CN116234551A - 一类1,7-萘啶类化合物及其应用 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
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- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
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- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
一类1,7‑萘啶类化合物及其应用,所述化合物为如式(II)所示的化合物或其药学上可接受的盐。
Description
本申请主张如下优先权:
CN202011032189.4,申请日:2020年09月27日;
CN202110990744.2,申请日:2021年08月26日。
本发明涉及一类1,7-萘啶类化合物及其应用,具体涉及该类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗相关疾病中的应用。
共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关激酶(ataxia telangiectasia and Rad3-related,ATR)是磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase-related kinases,PIKK)家族成员,其由2644个氨基酸组成,N端为ATR相互作用蛋白(ATR-interacting-protein,ATRIP)结合结构域,是ATR激活的重要结构域,C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域。ATR是DNA损伤修复信号通路中的关键蛋白,它具有调控细胞周期,促进DNA损伤修复,稳定复制叉结构,限制复制起始和缓解复制压力等功能。
在细胞进入M期之前需要完成DNA的复制,由于受到各种内源性和外源性因素的干扰DNA经常会发生突变或损伤,如体内代谢过程中产生的自由基、DNA在复制和重组过程中自发的错误、环境中的紫外线和离子辐射(ionizing radiation,IR)以及一些化学物质等均能引起DNA损伤,这些异常的DNA必须完成修复,否则会引发有丝分裂灾难,造成细胞死亡。G1检查点和G2检查点是两个主要的细胞周期检查点,它们共同担负DNA损伤的识别和修复功能。近70%的癌变细胞存在抑癌基因p53缺陷,这使它们缺失了G1检查点功能,它们更多地依赖G2检查点完成DNA的修复。ATR激酶是一种在G2检查点起关键性作用的蛋白,ATR监测到DNA损伤后,激活下游CHK1,CHK1抑制下游的CDC25,进而造成G2期的阻滞,帮助损伤的DNA进行修复。
抑制ATR激酶,有望废除G2期阻滞和推动癌细胞过早进入有丝分裂期,最终导致癌细胞凋亡,而正常细胞可以利用G1检查点完成损伤DNA的修复,ATR激酶抑制剂对有基因缺陷的癌细胞的影响大于正常细胞,ATR是一种非常有潜力的抗肿瘤靶点,也是近年来抗肿瘤领域的研究热点。目前已有多种ATR小分子抑制剂如berzosertib(VX-970)、ceralasertib(AZD-6738)、BAY1895344和M-4344已经进入到了临床试验阶段。
发明内容
本发明提供式(II)化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
R
1为H、D、F、Cl、Br、I、CN、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基、5-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基、5-6元杂环烯基、-C(=O)R
3、-C(=O)OR
3、-C(=O)NR
4R
5或-NR
6C(=O)R
7,所述C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基、5-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基、5-6元杂环烯基任选被1、2或3个R
a取代;
R
2为F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN或COOH;
R
3独立的选自H、D、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基和C
3-6环烷基;
R
4和R
5独立的选自H、D、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基,或者R
4、R
5和与其相连的N原子一起形成5-6元杂环烷基,所述5-6元杂环烷基任选被1、2或3个R
a取代;
R
6和R
7独立的选自H、D、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、C
3-6环烷基,或者R
6、R
7和与其相连的-N(C=O)-一起形成5-10元杂环烷基,所述5-10元杂环烷基任选被1、2或3个R
a取代;
R
a为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH、-SO
2C
1-3烷基、C
1-3烷基或C
1-3烷氧基。
在本发明的一些方案中,其中R
a独立的选自H、D、F、OH、CN、-OCH
3、-CH
3和-SO
2CH
3,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,其中R
2为F,其他变量如本发明所定义。
在本发明的一些方案中,其中化合物如式(II-1)、(II-2)和(II-3)所示,
其他变量如本发明所定义。
本发明还提供了式(Ⅰ)所示化合物或其药学上可接受的盐,
其中,
D
1为O或S;
R
11和R
12分别独立地为H或C
1-3烷基;
R
13为H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH或C
1-3烷基;
R
2为H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN、COOH或C
1-3烷基。
本发明的一些方案中,上述R
11和R
12分别独立地为H或CH
3,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
13为H、F、Cl、Br、I、OH、NH
2、CN或COOH,其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中,上述R
2为H、F、Cl、Br、I、OH或NH
2,其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些技术方案是由上述各变量自由组合而来。
在本发明的一些方案中,上述化合物选自,
技术效果
本发明化合物针对ATR信号通路突变的LoVo肿瘤细胞均有较好的抑制作用;本发明化合物针对ATR信号通路下游的CHK1蛋白的磷酸化有较好的抑制作用;本发明化合物可以提高小鼠药代动力学多项指 标,其中静脉注射的体内清除率,半衰期和口服最大血药浓度及药时曲线下面积都有明显优势;本发明化合物可以提高对小鼠肿瘤生长的抑制作用。
定义与说明
除非另有说明,本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的,而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时,意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”,是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言,它们在可靠的医学判断的范围之内,适用于与人类和动物的组织接触使用,而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症,与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐,所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸,碳酸氢根,磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等;以及有机酸盐,所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸;还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐,以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团,从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下,这样的盐的制备方法是:在水或有机溶剂或两者的混合物中,经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物,包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体,及其外消旋混合物和其他混合物,例如对映异构体或非对映体富集的混合物,所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物,均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明,术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明,术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明,术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心,并且分子间为非镜像的关系 的立体异构体。
除非另有说明,“(+)”表示右旋,“(-)”表示左旋,“(±)”表示外消旋。
除非另有说明,用楔形实线键
和楔形虚线键
表示一个立体中心的绝对构型,用直形实线键
和直形虚线键
表示立体中心的相对构型,用波浪线
表示楔形实线键
或楔形虚线键
或用波浪线
表示直形实线键
和直形虚线键
除非另有说明,术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下,不同官能团异构体处于动态平衡,并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中),则可以达到互变异构体的化学平衡。例如,质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化,如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明,术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100%,并且,该异构体或对映体的含量大于等于60%,或者大于等于70%,或者大于等于80%,或者大于等于90%,或者大于等于95%,或者大于等于96%,或者大于等于97%,或者大于等于98%,或者大于等于99%,或者大于等于99.5%,或者大于等于99.6%,或者大于等于99.7%,或者大于等于99.8%,或者大于等于99.9%。
除非另有说明,术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如,其中一种异构体或对映体的含量为90%,另一种异构体或对映体的含量为10%,则异构体或对映体过量(ee值)为80%。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体,可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备,其中将所得非对映体混合物分离,并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者,当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时,与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐,然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分,然后回收得到纯的对映体。此外,对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的,所述色谱法采用手性固定相,并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如,可用放射性同位素标记化合物,比如氚(
3H),碘-125(
125I)或C-14(
14C)。又例如,可用重氢取代氢形成氘代药物,氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固,相比于未氘化药物,氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换,无 论放射性与否,都包括在本发明的范围之内。
