-2(60毫克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，2毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：3％-33％，7分钟)纯化，得到化合物4甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.26(br s,2H),6.89(d,J＝1.5Hz,1H),6.47(d,J＝1.8Hz,1H),6.34(br s,2H),4.45(brd,J＝9.4Hz,2H),4.28(s,2H),3.83-3.57(m,4H),2.56(br s,7H),1.84-1.58(m,8H),0.64(s,2H),0.48(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:606.2(M+1)+。
实施例5
第一步：
向化合物1-6(0.3克)的N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)溶液中加入碳酸钾(144.96毫克)和N-Boc-哌嗪(146.51毫克)，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(30毫升)中，过滤，滤饼减压干燥。得到的残余物通过制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物5-1。LCMS(ESI)m/z:662.1(M+1)+。
第二步：
在氮气保护下，向化合物5-1(140毫克)的二氧六环(3毫升)和水(0.6毫升)的混合溶液中加入化合物1-8(135.95毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(27.56毫克)，磷酸钾(134.63毫克)，得到的反应液在85℃下搅拌3小时。将反应液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到石油醚/乙酸乙酯＝0/1)纯化，得到化合物5-2。LCMS(ESI)m/z:821.4(M+1)+。
第三步：
向化合物5-2(150毫克)的乙酸乙酯(1.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，3毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Unisil 3-100C18 Ultra 150*50mm*3um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：0％-30％，7分钟)纯化，得到化合物5的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.32(s,2H),6.88(d,J＝1.5Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.34(br s,2H),4.78-4.19(m,10H),3.60(br s,4H),2.91(br s,4H),2.34(br d,J＝7.4Hz,2H),1.74-1.56(m,4H),0.64(br s,2H),0.42(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:621.2(M+1)+。
实施例6
第一步：
在-78℃且在氮气保护下，向化合物6-1(2克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(2.07克)，得到的反应液在20℃下搅拌16小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠冰水溶液(2毫升)中，搅拌5分钟。水相用二氯甲烷(20毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(40毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物6-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24-5.04(m,1H),3.73-3.28(m,4H),2.23-2.08(m,1H),2.05-1.78(m,1H),1.40(s,9H)。
第二步：
向化合物6-2(0.3克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，3毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到化合物6-3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.65-5.28(m,1H),3.74-3.36(m,4H),2.50-2.12(m,2H)。
第三步：
在20℃下，将化合物6-3(98.78毫克，盐酸盐)和碳酸钾(217.45毫克)的N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)溶液搅拌15分钟。然后将化合物1-6(0.3克)和碘化钾(174.11毫克)加入到上述反应液中，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(15毫升)中，过滤，滤饼干燥后加入到石油醚(1毫升)和乙酸乙酯(1毫升)的混合溶液中，并在20℃下搅拌1小时。过滤，滤饼干燥，得到化合物6-4。LCMS(ESI)m/z:565.2(M+1)+。
第四步：
在氮气保护下，将化合物6-4(0.1克)和化合物1-8(113.81毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(223.07毫克)，磷酸钾(112.70毫克)的二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液在90℃下搅拌5小时。将反应液冷却至20℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物6-5。LCMS(ESI)m/z:724.3(M+1)+。
第五步：
向化合物6-5(0.15克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，4毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：5％-35％，10分钟)纯化，得到化合物6的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.24(br s,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(br s,2H),5.28-5.06(m,1H),4.44(br d,J＝12.0Hz,2H),4.32(br s,1H),4.23(br d,J＝7.1Hz,1H),3.78-3.57(m,4H),2.90-2.72(m,2H),2.71-2.52(m,2H),2.46-2.25(m,3H),2.17-1.97(m,1H),1.90-1.63(m,5H),0.63(br s,2H),0.44(s,2H)；LCMS(ESI)m/z:624.3(M+1)+。
实施例7
第一步：
在-78℃且在氮气保护下，向化合物7-1(2克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加二乙氨基三氟化硫(2.07克)，得到的反应液在20℃下搅拌16小时。将反应液滴加至饱和碳酸氢钠冰水溶液(2毫升)中，搅拌5分钟。水相用二氯甲烷(20毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(40毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到化合物7-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.31-5.11(m,1H),3.85-3.33(m,4H),2.31-2.12(m,1H),2.08-1.83(m,1H),1.47-1.44(m,9H)。
第二步：
