JP2024511507A - ６－カルバメート置換複素芳香環誘導体 - Google Patents

６－カルバメート置換複素芳香環誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は一連の新規な６－カルバメート置換複素芳香環誘導体、及びその製造方法を開示し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩を開示する。JPEG2024511507000154.jpg5666

Description

本出願は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２１１０３２７９０７．９、出願日：２０２１年０３月２６日；
ＣＮ２０２２１００６８４９６．０、出願日：２０２２年０１月２０日。
本発明は一連の新規な６－カルバメート置換複素芳香環誘導体、及びその製造方法に関し、具体的には、式（ＩＩ）で表される化合物、及びその薬学的に許容される塩に関する。
ＲＡＳタンパク質は、グアノシン三リン酸加水分解酵素（ＧＴＰａｓｅ）活性を有するグアノシンヌクレオチド結合タンパク質であり、主にＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＨＲＡＳの３つのサブタイプを含む。ＧＤＰ／ＧＴＰサイクル制御のバイナリ分子スイッチとして、ＲＡＳタンパク質は、活性ＧＴＰ結合状態（ＧＴＰ－ＲＡＳ）と不活性ＧＤＰ結合状態（ＧＤＰ－ＲＡＳ）の間を循環できる。このサイクルは細胞において重要な調節機能を持ち、細胞の増殖、生存、代謝、移動、免疫および成長に密接に関連している。
研究により、約１５％の腫瘍症例にＲＡＳ遺伝子突然変異が存在することが示された。発がん性ＲＡＳ突然変異は、固有のＧＴＰａｓｅ活性とＧＡＰによって活性化されるＧＴＰａｓｅ活性を同時に阻害するため、ＲＡＳサイクルは常にＲＡＳ－ＧＴＰの「オン」状態となり、下流のシグナル伝達経路が継続的に活性化されてがんを引き起こす。その中で、ＲＡＳ突然変異の約８５％がＫＲＡＳに集中している（Ａｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ， ２０１４， ２５：２７２－２８１）。従って、ＫＲＡＳ突然変異体と下流経路の異常な活性化を阻害することは、がん治療の注目されている標的の１つとなっている。
ＳＯＳ１（英語フルネーム：Ｓｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ １）は、ＲＡＳタンパク質のＧＤＰ／ＧＴＰサイクルを調節するＧＥＦである。細胞表面受容体が活性化され、細胞内Ｇｒｂ２に結合すると、Ｇｒｂ２はＳＯＳ１を細胞膜に動員し、その後、ＳＯＳ１がＲＡＳ－ＧＤＰ／ＧＴＰ交換を触媒し、それによって下流のシグナル伝達経路を活性化する。触媒部位に結合した小分子ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１とＲＡＳタンパク質の結合をブロックすることができ、それによりがん細胞におけるＲＡＳの下流シグナル伝達経路の異常な活性化を効果的に軽減して、がんを治療する効果を発揮する。現在、ＳＯＳ１小分子阻害剤は、ベーリンガーインゲルハイム社が開発したＢＩ－１７０１９６３（ＷＯ２０１８１１５３８０、ＷＯ２０１９１２２１２９）のみが第Ｉ相臨床試験に入っている。バイエル社（ＷＯ２０１８１７２２５０、ＷＯ２０１９２０１８４８）が開発したＳＯＳ１阻害剤は、まだ前臨床研究の段階にある。近年の研究では、ＲＡＳ経路の薬剤は臨床使用において薬剤耐性を生じ易いことが示唆されており、薬剤耐性の原因の一部は、ＥＲＫリン酸化が阻害されると、負のフィードバックによって上流のＲＡＳ経路が活性化されされるからである。この負のフィードバック制御機序はＳＯＳ１と密接に関係している。従って、ＳＯＳ１小分子阻害剤の開発には幅広い応用の可能性がある。
ＡＭＧ－５１０は、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ突然変異を有する局所進行性または転移性の非小細胞肺がんの治療のためにアムジェン社が開発した、効果的で、経口で生物学的に利用可能な選択的ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ共有結合阻害剤である。その構造は下記の通りである。
本発明は式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１、及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲａにより置換され；
或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらに連結された窒素原子と一緒に３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記３～１２員ヘテロシクロアルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
或いは、Ｒ４、Ｒ５はそれらに連結された炭素原子と一緒に