除非另有说明,本发明所述D是指氚(
2H)。
术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的,并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代,可以包括重氢和氢的变体,只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即=O)时,意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。
术语“任选被取代的”是指可以被取代,也可以不被取代,除非另有规定,取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时,其在每一种情况下的定义都是独立的。因此,例如,如果一个基团被0-2个R所取代,则所述基团可以任选地至多被两个R所取代,并且每种情况下的R都有独立的选项。此外,取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时,这种取代基可以通过其任何原子相键合,例如,吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
除非另有规定,当某一基团具有一个或多个可连接位点时,该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的,且可连接位点存在H原子时,则连接化学键时,该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键
直形虚线键
或波浪线
表示。例如-OCH
3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连;
中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连;
中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连;
表示该哌啶基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相连,至少包括
这4种连接方式,即使-N-上画出了H原子,但是
仍包括
这种连接方式的基团,只是在连接1个化学键时,该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基,
表示该吡啶并吡唑基上的任意可连接位点可以通过1个化学键与其他基团相 连,至少包括
这6种连接方式。
除非另有规定,环上原子的数目通常被定义为环的元数,例如,“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定,术语“C
1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C
1-3烷基包括C
1-2和C
2-3烷基等;其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C
1- 3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定,术语“C
1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C
1-3烷氧基包括C
1-2、C
2-3、C
3和C
2烷氧基等。C
1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定,本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用,术语“5-10元杂芳基”是表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系,其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)
p,p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定,“C
3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团,其为单环和双环体系,所述C
3-6环烷基包括C
3-5、C
4-5和C
5-6环烷基等;其可以是一价、二价或者多价。C
3-6环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定,术语“5-6元杂环烯基”本身或者与其他术语联合分别表示包含至少一个碳-碳双键的由5至6个环原子组成的部分不饱和的环状基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子, 其余为碳原子,其中氮原子任选地被季铵化,碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(=O)、NO和S(O)p,p是1或2)。其包括单环和双环体系,其中双环体系包括螺环、并环和桥环,此体系的任意环都是非芳香性的。此外,就该“5-6元杂环烯基”而言,杂原子可以占据杂环烯基与分子其余部分的连接位置。所述5-6元杂环烯基包括5元和6元杂环烯基等。5-6元杂环烯基的实例包括但不限于
除非另有规定,本发明术语“5元杂芳基”与“5元杂芳环”可以互换使用,术语“5元杂芳基”表示由5个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化,碳、氮和硫杂原子可任选被氧化(即C(=O)、NO和S(O)
p,p是1或2)。5元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基和4H-1,2,4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。除非另有规定,“C
3-8环烷基”表示由3至8个碳原子组成的饱和环状碳氢基团,其包括单环和双环体系,其中双环体系包括螺环、并环和桥环。所述C
3-10环烷基包括C
3-6、C
3-5、C
4-8、C
4-6、C
4-5、C
5-8、C
5-6和C
8-10环烷基等;其可以是一价、二价或者多价。C
3- 10环烷基的实例包括,但不限于,环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷等。
除非另有规定,术语“5-10元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由5至10个环原子组成的饱和环状基团,其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子,其余为碳原子,其中氮原子任选地被季铵化,氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p,p是1或2)。其包括单环和双环体系,其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外,就该“5-10元杂环烷基”而言,杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。例如5-10元杂环烷基包括但不限于5-6元、7元、5元与4元组成的并环或螺环、5元与4元组成的桥环烷基等。5-10元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基等。
除非另有规定,C
n-n+m或C
n-C
n+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况,例如C
1-12包括C
1、C
2、C
3、C
4、C
5、C
6、C
7、C
8、C
9、C
10、C
11、和C
12,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如C
1-12包括C
1- 3、C
1-6、C
1-9、C
3-6、C
3-9、C
3-12、C
6-9、C
6-12、和C
9-12等;同理,n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个,例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环,也包括n至n+m中的任何一个范围,例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲核取代反应)所取代的官能团或原子。例如,代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯;氯、溴、碘;磺酸酯基,如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等;酰氧基,如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于:甲酰基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基);烷氧基羰基,如叔丁氧基羰基(Boc);芳基甲氧羰基,如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc);芳基甲基,如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基;甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于:烷基,如甲基、乙基和叔丁基;酰基,例如链烷酰基(如乙酰基);芳基甲基,如苄基(Bn),对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基,DPM);甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备,包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式,优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构,如果本发明涉及化合物的绝对构型,则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD),把培养出的单晶用Bruker D8venture衍射仪收集衍射强度数据,光源为CuKα辐射,扫描方式:
扫描,收集相关数据后,进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构,便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词:aq代表水;CDCl
3代表氘代氯仿;KF代表氟化钾;psi是压强单位,代表磅每平方英寸。
下面通过实施例对本发明进行详细描述,但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明,其中也公开了其具体实施例方式,对本领域的技术人员而言,在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体1:
合成路线:
步骤1:化合物1-b的合成
将化合物1-a(15g,148.30mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中,加入三乙胺(18.01g,177.96mmol,24.77mL),氮气置换后降温至0~5℃,控温滴加乙酰氯(12.81g,163.13mmol,11.64mL),滴加完毕恢复室温搅拌0.5小时。在0~5℃,用水(70mL)淬灭反应,用二氯甲烷萃取(50mL×3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯)纯化后得到化合物1-b。
步骤2:化合物1-d的合成
将化合物1-c(5g,28.48mmol)溶于甲苯(50mL)中,依次加入三乙胺(5.76g,56.97mmol,7.93mL),叔丁醇(6.33g,85.45mmol,8.17mL)和叠氮磷酸二苯酯(9.41g,34.18mmol,7.41mL),升温至110℃反应0.5小时。降温至室温,加水200mL,用乙酸乙酯(150mL)萃取分液,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=1:8)纯化得到化合物1-d。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.40(dd,J=2.8Hz,J=10.0Hz,1H),7.92(d,J=2.8Hz,1H),7.05(s,1H),1.55(s,9H)
步骤3:化合物1-e的合成
将化合物1-d(5g,20.27mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中,氮气保护下降温至-70℃,滴加二异丙基胺基锂(2M,23.31mL),-70℃搅拌1小时,滴加氯甲酸乙酯(2.99g,27.55mmol,2.62mL),-70℃反应1小时。向反应液中缓慢滴加饱和碳酸钠水溶液(70mL),用乙酸乙酯(50mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=20:1)纯化得到化合物1-e。