向化合物7-2(0.3克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，3毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到化合物7-3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ5.64-5.25(m,1H),3.71-3.38(m,4H),2.53-2.14(m,2H)。
第三步：
在20℃下，将化合物7-3(131.71毫克，盐酸盐)和碳酸钾(289.93毫克)的N,N-二甲基乙酰胺(4毫升)溶液搅拌15分钟。然后将化合物1-6(0.4克)和碘化钾(232.15毫克)加入到上述反应液中，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。将反应液倒入水(15毫升)中，过滤，滤饼干燥后加入到石油醚(1毫升)和乙酸乙酯(1毫升)的混合溶液中，并在20℃下搅拌1小时。过滤，滤饼干燥，得到化合物7-4。LCMS(ESI)m/z:565.3(M+1)+。
第四步：
在氮气保护下，将化合物7-4(0.25克)和化合物1-8(284.51毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(57.67毫克)，磷酸钾(281.75毫克)的二氧六环(5毫升)和水(1毫升)的混合溶液在90℃下搅拌5小时。将反应液冷却至20℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物7-5。LCMS(ESI)m/z:724.3(M+1)+。
第五步：
向化合物7-5(0.2克)的乙酸乙酯(2毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，4毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)纯化，得到化合物7的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,1H),8.22(s,1H),6.89(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(d,J＝1.8Hz,1H),6.34(br s,2H),5.24-5.07(m,1H),4.46(br d,J＝12.2Hz,2H),4.32(br s,1H),4.22(br s,1H),3.84-3.55(m,4H),2.94-2.75(m,2H),2.71-2.53(m,2H),2.47-2.24(m,3H),2.19-1.96(m,1H),1.93-1.62(m,5H),0.63(br s,2H),0.44(s,2H).LCMS(ESI)m/z:624.4(M+1)+。
实施例8
第一步：
将化合物8-1(2克)的二氯甲烷(25毫升)溶液降温到0℃，然后加入草酰氯(3.22克)，N,N-二甲基甲酰胺(12.38毫克)，反应液在0-25℃搅拌30分钟。将反应液浓缩，得到的粗品用二氯甲烷(10毫升)稀释得到溶液A。
将吗啡啉(2.95克)的二氯甲烷(10毫升)溶液加入到溶液A中，搅拌30分钟。反应液用盐酸(1摩尔/升，50毫升)稀释，分离得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，得化合物8-2。LCMS(ESI)m/z:260.0(M+1)+。
第二步：
向化合物8-2(2.75克)的甲醇(10毫升)溶液中加入氢氧化钠(1.70克)的水(10毫升)溶液，反应液在25℃搅拌30分钟。反应液浓缩，用乙酸乙酯(50毫升)稀释，用水(20毫升)洗涤，有机相浓缩，得到的粗品通过制备HPLC(柱型号：Shim-pack C18 150*25*10um；流动相A：水(三氟乙酸)；流动相B：乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)纯化，得到化合物8-3。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ3.68(s,8H),3.57(s,2H),1.28(s,6H)。
第三步：
将化合物8-3(0.8克)的四氢呋喃(20毫升)溶液加热到60℃，分批加入四氢铝锂(324.30毫克)，然后在60℃搅拌12小时。反应液降温到0℃，依次加入水(0.32毫升)、15％的氢氧化钠(0.32毫升)和水(0.96毫升)，过滤，滤液浓缩，得化合物8-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74-3.68(m,4H),3.52(s,2H),2.61(br s,4H),2.44-2.38(m,2H),0.98-0.94(m,6H)。
第四步：
向化合物1-3(100毫克)和化合物8-4(44.50毫克)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入钠氢(28.02毫克，60％纯度)，反应液在25℃搅拌30分钟。反应液用水(5毫升)淬灭，水相用乙酸乙酯(10毫升*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。得到的粗品通过制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物8-5。LCMS(ESI)m/z:565.2(M+1)+。
第五步：
在化合物8-5(45毫克)，化合物1-8(33.29毫克)的1,4-二氧六环(2毫升)溶液中加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(10.38毫克)，磷酸钾(50.71毫克)的水(0.4毫升)溶液，反应液在氮气保护下在85℃搅拌2小时。反应液浓缩，得到的粗品通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到化合物8-6。LCMS(ESI)m/z:724.2(M+1)+。
第六步：
向化合物8-6(50毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入盐酸/乙酸乙酯(4摩尔/升，0.5毫升)，反应液在25℃搅拌30分钟。反应液浓缩，通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：水(甲酸)；流动相B：乙腈；梯度：2％-32％，10分钟)纯化，得到化合物8的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.28-8.24(m,1H),6.88(d,J＝1.6Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.34(br s,2H),4.48-4.38(m,2H),4.15(s,2H),3.64(br s,5H),3.53(br d,J＝3.8Hz,4H),2.47-2.42(m,4H),2.29-2.23(m,2H),1.76-1.57(m,4H),0.95(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:624.5(M+1)+。
实施例9和实施例10
第一步：
向化合物9-1(6克)和吗啡啉(3.69g克)的甲醇(100毫升)溶液中加入醋酸(211.69毫克)和氰基硼氢化钠(4.43克)，得到的反应液在25℃下搅拌16小时。将反应液浓缩，向得到的残余物中加入水(100毫升)，向混合液中加入碳酸氢钠固体调节pH至8，并用乙酸乙酯(20毫升)萃取。有机相用水(10毫升)洗涤后浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相A：含碳酸氢铵的水；流动相B：乙腈；梯度：25％-55％，10分钟)纯化，得到化合物9-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.12(dddd,J＝3.7,7.2,10.8,17.8Hz,2H),3.65(t,J＝4.6Hz,4H),2.96(q,J＝4.0Hz,1H),2.64-2.55(m,2H),2.54-2.46(m,2H),2.33(td,J＝4.3,10.9Hz,1H),1.98-1.65(m,5H),1.61-1.50(m,1H),1.43(td,J＝3.8,12.9Hz,1H),1.26(t,J＝7.1Hz,4H).LCMS(ESI)m/z:242.2(M+1)+.