を形成し、ここで、

は任意選択で１、２、３、又は４個のＲｄにより置換され；
Ｔ１はＣＲ６、及びＮから選択され；
Ｒ６は－ＯＣＨ３、－ＣＮ、及び－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３から選択され；
Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、及びＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、及びＣ１－３アルキルから選択され；
前記５～６員ヘテロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は１、２、３、又は４個のそれぞれ独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、及び－Ｎ－から選択されるヘテロ原子、又はヘテロ原子団を表す。
本発明は式（Ｉ－２）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
ただし、
Ｒ１、Ｒ２はそれらに連結された窒素原子と一緒に６～１０員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記６～１０員ヘテロシクロアルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され；
Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、及び－ＮＨ２から選択され；
Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、及びＣ１－４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
或いは、Ｒ４、Ｒ５はそれらに連結された炭素原子と一緒に

を形成し、ここで、

は任意選択で１、２、３、又は４個のＲｄにより置換され；
Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４～５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、及び

から選択され；
Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２から選択され；
前記６～１０員ヘテロシクロアルキル、及び４～５員ヘテロシクロアルキルにおける「ヘテロ」は１、２、３、又は４個のはそれぞれ独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、及び－Ｎ－から選択さるヘテロ原子、又はヘテロ原子団を表す。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩ－１）で表される構造を有する。
ただし、
Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りであり；
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び＝Ｏから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－３アルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、及び－ＯＣＨ３はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ１和Ｒ２はそれぞれ独立してＨ、及びＣ１－３アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲａにより置換され、Ｒａ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、

から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、
はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され、Ｒ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、－ＯＨ、及び

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒｄはそれぞれ独立してＦから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び－ＮＨ２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ３はＨ、及び－ＮＨ２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ４はＨ、－ＣＮ、及びＣ１－４アルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－４アルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され、Ｒｃ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され、Ｒｃ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、

から選択され、Ｒｃ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ５はＨ、Ｆ、及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ６は－ＯＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記ｍは０、１、及び２から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ１、Ｒ２はそれらに連結された窒素原子と一緒に５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記５～１１員ヘテロシクロアルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され、Ｒｂ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、ここで、前記

はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され、Ｒｂ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、ここで、前記

はそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され、Ｒｂ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、Ｒｂ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、Ｒｂ、及び他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位
から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記構造単位

から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩ－２）、又は（ＩＩ－３）で表される構造を有する。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－２）で表される構造を有する。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－３）で表される構造を有する。
ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りであり；
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、又は（Ｉ－６）で表される構造を有する。
ただし、
Ｔ、及びＶはそれぞれ独立してＣＨ２、ＮＨ、及びＯから選択され；
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され；
ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓはそれぞれ独立して０、１、及び２から選択され；
且つ、ｐ＋ｑ≦３であり；
ＷはＮＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－Ｏ－ＣＨ２－から選択され；
ＹはＮ、及びＣＨから選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲｂは本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩＩ）で表される構造を有する。
ただし、
ＴはＣＨ２、ＮＨ、及びＯから選択され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒ６は－ＯＣＨ３、－ＣＮ、及び－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３から選択され；
Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、及びＣ１－３アルキルから選択され；
或いは、Ｒ７、Ｒ８はそれらに連結された炭素原子と一緒にＣ３－４員シクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され；
ｎは０、１、及び２から選択され；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩＩ－１）で表される構造を有する。
ただし、
ＴはＣＨ２、ＮＨ、及びＯから選択され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、及びＣ１－３アルキルから選択され；
或いは、Ｒ７、Ｒ８はそれらに連結された炭素原子と一緒にＣ３－４員シクロアルキルを形成し；
ｍは０、１、２、３、及び４から選択され；
ｎは０、１、及び２から選択され；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩＩ－２）、及び（ＩＩＩ－３）で表される構造を有する。
ただし、
Ｔ、ｍ、ｎ、Ｒｂ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、及びＲ８は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩＩ－４）で表される構造を有する。
ただし、
Ｔ１はＣＨＲｂ、ＮＨ、ＮＲｂ、及びＯから選択され；
ＲｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び４～５員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、及びＣ１－３アルキルから選択され；
ｎは１、及び２から選択され；
Ｒ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（ＩＩＩ－５）、又は（ＩＩＩ－６）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ１、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ７は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立してＨ、及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＨ３、及び－ＣＨ２－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ７はＨ、及び－ＣＨ３から選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ８はＨから選択され、他の変量は本発明に定義された通りである。
本発明の幾つかの実施形態において、前記Ｒ７、Ｒ８はそれらに連結された炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩であり、ここで、前記化合物は式（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（Ｉ－９）、又は（ＩＩＩ－１Ａ）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒ７、及びＲ８は本発明に定義された通りであり；
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。
本発明の幾つかの実施形態において、前記化合物は式（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、又は（Ｉ－１２）で表される構造を有する。
ただし、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲｂは本発明に定義された通りである。
本発明一部の形態は、更に前記各変量の任意の組み合わせにより形成される。
本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、更に前記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、前記薬学的に許容される塩は塩酸塩である。
本発明は、更にＫＲＡＳ突然変異固形腫瘍疾患を治療する医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。
技術的効果
本発明の化合物は、良好なＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）－ＳＯＳ１結合阻害活性、並びにＤＬＤ－１細胞、及びＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）突然変異Ｈ３５８細胞に対する有意な阻害活性、並びに良好な薬物動態特性を有し、それによって優れた腫瘍増殖阻害活性を得た。
定義及び説明
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。１つの特定の用語又は連語は、特別に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。
用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明で化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えばアルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。
本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。
別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。
別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。
別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。
別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。
別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
光学活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－異性体ならびにＤ及びＬ異性体は、不斉合成又はキラル試薬又はほかの通常の技術を用いて製造することができる。本発明のある化合物の１つの鏡像異性体を得るには、不斉合成又はキラル補助剤を有する誘導作用によって製造することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異体性を提供する。或いは、分子に塩基性官能基（例えばアミノ）又は酸性官能基（例えばカルボキシル）が含まれる場合、適切な光学活性な酸又は塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常方式の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、上記クロマトグラフィーはキラル固定相を使用し、かつ任意の化学誘導法（例えば、アミンからカルバミン酸塩を生成させる）併用する。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つまた複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。
用語「任意」また「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が乗じない場合を含むことを意味する。
用語「置換された」は特定の原子における任意の１つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基がケト（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。ケト基置換は、芳香族基で生じない。
用語「任意選択で置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。
変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲで置換された場合、上記基は任意に２個以下のＲで置換され、かついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。
連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。
そのうち１つの変量が単結合の場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。
置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、例えば、Ａ－ＸのＸがない場合、当該構造が実際にＡとなることを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された置換基が明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合することができ、例えば、置換基としてのピリジニルは、ピリジン環の任意の炭素原子を通して置換基に結合してもよい。
特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、