步骤4:化合物1-f的合成
将化合物1-e(9.2g,28.86mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,滴加盐酸/乙酸乙酯(4M,100.00mL),室温搅拌过夜。将反应液减压浓缩除去溶剂,加入二氯甲烷(100mL),用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,水相再次用二氯甲烷(50mL)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=20:1)纯化得到化合物1-f。
步骤5:化合物1-g的合成
将化合物1-b(3.96g,27.67mmol)溶于1,2-二氯乙烷(100mL),氮气保护下降至0℃,滴加三氯氧磷(11.57g,75.48mmol,7.01mL),室温搅拌3小时,加入化合物1-f(5.5g,25.16mmol),升温到80℃搅拌过夜。将反应液降至室温,缓慢滴入饱和碳酸钠水溶液(300mL),用二氯甲烷(100mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=20:1~1:1)纯化,得到化合物1-g。
步骤6:化合物1-h的合成
将化合物1-g(6.8g,19.78mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中,氮气置换3次,降温到0℃,0~10℃滴加六甲基二硅基胺基锂(1M,59.34mL),缓慢升温到室温搅拌1小时,升温到70℃搅拌过夜。将反应液降至室温,加水(100mL),用1N稀盐酸调节pH=6~7,用二氯甲烷(100mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化,得到化合物1-h。
步骤7:化合物1-i的合成
将化合物1-h(3g,10.08mmol),1-(2-四氢吡喃基)-1H-吡唑-5-硼酸频哪酯(5.61g,20.15mmol)和碳酸钾 (5.57g,40.31mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中,氮气置换3次,氮气保护下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(737.33mg,1.01mmol),升温到100℃搅拌30小时。将反应液降至室温,减压浓缩除去大部分有机溶剂,加水(100mL),用二氯甲烷(100mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(100mL),无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:1~1:2)纯化,得到化合物1-i。
步骤8:中间体1的合成
将化合物1-i(0.2g,483.74μmol)和N,N-二异丙基乙胺(156.30mg,1.21mmol,210.65μL)溶于二氯甲烷(5mL)中,氮气保护下降至0℃,滴加N-苯基双(三氟甲烷)磺酰亚胺(259.22mg,725.61μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液,保温搅拌1小时,缓慢升至室温搅拌过夜。加入饱和氯化铵水溶液(10mL),用二氯甲烷(5mL)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:2)纯化,得到中间体1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35(t,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=1.2Hz,1H),7.03(d,J=3.6Hz,1H),6.89~6.83(m,1H),5.95~5.92(m,1H),4.43~4.36(m,1H),4.27~4.23(m,1H),4.09~4.03(m,1H),3.99~3.93(m,1H),3.86~3.81(m,1H),3.76~3.69(m,1H),3.62~3.53(m,1H),3.49~3.28(m,2H),2.57~2.49(m,1H),2.10~2.08(m,2H),1.76~1.67(m,2H),1.53~1.50(m,1H),1.35(d,J=6.8Hz,3H)
实施例1:
合成路线:
步骤1:化合物1-1的合成
将中间体1(0.1g,183.32μmol),1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸频哪醇酯(57.21mg,274.97μmol),4A分子筛(0.1g)和碳酸铯(119.46mg,366.63μmol)溶于甲苯(2mL)中,氮气置换3次,氮气保护下加入[2'-(氨基)[1,1'-联苯]-2-基][二环己基[3,6-二甲氧基-2',4',6'-三(1-甲基乙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸基)钯(16.62mg, 18.33μmol),升温至110℃搅拌过夜。将反应液降至室温,加入乙酸乙酯(10mL),过滤,滤饼用乙酸乙酯(5mL×2)淋洗,滤液分别用1N氢氧化钠水溶液(5mL×2)和饱和食盐水洗涤(5mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:2)纯化,得到化合物1-1。
步骤2:化合物1的合成
将化合物1-1(27mg,56.54μmol)溶于三氟乙酸(1mL)中,室温搅拌0.5小时。减压浓缩,除去溶剂。粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(10mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到化合物1。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=1.6Hz,1H),7.60(d,J=2.0Hz,1H),7.28(d,J=1.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.38(d,J=2.0Hz,1H),4.50~4.40(m,1H),4.20~4.16(m,1H),4.07~4.04(m,1H),3.95~3.83(m,2H),3.74~3.69(m,4H),3.61~3.54(m,1H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)
实施例2:
合成路线:
步骤1:化合物2-1的合成
将中间体1(0.1g,183.32μmol),1,4-二甲基吡唑-5-硼酸频哪醇酯(61.07mg,274.97μmol),4A分子筛(0.1g)和碳酸铯(119.46mg,366.63μmol)溶于甲苯(2mL)中,氮气置换3次,氮气保护下加入BrettPhos-Pd-G3(16.62mg,18.33μmol),升温至110℃搅拌过夜。将反应液降至室温,加入乙酸乙酯(10mL),过滤,滤饼用乙酸乙酯(5mL×2)淋洗,滤液分别用1N氢氧化钠水溶液(5mL×2)和饱和食盐水洗涤(5mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:2)纯化,得到化合物2-1。
步骤2:化合物2的合成
将化合物2-1(50mg,101.72μmol)和苯甲醚(109.99mg,1.02mmol,110.55μL)溶于三氟乙酸(770.00mg,6.75mmol,500.00μL)中,室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩除去溶剂,粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(10mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到化合物2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.24(s,1H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),7.29(s,1H),7.08(d,J=3.2Hz,1H),4.48~4.37(m,1H),4.21~4.18(m,1H),4.10~4.07(m,1H),3.96~3.86(m,2H),3.76~3.70(m,1H),3.65~3.55(m,4H),1.97(s,3H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)
实施例3:
合成路线:
步骤1:化合物3-1的合成
将4-氰基四氢吡喃(122.24mg,1.10mmol)溶于四氢呋喃(2mL)中,氮气保护下降至-60℃,滴加二异丙基胺基锂(2M,604.94μL),保温搅拌1小时,滴加中间体1(0.3g,549.95μmol)的四氢呋喃(2mL)溶液,保温搅拌1小时。向反应液中缓慢滴加饱和氯化铵水溶液(5mL),用乙酸乙酯(5mL×3)萃取,有机相先用1N氢氧化钠水溶液(10mL×2)洗去水解的副产物,再用饱和食盐水(10mL)洗涤,无水硫酸钠干燥。过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:3)纯化,得到化合物3-1。
步骤2:化合物3的合成
将化合物3-1(43mg,84.88μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL),室温搅拌3小时。减压浓缩除去溶剂,粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(10mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(10mL)洗 涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到化合物3。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.36(d,J=3.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.29~7.27(m,2H),4.50~4.41(m,1H),4.22~4.16(m,3H),4.11~4.02(m,3H),3.97~3.94(m,1H),3.88~3.84(m,1H),3.75~3.68(m,1H),3.62~3.55(m,1H),2.47~2.44(m,2H),2.22~2.12(m,2H),1.48(d,J=6.8Hz,3H)
实施例4:
合成路线:
步骤1:化合物4-2的合成
将化合物4-1(0.10g,1.20mmol)溶于四氢呋喃(1mL)中,氮气保护下降温至-78℃,滴加正丁基锂(2.5M,543.98μL),保温搅拌1小时,-78℃滴加三正丁基氯化锡(550.0mg,1.69mmol,454.55μL)的四氢呋喃(1mL)溶液,保温搅拌1小时,慢慢恢复至25℃搅拌2小时。降温至0℃将反应液倒入氯化铵水溶液(10mL)中,用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=6:1)纯化,得到化合物4-2。
步骤2:化合物4-3的合成
将中间体1(140.0mg,256.64μmol),化合物4-2(191.01mg,513.28μmol),碘化亚铜(7.33mg,38.50μmol)和三乙胺(77.91mg,769.93μmol,107.16μL)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,氮气置换并保护,加入四 (三苯基磷)钯(29.66mg,25.66μmol),升温至100℃搅拌过夜。降至室温,加入10%KF水溶液(10mL)淬灭反应,加入25%氨水(2mL),用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(10mL×3)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:乙酸乙酯)纯化,得到化合物4-3。
步骤3:化合物4的合成
将化合物4-3(60.0mg,125.39μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中,室温下加入三氟乙酸(1.54g,13.51mmol,1mL),搅拌过夜。反应液浓缩除去溶剂得到粗品,粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,用二氯甲烷(30mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到化合物4。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.27(s,1H),7.80(s,1H),7.74(s,1H),7.32(s,1H),7.14(s,1H),4.47~4.46(m,1H),4.20~4.19(m,1H),4.08~4.05(m,1H),3.96-3.84(m,5H),3.74-3.69(m,1H),3.61-3.56(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)