第二步：
向化合物9-2(0.6克)的甲醇(50毫升)溶液中加入甲醇钠(298.32毫克)，得到的反应液在80℃下搅拌12小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1至5/1)纯化，得到，化合物9-3。
第三步：
向化合物9-3(120毫克)的四氢呋喃(4毫升)溶液中加入四氢铝锂(37.74毫克)，得到的反应液在25℃下搅拌2小时。向反应液中缓慢加入十水合硫酸钠(0.4克)和四氢呋喃(5毫升)，并在25℃下搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩，得到化合物9-4。LCMS(ESI)m/z:200.2(M+1)+。
第四步：
向化合物1-3(0.21克)和化合物9-4(97.72毫克)的四氢呋喃(5毫升)溶液中加入钠氢(58.83毫克，纯度：60％)，得到的反应液在25℃下搅拌2小时。将反应液用水(10毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(10毫升)萃取，有机相浓缩。得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相A：含碳酸氢铵的水；流动相B：乙腈；梯度：80％-100％，8分钟)纯化，得到的粗品通过SFC(柱型号：DAICEL CHIRALCEL OJ(250mm*30mm,10um)；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：含氨水的甲醇；梯度：30％-30％，7.6分钟)拆分，得到化合物9-5A(LCMS(ESI)m/z:591.3(M+1)+)和化合物9-5B(LCMS(ESI)m/z:591.3(M+1)+)。
化合物9-5A和化合物9-5B经SFC(柱型号：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为超临界二氧化碳，B相为含0.05％二乙胺的甲醇；梯度(B％)：5％-40％)检测得到：化合物9-5A的保留时间为1.453min，e.e.值为100％；化合物9-5B的保留时间为1.816min，e.e.值为100％。
第五步：
向化合物9-5A(40.00毫克)的二氧六环(1毫升)溶液中加入化合物1-8(43.52毫克)，1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(8.82毫克)和磷酸钾(43.09毫克)的水(0.2毫升)溶液，得到的混合物在氮气保护下加热至90℃，搅拌5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物9-6A。LCMS(ESI)m/z:750.3(M+1)+。
化合物9-6B的合成参考化合物9-6A的合成方法，使用化合物9-5B替换化合物9-5A。LCMS(ESI)m/z:750.4(M+1)+.
第六步：
向化合物9-6A(20.00毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，0.5毫升)，得到反应液在25℃下搅拌30分钟。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：8％-38％，10分钟)纯化，得到化合物9的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)9.04(s,1H),8.22-8.19(m,1H),6.89(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.32(s,2H),4.80(dd,J＝2.9,10.6Hz,1H),4.41(br d,J＝13.4Hz,2H),4.17-4.09(m,1H),3.67-3.58(m,7H),2.76-2.65(m,3H),2.33-2.30(m,2H),2.04-1.90(m,3H),1.88-1.76(m,2H),1.73-1.59(m,5H),1.26-1.11(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:650.3(M+1)+。
化合物10的甲酸盐的合成参考化合物9的甲酸盐的合成方法，使用化合物9-6B替换化合物9-6A。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)9.03(s,1H),8.24(s,1H),6.89(s,1H),6.48(d,J＝2.1Hz,1H),6.32(s,2H),4.79(br d,J＝7.5Hz,1H),4.43-4.34(m,2H),4.13(br dd,J＝9.2,10.2Hz,1H),3.63-3.50(m,13H),1.99-1.59(m,9H),1.18-1.13(m,5H)；LCMS(ESI)m/z:650.5(M+1)+。
实施例11
第一步：
向化合物11-1(2克)和1,2-二溴乙烷(6.47克)的乙腈(50毫升)溶液中加入碳酸钾(5.95克)，得到的反应液在60℃下搅拌12小时。将反应液冷却至25℃，过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到化合物11-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.68(s,3H),2.40(s,3H),1.41(s,4H)。
第二步：
向吗啡啉(735.44毫克)和化合物11-2(1克)的甲醇(10毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(884.15毫克)和醋酸(422.45毫克)，得到的反应液在50-65℃下搅拌24小时。将反应液浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯(20毫升)稀释，并用水(10毫升*2)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到的粗产品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至0/1)纯化，得到化合物11-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69-3.69(m,1H),3.70-3.66(m,6H),2.72-2.62(m,1H),2.60-2.52(m,4H),1.22-1.16(m,2H),1.14-1.07(m,3H),0.89-0.82(m,1H),0.80-0.70(m,1H)；LCMS(ESI)m/z:214.1(M+1)+。
第三步：
向化合物11-3(60毫克)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入四氢铝锂(21.36毫克)，得到的反应液在60℃下搅拌2小时。将反应液冷却至0℃，依次向反应液中加入水(0.02毫升)，15％的氢氧化钠水溶液(0.02毫升)和水(0.06毫升)，过滤，滤液浓缩，得到化合物11-4。LCMS(ESI)m/z:186.1(M+1)+。