で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。
置換基の化学結合が連結環上の２つの原子の化学結合と交差する場合、当該置換基は環上の任意の原子と結合を形成できることを意味する。置換基に結合する原子が特定されていない場合、当該置換基は任意の原子と結合してもよく、置換基に結合する原子が二環系又は三環系であれば、当該置換基はその系内の任意の環の任意の原子と結合してもよいことを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、その組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。例えば、構造単位

は、シクロヘキシル又はシクロペンチル上のいずれかの位置で置換できることを意味する。
別途に説明しない限り、環内の原子の数は一般に環員の数として定義され、例えば、「５～７員環」とは、その周囲に配置された５～７個の原子の「環」を指す。
は、シクロヘキシルまたはシクロペンチル上の任意の位置で置換され得ることを意味する。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―６アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～６個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－６アルキルにはＣ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、及びＣ５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－６アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルを含む）、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―4アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～４個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－４アルキルにはＣ１－２、Ｃ１－３、及びＣ２－３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－４アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）等を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―３アルキル」は直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１－３アルキルにはＣ１―２とＣ２―３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）または多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―６アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～６個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－６アルコキシは、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、及びＣ３アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－６アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシを含む）、ブトキシ（ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシおよびｔ－ブトキシを含む）、ペンチルオキシ（ｎ－ペンチルオキシ、イソペンチルオキシおよびネオペンチルオキシを含む）、ヘキシルオキシなどを含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、用語「Ｃ１―３アルコキシ」は酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキル基を表す。前記Ｃ１－３アルコキシは、Ｃ１－２、Ｃ２－３、Ｃ３及びＣ２アルコキシなどが含まれる。Ｃ１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－６アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～６個の炭素原子を含むアルキルを意味する。前記Ｃ１－６アルキルアミノには、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、Ｃ３、及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。Ｃ１－６アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ１－３アルキルアミノ」という用語は、アミノを介して分子の残りの部分に結合している１～３個の炭素原子を含むアルキルを意味する。前記Ｃ１－３アルキルアミノには、Ｃ１－２、Ｃ３及びＣ２アルキルアミノなどが含まれる。前記Ｃ１－３アルキルアミノの実例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、前記ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、特定の基にヘテロ原子、又はヘテロ原子団が含まれることを指し、ヘテロ原子、又はヘテロ原子団はＮ、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、置換されたか、又は保護された－Ｎ（Ｈ）－、－Ｓ（＝Ｏ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２－、－Ｃ（＝Ｏ）－、－Ｃ（＝Ｓ）－、Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－、－Ｃ（＝ＮＨ）－、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｈ）－及び－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（Ｈ）－などを含むが、これらに限定されなく、ここで、窒素、及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化される。環系の場合、ヘテロ原子、又はヘテロ原子団は環系の内側、又は外側に配置でき（例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルアシル）、ここで、いわゆるヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは炭素原子を介して分子の残りの部分に結合し、即ち、ヘテロ原子は基のいかなる位置にも配置できる（基が分子の残りの部分に結合している位置を除く）；いわゆるヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、即ち、ヘテロ原子は、この基が分子の残りの部分に結合している位置にあり；いわゆるヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールは、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、ここで、ヘテロ原子は、この基の任意の位置（この基が分子の残りの部分に結合している位置を含む）に位置してもよい。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－１２シクロアルキル」は、３～１２個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ３－１２シクロアルキルには、Ｃ３－１０、Ｃ３－８、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－１０、Ｃ４－８、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－８及びＣ５－６シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－１２シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－１０シクロアルキル」は、３～１０個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。前記Ｃ３－１０シクロアルキルには、Ｃ３－８、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ４－１０、Ｃ４－８、Ｃ４－６、Ｃ４－５、Ｃ５－８、又はＣ５－６などが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－１０シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、［２．２．２］ジシクロオクタン、［４．４．