实施例5:
合成路线:
步骤1:化合物5-1的合成
将中间体1(1.02g,1.87mmol)和对甲氧基苄胺(2.57g,18.70mmol,2.42mL)溶于乙腈(10mL)中,升温至 90℃搅拌过夜。减压浓缩得到粗品。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化,得到化合物5-1。
步骤2:化合物5-2的合成
将化合物5-1(430mg,807.35μmol)溶于三氟乙酸(4.62g,40.52mmol,3mL)中,升温至60℃,搅拌过夜。将反应液减压浓缩。加入二氯甲烷(50mL)溶解,用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8~9,用二氯甲烷(50mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到粗品化合物5-2。
步骤3:化合物5的合成
将1,1-二甲氧基-N,N-二甲基乙胺(1.40g,10.51mmol,1.54mL)和化合物5-2(300mg,913.68μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中,升温至50℃搅拌过夜。降至室温,加入水(20mL),用乙酸乙酯(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到粗品。将粗品溶于醋酸(10mL)中,升温至75℃搅拌过夜。将反应液浓缩除去溶剂,加入二氯甲烷(20mL),用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,用二氯甲烷(30mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品用甲基叔丁基醚(5mL)搅拌,过滤,用甲基叔丁基醚(1mL×3)淋洗滤饼,收集滤饼得到化合物5。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(s,1H),7.41(s,1H),4.66~4.65(m,1H),4.27~4.23(m,1H),4.13~4.11(m,1H),3.93~3.83(m,2H),3.74~3.67(m,1H),3.57~3.50(m,1H),2.30(s,6H),1.45(d,J=6.8Hz,3H)
实施例6:
合成路线:
步骤1:化合物6-1的合成
将中间体1(1g,1.83mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(13mL)和甲醇(7mL)的混合溶剂中,加入三乙胺(370.99mg,3.67mmol,510.30μL),醋酸钯(41.16mg,183.32μmol)和1,3-双(二苯基膦)丙烷(75.61mg,183.32μmol),一氧化碳置换3次,升温至80℃,50psi搅拌过夜。将反应液直接浓缩除去溶剂。粗品经柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:1)纯化,得到化合物6-1。
步骤2:化合物6-2的合成
将化合物6-1(0.5g,1.10mmol)溶于氨甲醇溶液(7M,15mL)中,升温到80℃搅拌过夜。减压浓缩,除去溶剂。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:乙酸乙酯)纯化,得到化合物6-2。
步骤3:化合物6的合成
将化合物6-2(180mg,408.65μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中,加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(486.96mg,4.09mmol,542.88μL),加热至95℃搅拌0.5小时,将反应液浓缩除去溶剂得到粗品。将粗品和甲基肼(1.24g,10.77mmol,1.42mL,40%purity)溶于醋酸(10mL)中,升温至90℃搅拌过夜。降至室温,浓缩除去溶剂,加入二氯甲烷(20mL),用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(20mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=8,用二氯甲烷(30mL×2)萃取,有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。将粗产品用甲基叔丁基醚(10mL)搅拌,过滤,用甲基叔丁基醚(1mL×3)淋洗滤饼,收集滤饼,旋干得到化合物6。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.28(d,J=1.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.73(d,J=1.6Hz,1H),7.32(s,1H),7.30(d,J=1.6Hz,1H),4.49~4.48(m,1H),4.20~4.16(m,1H),4.08~4.05(m,1H),3.95~3.92(m,1H),3.85~3.82(m,1H),3.75(s,3H),3.73~3.67(m,1H),3.62~3.55(m,1H),1.49(d,J=6.8Hz,3H)
实施例7:
合成路线:
步骤1:化合物7-1的合成
将化合物6-1(0.1g,219.55μmol),N-甲基哌嗪(43.98mg,439.10μmol,48.71μL)溶于甲苯(2mL)中,加入三甲基铝(2M,329.32μL),氮气保护下90℃搅拌5小时。反应液降至室温,缓慢加水(10mL)淬灭反应,过滤,滤饼用乙酸乙酯(5mL×2)洗涤,水相用乙酸乙酯(10mL)萃取,有机相用饱和食盐水洗涤(10mL),无水硫酸钠干燥,过滤,旋干。粗品经制备薄层层析(洗脱剂:乙酸乙酯:甲醇=3:1)纯化,得到化合物7-1。
步骤2:化合物7的合成
将化合物7-1(80mg,152.79μmol)溶于三氟乙酸(2mL)中,室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩,除去溶剂。粗品经反相柱(三氟乙酸)纯化,馏分减压浓缩除去大部分乙腈,水相用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH=7~8,用二氯甲烷(15mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,旋干得到化合物7。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.30(s,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.10(d,J=3.2Hz,1H),4.45~4.43(m,1H),4.18~4.16(m,2H),3.95~3.92(m,1H),3.83~3.81(m,2H),3.81~3.80(m,1H),3.67~3.56(m,1H),3.41~3.32(m,2H),2.75~2.45(m,8H),1.47~1.45(m,3H)
实施例8:
合成路线:
步骤1:化合物8-1的合成
将中间体1(150mg,362.81μmol)溶于乙腈(6mL),向其中加入碳酸钾(100.28mg,725.61μmol),搅拌30min,再加入2-碘丙烷(123.35mg,725.61μmol),在60℃搅拌12小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=40~50%)纯化得到8-1。
MS m/z:456.1[M+H]
+
步骤2:化合物8的合成
将化合物8-1(130.6mg,286.70μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(5mL),25℃搅拌1小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(20mLх3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物8。
MS m/z:372.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.29(br s,1H),8.18(d,J=2.5Hz,1H),7.61(br s,1H),7.27(s,1H),6.82(s,1H),5.07(td,J=5.9,11.8Hz,1H),4.60(br d,J=4.5Hz,1H),4.17(br d,J=12.3Hz,1H),4.07-4.01(m,1H),3.87-3.78(m,1H),3.70(dd,J=2.6,11.4Hz,1H),3.56(dt,J=2.8,11.8Hz,1H),3.31-3.26(m,1H),1.39(d,J=5.8Hz,6H),1.27(d,J=6.8Hz,3H)
实施例9:
合成路线:
步骤1:化合物9-1的合成
将中间体1(100mg,183.32μmol),环丙基硼酸(23.62mg,274.97μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(38.86mg,366.63μmol)混合于二氧六环(2mL),水(0.2mL),将体系鼓入氮气15秒,微波100℃搅拌30分钟后,反应液用硅藻土过滤,反应液减压旋蒸得到粗品。粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物9-1。
MS m/z:438.1[M+H]
+
步骤2:化合物9的合成
将化合物9-1溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃搅拌1小时后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,再经石油醚:乙酸乙酯=1:1(3mL)搅拌后过滤,减压抽干得到化合物9。
MS m/z:354.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.30(d,J=2.5Hz,1H),7.61(br s,1H),7.26(br s,1H),7.08(s,1H),4.62(br d,J=5.5Hz,1H),4.18(br d,J=13.6Hz,1H),4.02(br d,J=14.1Hz,1H),3.80(br d,J=11.5Hz,1H),3.68(br d,J=9.5Hz,1H),3.53(br t,J=10.8Hz,1H),2.56(br d,J=12.0Hz,1H),2.22(m,1H),1.25(d,J=6.5Hz,3H),1.08-0.94(m,4H)
实施例10,11和12:
合成路线:
步骤1:化合物10-2的合成
将中间体1(300mg,549.95μmol),化合物10-1(138.64mg,659.94μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(66mg,90.20μmol),碳酸钠(116.58mg,1.10mmol)混于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)中,将体系鼓入15秒的氮气后,在微波100℃下搅拌1小时。将反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~40%)纯化,得到10-2。
MS m/z:480.0[M+H]
+
步骤2:化合物10的合成
将化合物10-2(230mg,479.62μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和甲醇(2mL)中,25℃搅拌1小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(20mLх3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到化合物10。
MS m/z:396.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.32(br s,1H),8.28(s,1H),7.61(br s,1H),7.34-7.22(m,2H),5.84(br s,1H), 4.62(br s,1H),4.29-4.15(m,3H),4.03(br d,J=7.3Hz,1H),3.87(br t,J=5.0Hz,2H),3.81(br d,J=11.3Hz,1H),3.69(br d,J=10.3Hz,1H),3.60-3.49(m,1H),3.40-3.35(m,1H),2.34(br s,2H),1.29(br d,J=6.5Hz,3H)
步骤3:化合物10-3的合成
将化合物10-2(100mg,208.53mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,向其中加入Pd/C(10mg,10%purity),氢气置换3次后,在25℃下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:二氯甲烷=0~10%)纯化,得到10-3。