第四步：
向化合物1-3(100毫克)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入化合物11-4(40毫克)和钠氢(28.02毫克，纯度：60％)，得到的反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液中滴加到水(10毫升)中，并用乙酸乙酯(20毫升*2)萃取，将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩。得到的残余物通过制备的TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物11-5。LCMS(ESI)m/z:577.3(M+1)+。
第五步：
向化合物11-5(40毫克)，化合物1-8(33.43毫克)的二氧六环(2毫升)溶液中加入1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(9.03毫克)和磷酸钾(44.14毫克)的水(0.4毫升)溶液，得到的反应液在氮气保护下加热至85℃，搅拌2小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到化合物11-6。LCMS(ESI)m/z:736.3(M+1)+。
第六步：
将化合物11-6(50毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，0.5毫升)，得到的反应液在25℃下搅拌30分钟。反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：1％-30％，10分钟)纯化，得到化合物11的甲酸盐。LCMS(ESI)m/z:636.3(M+1)+。
实施例12
第一步：
向化合物12-1(1克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，10毫升)，得到的反应液在20℃搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到化合物12-2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.57(tt,J＝1.8,3.7Hz,1H),3.50-3.37(m,2H),3.30-3.21(m,2H),2.17-2.02(m,2H)。
第二步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-5(2克)，三乙胺(819.42毫克)和4-二甲胺基吡啶的二氯甲烷(20毫升)溶液中加入对甲苯磺酰氯(1.16克)，得到的反应液在20℃下搅拌16小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠(20毫升)溶液中，并用二氯甲烷(20毫升*2)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(20毫升*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到化合物12-3。LCMS(ESI)m/z:648.3(M+1)+。
第三步：
将化合物12-2(85.80毫克)和碳酸钾(191.92毫克)的N,N-二甲基乙酰胺(3毫升)溶液在20℃下搅拌15分钟，将化合物12-3(0.3克)加入上述反应液中，并加热至80℃搅拌1小时。将反应液倒入水(15毫升)中并过滤，滤饼干燥后分散在石油醚(1毫升)和乙酸乙酯(1毫升)中，得到的混合物在20℃下搅拌1小时。将化合物过滤，滤饼干燥，得到化合物12-4。LCMS(ESI)m/z:563.2(M+1)+。
第四步：
在氮气保护下，将化合物12-4(0.11克)，化合物1-8(125.63毫克)，1,1’-二叔丁基膦基二茂铁二氯化钯(25.47毫克)和磷酸钾(124.41毫克)的二氧六环(2毫升)和水(0.4毫升)的混合溶液加热至90℃搅拌3.5小时。将反应液过滤，滤液浓缩，得到的残余物通过制备的TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物12-5。LCMS(ESI)m/z:722.3(M+1)+。
第五步：
向化合物12-5(60毫克)的乙酸乙酯(2毫升)中加入氯化氢/乙酸乙酯(4摩尔/升，2毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液浓缩，得到的残余物通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：1％-30％，10分钟)纯化，得到化合物12的甲酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.19(s,1H),6.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.47(d,J＝2.0Hz,1H),6.33(s,2H),4.41(br d,J＝12.0Hz,2H),4.34-4.11(m,4H),3.65-3.59(m,5H),2.74(dd,J＝6.2,9.6Hz,1H),2.64-2.55(m,2H),2.47-2.43(m,1H),2.38-2.29(m,2H),2.02-1.88(m,1H),1.74-1.58(m,4H),1.58-1.44(m,1H),0.62(s,2H),0.43(s,2H).LCMS(ESI)m/z:622.3(M+1)+。
实施例13
化合物13的甲酸盐的合成参考化合物12的甲酸盐的合成方法，使用化合物(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替化合物12-1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.18(s,1H),6.88(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(d,J＝2.1Hz,1H),6.33(s,2H),4.43(br d,J＝12.5Hz,2H),4.35-4.12(m,4H),3.69(br s,5H),2.76(dd,J＝6.2,9.7Hz,1H),2.66-2.55(m,2H),2.44-2.31(m,3H),2.04-1.88(m,1H),1.78-1.62(m,4H),1.60-1.44(m,1H),0.62(s,2H),0.48-0.40(m,2H).LCMS(ESI)m/z:622.3(M+1)+
实施例14和实施例15
化合物14-5A和化合物14-5B的合成参考化合物9-5A和化合物9-5B的合成方法，使用化合物14-1代替化合物9-1。