MS m/z:481.9[M+H]
+
步骤4:化合物11的合成
将化合物10-3(60mg,124.59μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)中,40℃搅拌2小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物11。
MS m/z:397.9[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.38-13.24(m,1H),8.36-8.22(m,1H),7.60(br s,1H),7.38-7.19(m,2H),4.65(br s,1H),4.29-4.16(m,2H),4.03(br d,J=9.5Hz,3H),3.91-3.79(m,2H),3.76-3.47(m,6H),3.43-3.36(m,2H),1.31-1.26(m,3H)
步骤5:化合物12的合成
将化合物10(130mg,328.76μmol)溶于异丙醇(9mL)和二氯甲烷(1mL),将温度降至0℃,向其中加入三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚烯酸)锰(19.88mg,32.88μmol)和苯硅烷(71.15mg,657.51μmol),氧气置换3次后,在25℃下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品。粗品经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物12。
MS m/z:414.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.35(d,J=4.5Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.22(d,J=1.8Hz,1H),4.46(br d,J=4.8Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.10-3.90(m,6H),3.82(dd,J=2.9,11.4Hz,1H),3.68(dt,J=2.6,11.7Hz,1H),3.62-3.51(m,1H),3.13(br s,1H),2.47-2.34(m,2H),1.90(br d,J=14.6Hz,2H),1.46(d,J=6.8Hz,3H)
实施例13:
合成路线:
步骤1:化合物13-1的合成
将吗啡啉(95.82mg,1.10mmol),中间体1(100mg,183.32μmol),双(二亚苄基丙酮)钯(10.54mg,18.33μmol),2-二叔丁基膦联苯(10.94mg,36.66μmol)和磷酸钾(116.74mg,549.95μmol)混于乙二醇二甲醚(5mL)中,将体系鼓入20秒氮气后,在90℃下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~25%~50%)纯化,得到13-1。
MS m/z:483.2[M+H]
+
步骤2:化合物13的合成
将化合物13-1(20mg,41.45μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL),乙醇(2mL)中,15℃搅拌1小时后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物13。
MS m/z:399.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.22(d,J=3.0Hz,1H),7.71(d,J=2.0Hz,1H),7.20(d,J=1.5Hz,1H),6.47(s,1H),4.41(br d,J=4.0Hz,1H),4.23-4.17(m,1H),3.98(t,J=4.5Hz,5H),3.94(br s,1H),3.89-3.83(m,1H),3.71(dt,J=3.0,11.8Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.20(br s,4H),1.47(d,J=7.0Hz,3H)
实施例14:
合成路线:
步骤1:化合物14-1的合成
将1.3-二甲基-1H-吡唑-4-硼酸嚬哪醇酯(52.93mg,238.31μmol),中间体1(100mg,183.32μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(48.57mg,458.29μmol),二氧六环(2mL)和水(0.2mL)混合,鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟后,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~25%~50%)纯化,得到14-1。
MS m/z:492.2[M+H]
+
步骤2:化合物14的合成
将化合物14-1(70mg,142.40μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃搅拌1小时后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸得到粗品,粗品经石油醚:乙酸乙酯=1:1(3mL)搅拌,过滤,滤饼减压抽干得到化合物14。
MS m/z:408.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.23(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.63(s,1H),7.32-7.25(m,2H),4.60(br d,J=5.0Hz,1H),4.20(br d,J=13.1Hz,1H),4.03(br d,J=7.5Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(br d,J=11.5Hz,1H),3.69(br d,J=9.5Hz,1H),3.59-3.51(m,1H),3.31(br s,1H),2.06(s,3H),1.28(d,J=7.0Hz,3H)
实施例15:
合成路线:
步骤1:化合物15-2的合成
将中间体1(50mg,91.66μmol),15-1(26.58mg,119.16μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(11mg,15.03μmol),碳酸钠(23mg,217.00μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌1小时。将反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=30~40%)纯化,得到化合物15-2。
MS m/z:493.2[M+H]
+
步骤2:化合物15的合成
将化合物15-2(40mg,81.21μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(5mL)和甲醇(1mL)中,25℃下搅拌1小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(10mLх3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩得到粗品。向粗品中加乙酸乙酯(50μL)和石油醚(50μL),搅拌10分钟,过滤,收集滤饼,滤饼干燥得化合物15。
MS m/z:409.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.38(br s,1H),8.28(s,1H),7.63(br s,1H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),4.63(br s,1H),4.25(br d,J=12.8Hz,1H),4.04(br t,J=7.0Hz,1H),3.82(br d,J=11.0Hz,1H),3.71(br d,J=12.0Hz,1H),3.56(br d,J=11.8Hz,2H),2.34(s,3H),2.08(s,3H),1.30(br d,J=6.5Hz,3H)
实施例16:
合成路线:
步骤1:化合物16-1的合成
将(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-硼酸(33.35mg,238.32μmol),中间体1(100mg,183.32μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(3.89mg,36.66μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟后,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~~50%)纯化,得到化合物16-1。
MS m/z:492.1[M+H]
+
步骤2:化合物16的合成
将化合物16-1(59mg,120.03μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(5mL)和乙醇(5mL)中,15℃下搅拌30分钟后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸后,经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物16。
MS m/z:408.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.17(d,J=1.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.19(s,1H),7.05(s,1H),6.09(s,1H),4.36(br d,J=5.5Hz,1H),4.10(dd,J=3.5,11.5Hz,1H),3.98(br d,J=12.5Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),3.80-3.73(m,1H),3.63(dt,J=3.0,11.8Hz,1H),3.53(s,3H),3.51-3.44(m,1H),2.28(s,3H),1.40(d,J=6.5Hz,3H)
实施例17:
合成路线:
步骤1:化合物17-1的合成
将中间体1(100mg,183.32μmol),3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(62.07mg,219.98μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(181.07mg,247.47μmol),碳酸钠(38.86mg,366.63μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,鼓入15秒的氮气后,在微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物17-1。
MS m/z:492.1[M+H]
+
步骤2:化合物17的合成
将化合物17-1(70mg,142.40μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃搅拌1小时后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,再经石油醚:乙酸乙酯=1:1(3mL)搅拌后过滤,固体减压抽干得到化合物17。
MS m/z:408.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.28(s,1H),7.63(br s,2H),7.49(s,1H),7.35(s,1H),4.63(br s,1H),4.25(br d,J=12.8Hz,1H),4.04(br t,J=7.0Hz,1H),3.82(br d,J=11.0Hz,1H),3.71(br d,J=12.0Hz,1H),3.56(br d,J=11.8Hz,2H),2.08(br d,J=3.0Hz,6H),1.29(br d,J=6.5Hz,3H)
实施例18:
合成路线:
步骤1:化合物18-2的合成
将化合物18-1(500mg,2.24mmol)和二氯双[二叔丁基-(4-二甲基氨基苯基)膦]钯(158.75mg,224.20μmol)加到二氧六环(10mL)中,氮气置换3次后,向其中加入六丁基二锡(1.79g,3.09mmol,1.54mL)。在110℃下搅拌3小时,反应液经含有氟化钾固体的硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物18-2。
MS m/z:387.9[M+H]
+
步骤2:化合物18-3的合成
将中间体1(50mg,91.66μmol)混于二氧六环(10mL),向其中加入18-2(70.79mg,183.32μmol),四(三苯基膦)钯(10.59mg,9.17μmol)和氯化锂(11.66mg,274.97μmol),氮气置换3次后,在100℃下搅拌72小时,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物18-3。