化合物14-5A和化合物14-5B经SFC(柱型号：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm,10um)；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：含0.1％氨水的异丙醇；梯度：30％-30％,2.3min；)拆分得到；化合物14-5A和化合物14-5B经SFC(柱型号：Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相A：超临界二氧化碳；流动相B：含0.05％二乙胺的异丙醇；梯度：5％-40％)检测，得到化合物14-5A(保留时间：1.614min，ee值：100％)和化合物14-5B(保留时间：1.685min，ee值：97.61％)
化合物14的甲酸盐和化合物15的甲酸盐的合成参考化合物9的甲酸盐和化合物10的甲酸盐的合成方法，分别使用化合物14-5A和化合物14-5B代替化合物9-5A和化合物9-5B。
化合物14：LCMS(ESI)m/z:636.2(M+1)+.
化合物15：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.20(s,1H),6.89(d,J＝2.1Hz,1H),6.47(d,J＝2.2Hz,1H),6.33(s,2H),4.56-4.48(m,1H),4.47-4.37(m,2H),4.07(br t,J＝10.0Hz,1H),3.64(br s,4H),3.60(br s,2H),3.54(br s,4H),2.47-2.30(m,5H),1.78-1.63(m,6H),1.61-1.46(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:636.4(M+1)+.
实施例16
第一步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物16-1(0.5克)和咪唑(439.56毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液中滴加叔丁基二甲基氯硅烷(648.78毫克)的二氯甲烷(5毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(20毫升)，用二氯甲烷(20毫升*3)萃取。将合并的有机相用水(20毫升)和饱和食盐水(20毫升)洗涤后减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到化合物16-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.72(s,2H),3.70(s,2H),1.98-1.87(m,2H),1.86-1.78(m,2H),1.77-1.69(m,2H),0.91(s,9H),0.09(s,6H)。
第二步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-3(540毫克)和化合物16-2(290.52毫克)的四氢呋喃(6毫升)中加入钠氢(151.29毫克，纯度：60％)，得到的反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液缓慢加入到冰水溶液(30毫升)中，用乙酸乙酯(30毫升*3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(10毫升*2)洗涤后减压浓缩，得到化合物16-3。LCMS(ESI)m/z:622.4(M+1)+。
第三步：
向化合物16-3(0.8克)的N,N-二甲基乙酰胺(10毫升)溶液中加入氟化铯(1.95克)，得到的反应液在80℃下搅拌1小时。向反应液中加入水(40毫升)，用乙酸乙酯(40毫升*3)萃取。将合并的有机相用水(40毫升*2)和饱和食盐水(40毫升)洗涤后减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1至1/1)纯化，得到化合物16-4。LCMS(ESI)m/z:508.1(M+1)+。
第四步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物16-4(380毫克)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入戴斯-马丁试剂(634.56毫克)，得到的反应液在20℃下搅拌2小时。将反应液加入到饱和碳酸氢钠(50毫升)水溶液中，用二氯甲烷(50毫升*3)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到化合物16-5。LCMS(ESI)m/z:506.2(M+1)+。第五步：
在氮气保护下，向化合物16-5(0.4克)的四氢呋喃(8毫升)溶液中加入吗啡啉(137.75毫克)，醋酸(47.47毫克)和氢基硼氢化钠(99.36毫克)，得到的反应液20℃下搅拌1小时。将反应液加入到饱和碳酸钠(40毫升)水溶液中，用乙酸乙酯(40毫升*3)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物16-6。LCMS(ESI)m/z:577.2(M+1)+。
第六步：
在氮气保护下，向化合物16-6(0.32克)和化合物1-8(356.58毫克)的1,4-二氧六环(8毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入磷酸钾(353.12毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(72.28毫克)，得到的反应液加热至85℃，搅拌3小时，反应液继续在90℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩。得到的粗产品通过制备的TLC板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物16-7。LCMS(ESI)m/z:736.2(M+1)+。
第七步：
在20℃下，向化合物16-7(40毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，1毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液在20℃下浓缩，得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：3％-33％，10分钟)纯化，得到化合物16的甲酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.28(br s,2H),6.88(d,J＝1.4Hz,1H),6.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(br s,2H),4.50(s,2H),4.44(br d,J＝10.5Hz,2H),3.67(br s,5H),3.49-3.42(m,4H),2.44(s,2H),2.32(br d,J＝3.9Hz,4H),1.98-1.79(m,6H),1.74-1.59(m,4H)。LCMS(ESI)m/z:636.1(M+1)+。
实施例17
第一步：
向化合物17-1(5克)的乙腈(50毫升)溶液中加入碳酸钾(7.63克)，碘化钾(4.58克)和吗啡啉(3.61克)，得到的反应液在70℃下搅拌6小时。向反应液中加入二碳酸二叔丁酯(6克)，得到的反应液在25℃下搅拌0.5小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物17-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.97(br s,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),4.07(s,2H),3.72-3.63(m,4H),2.82(s,2H),2.49-2.39(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:188.1(M+1)+。
第二步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-3(300毫克)和化合物17-2(137.71毫克)的四氢呋喃(3毫升)中加入钠氢(84.05毫克，纯度：60％)，得到的反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液缓慢加入到冰水溶液(20毫升)中，用乙酸乙酯(20毫升*3)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1至1/2)纯化，得到化合物17-3。LCMS(ESI)m/z:579.4(M+1)+。
第三步：
在氮气保护下，向化合物17-3(390毫克)和化合物1-8(433.10毫克)的1,4-二氧六环(8毫升)和水(2毫升)的混合溶液中加入磷酸钾(428.89毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(87.79毫克)，得到的反应液加热至90℃，搅拌3小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。得到的粗产品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1至二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到化合物17-4。LCMS(ESI)m/z:738.2(M+1)+。
第四步：
在20℃下，向化合物17-4(60毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，1毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液在20℃下减压浓缩，得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Phenomenex luna C18 150*25mm*10um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：1％-30％，10分钟)纯化，得到化合物17的甲酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(s,1H),8.36(br s,2H),6.88(s,1H),6.46(s,1H),6.36(br s,2H),4.54(br s,2H),4.47-4.28(m,6H),3.80(br s,7H),3.60(br s,8H),1.62(br d,J＝16.6Hz,4H)；LCMS(ESI)m/z:638.3(M+1)+。
实施例18
第一步：
将化合物18-1(5克)的甲醇(100毫升)溶液加热到80℃，并在80℃下搅拌3小时。反应液减压浓缩，得到化合物18-2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.70(s,3H),3.52-3.38(m,2H),2.47-2.35(m,2H),2.30-2.17(m,2H)。
第二步：
向化合物18-2(10克)的叔丁醇(100毫升)溶液中加入三乙胺(12.8克)和4A分子筛(5克)，得到的反应液在85℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入叠氮磷酸二苯酯(26.10克)，继续在85℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到化合物18-3。1H NMR(400MHz,CDCl3)5.35(br s,1H),4.53-4.37(m,1H),3.73-3.70(m,3H),3.39(br s,1H),2.41-2.32(m,1H),2.28-2.18(m,1H),2.02-1.92(m,2H),1.43(s,9H)。
第三步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物18-3(500毫克)的四氢呋喃(10毫升)溶液中加入铝锂氢(248.29毫克)，得到的反应液在20℃下搅拌14小时。向反应液中加入十水合硫酸钠固体(1克)，在20℃下搅拌1小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩。得到的残余物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1至3/1)纯化，得到化合物18-4。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.09(br s,1H),4.21(br t,J＝7.0Hz,1H),3.76(br t,J＝9.5Hz,1H),3.61(br s,1H),2.72(brs,1H),2.55(br s,1H),2.44-2.28(m,1H),1.96-1.85(m,1H),1.79(br s,1H),1.66-1.56(m,1H),1.45(s,9H)；LCMS(ESI)m/z:200.2(M-1)-
第四步：
向化合物18-4(220毫克)的二氧六环(2毫升)中加入氯化氢/二氧六环溶液(4摩尔/升，2.2毫升)，得到的反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，得到化合物18-5的盐酸盐。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ3.96-3.70(m,3H),2.85-2.68(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.20(ddd,J＝19.3,11.2,8.0Hz,1H),2.11-1.98(m,1H),1.88-1.78(m,1H)。