MS m/z:493.2[M+H]
+
步骤3:化合物18的合成
将化合物18-3(45mg,91.36μmol)溶于二氯甲烷(10mL),向其中加三氟乙酸(5mL),25℃下搅拌12小时后,将反应液经饱和碳酸钠溶液调节pH至8,用二氯甲烷(20mLх4)萃取,无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到粗品,粗品经酸性制备高效液相色谱纯化,分离液减压浓缩,加入二氯甲烷(10mL)和水(5mL),用饱和碳酸钠溶液将pH调至8,分层,水相用二氯甲烷萃取(10mLх3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤后减压浓缩,得到化合物18。
MS m/z:409.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.41(br s,1H),8.30(s,1H),7.63(br s,2H),7.36(br s,1H),4.63(br s,1H),4.27(br d,J=12.8Hz,1H),4.06(br d,J=9.5Hz,1H),3.82(d,J=0.8Hz,4H),3.72(br d,J=10.5Hz,1H),3.57(br t,J=12.0Hz,1H),3.40(br s,1H),2.15(s,3H),1.31(br d,J=6.3Hz,3H)
实施例19:
合成路线:
步骤1:化合物19-2的合成
将化合物19-1(500mg,2.47mmol),双联频那醇硼酸酯(1.89g,7.42mmol),醋酸钾(728.61mg,7.42mmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(181.07mg,247.47μmol)混于二氧六环(20mL)中,置换氮气三次后,在90℃下搅拌3小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~25%)纯化,得到化合物19-2。
MS m/z:250.0[M+H]
+
步骤2:化合物19-3的合成
将中间体1(50mg,91.66μmol),19-2(27.40mg,109.99μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(6.71 mg,9.17μmol),碳酸钠(14.57mg,137.49μmol)混合于二氧六环(2mL)和水(0.2mL),鼓入氮气15秒,微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~25%)纯化,得到化合物19-3。
MS m/z:519.1[M+H]
+
步骤3:化合物19的合成
将化合物19-3(30mg,57.85μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(3mL)和乙醇(1mL)中,15℃搅拌1小时后,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤干燥剂,减压旋蒸得到粗品,粗品经中性制备高效液相色谱纯化得到化合物19。
MS m/z:435.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J=2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.65(br s,1H),7.39(d,J=3.5Hz,1H),7.34(br s,1H),6.83(s,1H),4.64(br s,1H),4.25(br d,J=12.5Hz,1H),4.13-4.07(m,1H),4.03(d,J=7.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.84-3.79(m,1H),3.63-3.58(m,2H),2.68,(s,3H),1.24(br s,3H)
实施例20:
合成路线:
步骤1:化合物20-2的合成
将化合物20-1(500mg,3.92mmol),双联频那醇硼酸酯(1.99g,7.84mmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(286.78mg,391.94μmol),2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯(373.69mg,783.88μmol)和醋酸钾(1.15g,11.76mmol)混合于二氧六环(20mL)中,体系用氮气置换3次后,在80℃下搅拌12小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到化合物20-2粗品。
MS m/z:137.8[M+H]
+
步骤2:化合物20-3的合成
将化合物20-2(120.49mg,879.85μmol),中间体1(100mg,183.32μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(58.29mg,549.95μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~25%~50%)纯化,得到化合物20-3。
MS m/z:489.1[M+H]
+
步骤3:化合物20的合成
将化合物20-3(50mg,102.34μmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(6mL)中,15℃下搅拌12小时后,反应液经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤干燥剂,减压旋蒸得到粗品,粗品经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物20。
MS m/z:405.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.60(d,J=7.5Hz,1H),8.21(d,J=2.0Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz, 1H),7.77-7.72(m,1H),7.30(d,J=1.5Hz,1H),7.21(d,J=5.0Hz,1H),6.98(s,1H),4.45(br d,J=7.0Hz,1H),4.20(dd,J=3.8,11.3Hz,1H),4.07(br d,J=12.5Hz,1H),3.98-3.93(m,1H),3.91-3.85(m,1H),3.78-3.69(m,1H),3.63-3.55(m,1H),2.14(s,3H),1.50(dd,J=7.0,9.5Hz,3H)
实施例21:
合成路线:
步骤1:化合物21-1的合成
将2-甲基吡啶-3-硼酸频哪醇酯(40.16mg,183.32μmol),中间体1(100mg,183.32μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(58.29mg,549.95μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~25%~50%)纯化,得到化合物21-1。
MS m/z:489.1[M+H]
+
步骤2:化合物21的合成
将化合物21-1(70mg,143.28μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃下搅拌30分钟,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,再用柱层析(洗脱剂:甲醇:二氯甲烷=0~10%)纯化,得到化合物21。
MS m/z:405.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ8.55(dd,J=1.5,5.0Hz,1H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.64(d,J=1.5Hz,1H),7.46(td,J=2.0,7.5Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),6.93(s,1H),4.36(br d,J=6.5Hz,1H),4.10(dd,J=3.3,11.3Hz,1H),3.98(br d,J=12.5Hz,1H),3.88-3.81(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.69-3.59(m,1H),3.49(dt,J=2.3,12.4Hz,1H),2.28(s,3H),1.40(dd,J=7.0,8.5Hz,3H)
实施例22:
合成路线:
步骤1:化合物22-2的合成
将化合物22-1(53.16mg,238.31μmol),中间体1(100mg,183.32μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(38.86mg,366.63μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~~25%~50%)纯化,得到化合物22-2。
MS m/z:493.1[M+H]
+
步骤2:化合物22的合成
将化合物22-2(70mg,142.13μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃下搅拌1小时,将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,再经柱层析(洗脱剂:二氯甲烷:甲醇=20:1)纯化,得到化合物22。
MS m/z:409.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.40(br s,1H),8.73(s,1H),8.61(d,J=5.0Hz,1H),8.28(d,J=1.5Hz,1H),7.70(br t,J=4.5Hz,1H),7.64(br s,1H),7.59(br s,1H),7.35(br s,1H),4.25(br d,J=14.1Hz,1H),4.07-4.02(m,1H),3.85-3.79(m,1H),3.70(br d,J=12.0Hz,1H),3.61-3.49(m,2H),3.44-3.37(m,1H),1.32(br dd,J=7.0,11.5Hz,3H)
实施例23:
合成路线:
步骤1:化合物23-2的合成
将中间体1(100mg,183.32mmol),化合物23-1(62.07mg,219.98μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(181.07mg,247.47μmol),碳酸钠(38.86mg,366.63μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌3小时,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物23-2。
MS m/z:552.1[M+H]
+
步骤2:化合物23的合成
将化合物23-2(80mg,145.02μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,20℃下搅拌1小时。将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,减压旋蒸,再经石油醚:乙酸乙酯=1:1(3mL)搅拌,过滤,滤饼减压抽干,得到化合物23。
MS m/z:468.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.39(br s,1H),8.26(s,1H),8.05(d,J=8.0Hz,2H),7.83-7.78(m,2H),7.64(br s,1H),7.43(s,1H),7.36(br s,1H),4.66(br s,1H),4.26(br d,J=13.1Hz,1H),4.04(br d,J=7.5Hz,1H),3.82(br d,J=11.0Hz,1H),3.70(br d,J=9.0Hz,1H),3.60-3.50(m,1H),3.40(br s,1H),3.32(br s,3H),1.31(br d,J=6.5Hz,3H)
实施例24:
合成路线:
步骤1:化合物24-2的合成
将化合物24-1(53.70mg,219.98μmol),中间体1(120mg,219.98μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(13.41mg,18.33μmol),碳酸钠(38.86mg,366.63μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌30分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~~25%~50%)纯化,得到化合物24-2。
MS m/z:514.1[M+H]
+
步骤2:化合物24的合成