第五步：
在氮气保护下，向化合物18-5(150毫克，盐酸盐)的甲醇(2毫升)溶液中加入氰基硼氢化钠(137毫克)和甲醛(442.36毫克，37％纯度)，得到的反应液在20℃下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠水溶液(1毫升)，过滤，滤液通过制备的HPLC(柱型号：WatersAtlantis T3 150*30mm*5um；流动相A：含甲酸的水；流动相B：乙腈；梯度：1％-20％，10分钟)纯化，得到化合物18-6的甲酸盐。LCMS(ESI)m/z:130.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.52(s,1H),4.06-3.93(m,1H),3.83(dd,J＝11.6,4.8Hz,1H),3.78-3.69(m,1H),2.81(s,7H),2.39-2.23(m,2H),1.99-1.84(m,1H),1.58-1.47(m,1H)。
第六步：
在0℃且在氮气保护下，向化合物1-3(120毫克)和化合物18-6(49.10毫克，甲酸盐)的四氢呋喃(2毫升)溶液中加入钠氢(33.62毫克，纯度：60％)，得到的反应液在25℃下搅拌1小时。将反应液加入到水(10毫升)中，用乙酸乙酯(10毫升*3)萃取。合并的有机相减压浓缩，得到的残余物通过制备的TLC板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物18-7。LCMS(ESI)m/z:521.2(M+1)+。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.72(s,1H),4.87(br d,J＝6.7Hz,1H),4.68-4.59(m,1H),4.47(br d,J＝12.3Hz,2H),4.43-4.27(m,2H),3.64(td,J＝3.3,1.8Hz,2H),2.90-2.67(m,2H),2.28-1.99(m,8H),1.99-1.92(m,2H),1.91-1.81(m,1H),1.77-1.70(m,3H),1.52(s,9H)。
第七步：
在氮气保护下，向化合物18-7(50毫克)和化合物1-8(61.71毫克)的1,4-二氧六环(1.2毫升)和水(0.3毫升)的混合溶液中加入磷酸钾(61.11毫克)和1,1-二(叔丁基磷)二茂铁氯化钯(12.51毫克)，得到的反应液在90℃下搅拌4小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，得到的粗产品通过制备的TLC板(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到化合物18-8。LCMS(ESI)m/z:680.3(M+1)+。
第八步：
向化合物18-8(50毫克)的乙酸乙酯(0.5毫升)溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液(4摩尔/升，833.33微升)，得到的反应液在20℃下搅拌0.5小时。将反应液在20℃下减压浓缩，得到的粗产品通过制备的HPLC(柱型号：Waters Xbridge 150*25mm*5um；流动相A：含碳酸氢铵的水；流动相B：乙腈；梯度：35％-65％，8分钟)纯化，得到化合物18。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(s,1H),6.88(d,J＝1.7Hz,1H),6.47(d,J＝1.7Hz,1H),6.31(s,2H),4.74-4.60(m,1H),4.44(br t,J＝10.1Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),3.60-3.48(m,6H),2.68(br d,J＝7.6Hz,2H),2.02(s,6H),2.01-1.92(m,2H),1.87-1.77(m,1H),1.63-1.49(m,4H)；LCMS(ESI)m/z:580.1(M+1)+。
测试例1.GP2D细胞实验
实验材料：
DMEM培养基，盘尼西林/链霉素抗生素购自维森特，胎牛血清购自Biosera。3DCellTiter-Glo(细胞活率化学发光检测试剂)试剂购自Promega。GP2D细胞系购自南京科佰生物科技有限公司。Envision多标记分析仪(PerkinElmer)。
实验方法：
将GP2D细胞种于超低吸附96孔U型板中，80μL细胞悬液每孔，其中包含2000个GP2D细胞。细胞板置于二氧化碳培养箱中过夜培养。
将待测化合物用排枪进5倍稀释至第8个浓度，即从0.2mM稀释至2.56nM，设置双复孔实验。向中间板中加入78μL培养基，再按照对应位置，转移2μL每孔的梯度稀释化合物至中间板，混匀后转移20μL每孔到细胞板中。转移到细胞板中的化合物浓度范围是1μM至0.0128nM。细胞板置于二氧化碳培养箱中培养5天。
向细胞板中加入每100μL的细胞活率化学发光检测试剂，室温孵育10分钟使发光信号稳定。采用多标记分析仪读数。
数据分析：
利用方程式(Sample-Min)/(Max-Min)*100％将原始数据换算成抑制率，IC50的值即可通过四参数进行曲线拟合得出(GraphPad Prism中"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"模式得出)。
实验结果：
本申请化合物对GP2D(KRAS G12D突变)结直肠癌细胞的抗增殖活性IC50数据在表1中展示。
表1细胞实验结果
受试化合物 GP2D IC50(nM)
化合物1的甲酸盐 ＜100
化合物2的甲酸盐 ＜100
化合物3的甲酸盐 ＜100
化合物4的甲酸盐 ＜100
化合物6的甲酸盐 ＜100
化合物7的甲酸盐 ＜100
化合物10的甲酸盐 ＜100
化合物11的甲酸盐 ＜100
化合物12的甲酸盐 ＜100
化合物13的甲酸盐 ＜100
化合物15的甲酸盐 ＜100
化合物16的甲酸盐 ＜100
化合物18 ＜100
实验结论：
本申请某些化合物对于KRAS G12D突变型结直肠癌细胞GP2D显示了较高的抗增殖活性。
实验例2：小鼠药代动力学评价实验
实验目的：
以雄性CD-1(ICR)小鼠为受试动物，应用LC-MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给与受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
实验方案：
试验动物：健康成年雄性CD-1(ICR)小鼠5只，按照体重相近的原则分成2组，IV组(1组)每组2只，PO组(1组)每组3只。动物购买自北京维通利华实验动物有限公司。
药物配制：
IV组：称取适量样品，按照体积比10:0.5:89.5依次加入适量Solutol，SLS和水，搅拌超声后达到1.50mg/mL的澄清状态。
PO组：称取适量样品，按照体积比10:0.5:89.5依次加入适量Solutol，SLS和水，搅拌超声后达到2.0mg/mL的澄清状态。
给药：
禁食一夜后，IV组进行静脉给药，给药体积为2mL/kg，剂量为3mg/kg；PO组进行灌胃给药，给药体积为10mL/kg，剂量为20mg/kg。
实验操作：
雄性CD-1(ICR)小鼠静脉注射组分别给与受试化合物后，在0.083，0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血200ul，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给与受试化合物后，分别在0.25，0.5，1，2，4，8，及24小时采血200ul，置于预先加有EDTA-K2的商品化抗凝管中。将试管离心15分钟分离血浆，并于-60℃保存。给药4小时后动物可进食。用LC-MS/MS法测定小鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。方法的线性范围为2.00～6000nmol/L；血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。
实验结果：
实验结果见表2。
实验结论：
在小鼠药代动力学评价实验中，本公开实施例1化合物的甲酸盐显示出较高的口服吸收暴露量和口服生物利用度。
表2
注：Cl：清除率；Vd：分布容积；AUC：暴露量；T1/2：半衰期；Cmax：口服给药后化合物浓度最大值；Tmax：达到Cmax的时间；F：生物利用度。
实验例3：体内药效试验
实验目的：
评价受试化合物在人结直肠癌GP2D皮下异体移植肿瘤模型上的体内药效。
实验操作：
BALB/c裸小鼠，雌性，6周龄，体重18-22克。共需12只。由上海必凯实验动物有限公司提供。将GP2D肿瘤细胞重悬于PBS中，制备成0.2mL(5×106个)的细胞悬液，皮下接种于每只小鼠的右后背(5×106/只)等待肿瘤生长。在肿瘤平均体积达到约100-150mm3时开始进行随机分组给药，每组6只动物，口服灌胃给药频率为一天两次，给药剂量如表3所示。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝[(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。
实验结果：见表3。
表3
实验结论：本公开化合物在人结直肠癌GP2D皮下异体移植肿瘤模型中展示出显著的抑瘤效果。

Claims (10)

1.式(II)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH2、或任选地被一个或多个Rb取代的如下基团：C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C1-12烷氧基、单C1-12烷基氨基、二C1-12烷基氨基、C1-12烷硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或3-12元杂环基；
每个Rb独立地选自卤素、-OH、氧代、-NH2、-CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、单C1-4烷基氨基、或二C1-4烷基氨基；
L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基；
每个RL1独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
L2选自键、或者任选地被一个或多个RL2取代的C1-6烷基；
每个RL2独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、或5-10元杂芳基；
每个Ra独立地选自氧代、卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、卤代单C1-6烷基氨基、或卤代二C1-6烷基氨基；
R6选自H、卤素、-CN、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基。
2.根据权利要求1所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其选自
其中，
R1选自C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
R2选自H、卤素和C1-3烷基，所述C1-3烷基任选被1、2或3个卤素取代；
R3选自H和卤素；
R4选自H和卤素；
L1选自C1-4烷基、C3-6环烷基和4-6元杂环烷基；
L2选自键和C1-3烷基；
R5选自C1-4烷氨基和4-6元杂环烷基，所述C1-4烷氨基和4-6元杂环烷基任选被1、2或3个Ra取代；
Ra选自卤素和OH。
3.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、羟基亚甲基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲基氨基、甲硫基、三氟甲硫基、或任选被-F、-Cl、-Br、或甲基取代的环丙烷基。
4.根据权利要求3所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R1、R2、R3和R4独立地选自H、-F、-Cl、甲基、或三氟甲基。
5.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述L1选自任选地被一个或多个RL1取代的如下基团：C3-4烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、或吗啉基。
6.根据权利要求2或5所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述L1选自
7.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中L2选自键、-CH2-、-CH(CH3)-和-CH(CH3)2-。
8.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述每个RL2独立地选自-F、-Cl、-OH、氧代、-NH2、-CN、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、或三氟甲氧基。
9.根据权利要求1所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述R5选自任选被一个或多个Ra取代的如下基团：二甲基氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、或吗啉基。
10.下列化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
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