将化合物24-2(70mg,136.30μmol)溶于4M盐酸二氧六环溶液(10mL)和乙醇(2mL)中,15℃下搅拌1小时。将反应液减压旋蒸得到粗品,粗品经饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,用二氯甲烷(100mL)萃取,饱和食盐水(100mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤干燥剂,减压旋蒸,再经石油醚:乙酸乙酯=1:1(15mL)搅拌,过滤,滤饼减压抽干,得到化合物24。
MS m/z:430.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.86(br s,1H),8.33(d,J=5.0Hz,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.52-7.45(m,2H),7.39-7.35(m,1H),7.17(d,J=5.0Hz,1H),6.14(dd,J=1.8,3.3Hz,1H),4.63(br d,J=5.0Hz,1H),4.24(br d,J=12.5Hz,1H),4.07-3.99(m,1H),3.83-3.77(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.61-3.49(m,2H),1.31(br t,J=7.8Hz,3H)
实施例25:
合成路线:
步骤1:化合物25-2的合成
将化合物25-1(20.19mg,150.50μmol),中间体1(63.15mg,115.77μmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-3,6-二甲氧基-2,4,6-三异丙基-1,1-联苯)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(10.49mg),2-二叔丁基膦联苯(34.55mg,115.77μmol),碳酸铯(113.16mg,347.31μmol)混于二氧六环(2.5mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在110℃下搅拌75分钟。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~10%~25%~50%)纯化,得到化合物25-2。
MS m/z:530.1[M+H]
+
步骤2:化合物25的合成
将化合物25-2(50mg,94.42μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和三氟乙酸(6mL)中,15℃下搅拌12小时。将反应液用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8,用二氯甲烷:甲醇=20:1(100mL)萃取,饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤干燥剂,减压旋蒸得到粗品,粗品经中性制备高效液相色谱纯化,得到化合物25。
MS m/z:446.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ9.27(s,1H),8.92(d,J=5.5Hz,1H),8.26(d,J=2.5Hz,1H),7.75(d,J=1.5Hz,1H),7.58(d,J=5.0Hz,1H),7.27(s,1H),4.93(s,2H),4.45(br s,1H),4.25-4.14(m,1H),4.05(br d,J=11.5Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.86(dd,J=3.0,11.5Hz,1H),3.78-3.67(m,2H),3.60(dt,J=3.8,12.4Hz,1H),1.52(d,J=7.0Hz,3H)
实施例26:
合成路线:
步骤1:化合物26-2的合成
将化合物26-1(22.81mg,100.83μmol),中间体1(50mg,91.66μmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(7.67mg,9.17μmol),2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(8.55mg,18.33μmol),碳酸铯(89.59mg,274.98μmol)混于二氧六环(2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在110℃下搅拌1小时后,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~50%)纯化,得到化合物26-2。
MS m/z:622.1[M+H]
+
步骤2:化合物26的合成
将化合物26-2(80mg,128.68μmol)溶于二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(1mL)中,15℃下搅拌1小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品经酸性制备高效液相色谱纯化得到化合物26。
MS m/z:438.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,ACETONITRILE-d
3)δ8.77(br s,1H),8.44(br s,1H),7.96-7.84(m,2H),7.42(s,1H),7.24(br s,1H),4.44-4.35(m,3H),4.24-4.15(m,3H),4.06-4.01(m,1H),3.95-3.85(m,4H),3.73-3.68(m,2H),2.73(t,J=6.8Hz,2H),1.51(d,J=6.5Hz,3H)
实施例27:
合成路线:
步骤1:化合物27-2的合成
将化合物27-1(30.62mg,109.99μmol),中间体1(50mg,91.66μmol),甲磺酸(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯基)(2-氨基-1,1-联苯-2-基)钯(II)(7.67mg,9.17μmol),2-双环己基膦-2,6-二异丙氧基-1,1-联苯(8.55mg,18.33μmol),碳酸铯(89.59mg,274.98μmol)混于二氧六环(8mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在110℃下搅拌1小时后,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压旋蒸得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=0~25%~50%)纯化,得到化合物27-2。
MS m/z:674.1[M+H]
+
步骤2:化合物27的合成
将化合物27-2(120mg,178.09μmol)混合于甲醇(30mL)和盐酸(0.4mL,12M)中,在氮气保护下加入氢氧化钯(0.15g),30℃、氢气(50Psi)气氛下搅拌15小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品经制备高效液相色谱(盐酸)纯化,得到化合物27。
MS m/z:424.1[M+H]
+
1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ8.51(d,J=3.0Hz,1H),7.92(d,J=2.5Hz,1H),7.19(d,J=2.5Hz,1H),6.23(br s,1H),4.40(br s,1H),4.23(br s,2H),4.15(br d,J=6.5Hz,3H),4.03(br s,2H),3.96(br d,J=12.5Hz,2H),3.92-3.87(m,1H),3.86-3.81(m,1H),3.80(br s,2H),3.70(br d,J=12.5Hz,1H),2.44(br s,2H),1.57-1.51(m,3H)
实施例28:
合成路线:
步骤1:化合物28-2的合成
将化合物28-1(3g,20.05mmol)溶于二氯甲烷(45mL)中,向其中加入碳酸钾(8.31g,60.15mmol),在25℃搅拌0.5小时后,向混合液滴加乙酰氯(3.15g,40.10mmol,2.86mL),在25℃继续搅拌10小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到28-2。
MS m/z:155.8[M+H]
+
步骤2:化合物28-3的合成
将化合物28-2(3.55g,22.87mmol)溶于1,2-二氯乙烷(20mL),将温度降至0℃,向其中缓慢滴加三氯氧磷(7.89g,51.46mmol,4.78mL),25℃搅拌30分钟后,向混合液加入化合物1-f(2.5g,11.44mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液,加毕,将温度升至80℃,继续搅拌11小时。将反应液降至室温后,边搅拌边缓慢加入到水(70mL)中,用2M氢氧化钠溶液将pH调至8,二氯甲烷(40mLх3)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~100%)纯化,得到化合物28-3。
MS m/z:356.0[M+H]
+
步骤3:化合物28-4的合成
将化合物28-3(800mg,2.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL),氮气置换3次,将温度降至0℃,滴加双(三甲硅基)氨基锂(1M,10.68mL),0℃下搅拌2小时后,向反应液加饱和氯化铵溶液(20mL),用1M盐酸溶液将pH调至5~6,二氯甲烷萃取(30mLх3),有机相饱和食盐水洗,无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,得到化合物28-4。
MS m/z:309.9[M+H]
+
步骤4:化合物28-6的合成
将化合物28-4(650mg,2.10mmol),28-5(875.62mg,3.15mmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(153.56mg,209.87μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中,向其中滴加碳酸钠溶液(2M,2.10mL),向体系鼓入15秒的氮气,在微波110℃下搅拌1小时。向反应液加水(20mL),用二氯甲烷(10mLх5)萃取,有机相减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=50~70%)纯化,得到化合物28-6。
MS m/z:426.1[M+H]
+
步骤5:化合物28-8的合成
将化合物28-6(240mg,564.10μmol)溶于二氯甲烷(4mL),向其中加入N,N-二异丙基乙胺(145.81mg,1.13mmol,196.51μL),搅拌30分钟,加入28-7(302.29mg,846.15μmol),在25℃搅拌1.5小时后,将反应液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=20~23%)纯化,得到化合物28-8。
MS m/z:558.0[M+H]
+
步骤6:化合物28-9的合成
将化合物28-8(200mg,358.73μmol),1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(67.76mg,538.10μmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(26.25mg,35.87μmol),碳酸钠(76.04mg,717.47μmol)混于二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中,向体系鼓入15秒的氮气,在微波100℃下搅拌1小时后,将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品用柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=35~40%)纯化,得到化合物28-9。
MS m/z:490.1[M+H]
+步骤7:化合物28的合成
将化合物28-9(150mg,306.41μmol)溶于甲醇(3mL)中,向其中滴加盐酸甲醇(3mL),25℃搅拌2小时后,将反应液减压浓缩,用饱和碳酸钠溶液将pH调至8,二氯甲烷(10mLх3)萃取,有机相减压浓缩得到粗品,粗品经薄层层析分离(洗脱剂:甲醇:二氯甲烷=1:10)纯化,得到化合物28。
MS m/z:406.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.39(br s,1H),8.27(d,J=2.0Hz,1H),7.63(br s,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.29(br s,1H),6.48(d,J=2.0Hz,1H),4.83(br s,2H),3.83-3.65(m,4H),3.64(s,3H),2.12-1.98(m,4H)
实施例29:
合成路线:
步骤1:化合物29-1的合成
将化合物1-f(5g,24.44mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中,将温度降至0℃,向其中加入4-二甲基氨基吡啶(298.58mg,2.44mmol)和丙二酸乙酯酰氯(4.42g,29.33mmol,3.58mL),在25℃下搅拌16小时后,向混合液加入水(20mL),用饱和碳酸钠溶液将pH调至8,二氯甲烷(20mLх4)萃取,有机相减压浓缩得到粗品,粗品经柱层析(洗脱剂:乙酸乙酯:石油醚=0~80%)纯化,得到化合物29-1。
MS m/z:318.9[M+H]
+
步骤2:化合物29-2的合成
将甲醇钠(2.71g,50.21mmol)溶于甲醇(40mL),向其中缓慢加入29-1(4g,12.55mmol),25℃搅拌1小时后,用1M盐酸溶液将pH调至3,有固体析出,过滤,滤饼用水(30mLх3)洗,收集固体,固体减压浓缩 得到化合物29-2。
MS m/z:286.9[M+H]
+
步骤3:化合物29-3的合成
将化合物29-2(8.5g,29.65mmol)溶于盐酸(100mL,37%purity),72℃搅拌16小时后,将反应液降至室温,2M氢氧化钠溶液将pH调至7,减压浓缩得到化合物29-3。
MS m/z:214.7[M+H]
+
步骤4:化合物29-4的合成
将化合物29-3(5g,23.30mmol),28-5(9.72g,34.95mmol),1,1-双[(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷(1.90g,2.33mmol)和碳酸铯(15.18g,46.60mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(10mL),氮气置换3次后,在90℃下搅拌12小时。将反应液降至室温,反应液经硅藻土过滤,滤液减压浓缩,得到化合物29-4的粗品。
MS m/z:330.8[M+H]
+
步骤5:化合物29-5的合成
将化合物29-4(2.5g,10.15mmol)溶于三氯氧磷(25mL),在90℃搅拌2小时后,将反应液降至室温,边搅拌边缓慢加入到水(150mL)中,1M氢氧化钠溶液将pH调至7,二氯甲烷萃取(200mLх3),有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,有机相减压浓缩得粗品,粗品经柱层析(洗脱剂:四氢呋喃:石油醚=20~30%)纯化,得到化合物29-5。
MS m/z:282.8[M+H]
+
步骤6:化合物29-7的合成
将化合物29-5(700mg,2.47mmol)溶于二氧六环(20mL),向其中加入29-6(480.95mg,3.21mmol)和碳酸钾(1.71g,12.36mmol),在85℃下搅拌16小时。将反应液降至室温,将反应液经硅藻土过滤,滤饼用二氯甲烷洗(10mLх3),再用乙腈(10mLх3)、甲醇(10mLх3)清洗,减压浓缩得粗品,粗品经酸性制备高效液相色谱纯化,得到化合物29-7。
MS m/z:359.8[M+H]
+
步骤7:化合物29的合成
将化合物29-7(120mg,333.53μmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.2mL),加入1-甲基-1H-吡唑-5-硼酸(126.00mg,1.0mmol),双(二亚苄基丙酮)钯(19.18mg,33.35μmol),2-二叔丁基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(31.80mg,66.71μmol)和碳酸钠(106.06mg,1.0mmol),向体系鼓入15秒的氮气,在微波120℃下搅拌1小时。将反应液用硅藻土过滤,滤液减压浓缩得到粗品,粗品经酸性制备高效液相色谱纯化,得到化合物29。
MS m/z:406.0[M+H]
+
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.69(d,J=1.8Hz,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.35(d,J=1.8Hz,1H),6.47(d,J=1.9Hz,1H),4.55(br s,2H),4.17(br d,J=12.8Hz,2H),3.62(s, 3H),3.33-3.04(m,2H),1.91-1.78(m,4H)
实验1:体外细胞活性实验
本实验通过检测化合物在肿瘤细胞系LoVo中对体外细胞活性的影响而研究化合物抑制细胞增殖的作用。CellTiter-Glo发光法细胞活性检测
以下步骤按照PromegaCellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573)的说明书来进行。
(1).将CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温。
(2).将CellTiter-Glo底物放置至室温。
(3).在一瓶CellTiter-Glo底物中加入CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物,从而配制CellTiter-Glo工作液。
(4).缓慢涡旋震荡使充分溶解。
(5).取出细胞培养板放置30分钟使其平衡至室温。
(6).在每孔中加入50μL(等于每孔中细胞培养液一半体积)的CellTiter-Glo工作液。用铝箔纸包裹细胞板以避光。
(7).将培养板在轨道摇床上振摇2分钟以诱导细胞裂解。
(8).培养板在室温放置10分钟以稳定发光信号。
(9).在SpectraMax i3x of MolecμLar Devices读板器上检测发光信号。
数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(Inhibition rate,IR):
IR(%)=(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLU溶媒对照–RLU空白对照))*100%。
在Excel中计算不同浓度化合物的抑制率,然后用GraphPad Prism软件作抑制曲线图和计算相关参数,包括最小抑制率,最大抑制率及IC
50。
实验结果见表1:
表1体外LoVo细胞抑制增殖实验结果
化合物编号 | IC 50(nM) |
实施例1 | 64 |
实施例2 | 78 |
实施例3 | 61 |
实施例4 | 141 |
实施例6 | 395 |
实施例8 | 181 |
实施例9 | 89 |
实施例10 | 82 |
实施例11 | 59 |
实施例12 | 129 |
实施例13 | 66 |
实施例14 | 103 |
实施例15 | 182 |
实施例16 | 31 |
实施例17 | 99 |
实施例18 | 146 |
实施例20 | 41 |
实施例21 | 77 |
实施例22 | 80 |
实施例23 | 84 |
实施例24 | 59 |
实施例27 | 374 |
实施例28 | 253 |
实施例29 | 475 |
实验结论:本发明化合物针对ATR信号通路突变的LoVo肿瘤细胞均有较好的抑制作用。
实验例2:体外CHK1(p-Ser345)实验
本实验过程如下:
1)当细胞HT29长到汇合度80%左右时,消化细胞进行96孔板铺板(80000细胞/孔),每孔加入90ul细胞悬液,细胞板在5%二氧化碳,37度培养箱中过夜;
2)第二天,细胞板去上清,加入90ul含不同浓度的化合物,37度孵育1小时,再加入10ul 7uM 4NQO的培养基,37度孵育1小时;
3)结束孵育后去掉上清,加入50ul/孔细胞裂解液,震荡,室温孵育50分钟;
4)结束孵育后取8ul/孔细胞裂解液转移到384孔检测板,加入5ul Acceptor,常温孵育2小时;
5)再加入2ul Donor,常温孵育过夜;
6)结束孵育后进行alpha screen读数。
实验结果见表2:
表2不同浓度下对CHK1磷酸化抑制的实验结果
实验结论:本发明化合物针对ATR信号通路下游的CHK1蛋白的磷酸化有较好的抑制作用。
实验例3:小鼠体内药代动力学实验
本实验旨在研究本发明化合物经单次静脉,单次口服给药后,在雌性Balb/c Nude小鼠血浆中的药代动力学情况。
静脉组动物在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时及24小时的9个时间点采集血浆样品;口服组在给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时及24小时的8个时间点采集血浆样品;样品经过LC-MS/MS分析本发明化合物血浆浓度数据,并计算药代参数,如达峰浓度,达峰时间,清除率,半衰期,最大血药浓度、药时曲线下面积。
实验结果见表3:
表3药代动力学测试结果
结论:本发明化合物可以显著提高小鼠药代动力学多项指标,其中静脉注射的体内清除率,半衰期和口服最大血药浓度及药时曲线下面积都有明显优势。
实验例4:化合物对人结直肠癌LoVo细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型的体内药效学研究
本实验研究本发明化合物在口服40mg/kg,一天两次,每周连续给药4天休息3天的给药剂量下,对人结直肠癌LoVo细胞皮下异种移植肿瘤的生长抑制情况。
实验方法:选用的实验动物(上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供)是BALB/c裸小鼠,6-8周龄,体重18-22克。
人结肠癌LoVo细胞,体外单层培养,培养条件为Ham’s F-12培养基中加10%胎牛血清,100U/mL青霉素,100μg/mL链霉素和2mM谷氨酰胺,37℃,5%CO
2培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80%-90%时,收取细胞,计数,接种。将0.1mL(10×10
6个)LoVo细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背,肿瘤平均体积达到146mm
3时开始分组给药。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为:V=0.5a×b
2,a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(%)或相对肿瘤增殖率T/C(%)评价。TGI(%),反映肿瘤生长抑制率。TGI(%)的计算:TGI(%)=【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100%。
最终给药21天实验结果见表4:
表4小鼠肿瘤体内药效结果
化合物 | TGI(%) |
实施例1 | 92.4 |
结论:本发明化合物可以显著提高对小鼠肿瘤生长的抑制作用。
Claims (8)
- 式(ⅠI)所示化合物或其药学上可接受的盐,其中,R 1为H、D、F、Cl、Br、I、CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、5-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基、5-6元杂环烯基、-C(=O)R 3、-C(=O)OR 3、-C(=O)NR 4R 5或-NR 6C(=O)R 7,所述C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基、5-10元杂环烷基、5-10元杂芳基、苯基、5-6元杂环烯基任选被1、2或3个R a取代;R 2为F、Cl、Br和I;R 3独立的选自H、D、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基和C 3-6环烷基;R 4和R 5独立的选自H、D、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基,或者R 4、R 5和与其相连的N原子一起形成5-6元杂环烷基,所述5-6元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代;R 6和R 7独立的选自H、D、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基,或者R 6、R 7和与其相连的-N(C=O)-一起形成5-10元杂环烷基,所述5-10元杂环烷基任选被1、2或3个R a取代;R a为H、D、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、COOH、-SO 2C 1-3烷基、C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中,R a独立地选自H、D、F、OH、CN、-OCH 3、-CH 3和-SO 2CH 3。
- 根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐,其中R 2为F。
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