０］ジシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「Ｃ３－４シクロアルキル」は３～４個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基を意味し、それは単環式環系であり、前記Ｃ３－４シクロアルキルにはＣ３及びＣ４シクロアルキルなどが含まれ、それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３－４シクロアルキルの実例は、シクロプロピル、シクロブチルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～１２員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～１２個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。前記３～１２員ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系には、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～１２員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～１２員ヘテロシクロアルキルは、３～１０員、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～１２員ヘテロシクロアルキルの実例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～１０個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。前記３～１０員ヘテロシクロアルキルには、単環式、二環式及び三環式環系が含まれ、ここで、二環式及び三環式環系には、スピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～１０員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～１０員ヘテロシクロアルキルは、３～８員、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員、及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～１０員ヘテロシクロアルキルの実例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキシニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジオキサシクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「５～１１員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～１１個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。前記５～１１員ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～１１員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～１１員ヘテロシクロアルキルは、５～６員、５～７員、５～８員、５～９員、５～１０員、５～１１員、６～７員、６～８員、６～９員、６～１０員、６～１１員、５員、６員、及び７員ヘテロシクロアルキルなどを含む。５～１１員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル又はジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「６～１０員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ６～１０個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。前記６～１０員ヘテロシクロアルキルは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「６～１０員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記６～１０員ヘテロシクロアルキルは、６員、６～７員、６～８員、６～９員、５～１０員、７員、７～８員、７～９員、７～１０員、８員、８～９員、８～１０員、９員、及び１０員ヘテロシクロアルキルなどを含む。６～１０員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキシニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ジオキサシクロヘプチルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「３～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式、二環式及び三環式環系を含み、ここで、二環式及び三環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロシクロアルキルは、４～６員、５～６員、４員、５員、及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。３～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなど含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキシニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「５～６員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ５～６個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。それは、単環式、及び二環式環系を含み、ここで、二環式環系にはスピロ環、縮合環及び架橋環が含まれる。また、当該「５～６員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記５～６員ヘテロシクロアルキルは５員、及び６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。５～６員ヘテロシクロアルキルの実例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル、３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル、２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル、４－モルホリニルなどを含む）、ジオキシニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「４～５員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４～５個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。また、当該「４～５員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。前記４～５員ヘテロシクロアルキルは４員、及び５員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～５員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル、テトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、「４員ヘテロシクロアルキル」という用語は、自体で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ４個の環原子からなる飽和環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、ここで、窒素原子が任意選択で四級化されており、炭素、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＣ（＝Ｏ）、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。また、当該「４員ヘテロシクロアルキル」に関しては、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子の残りの部分に結合している位置を占めることができる。４員ヘテロシクロアルキルの実例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニルなどを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「Ｃ６－１０芳香環」及び「Ｃ６－１０アリール」という用語は互換的に使用することができ、「Ｃ６－１０芳香環」又は「Ｃ６－１０アリール」という用語は、６～１０個の炭素原子からなる共役π電子系を有する環状炭化水素基であり、それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。それは一価、二価又は多価であってもよく、Ｃ６－１０アリールは、Ｃ６－９、Ｃ９、Ｃ１０、及びＣ６アリールなどを含む。Ｃ６－１０アリールの実例は、フェニル、ナフチル（１－ナフチル及び２－ナフチルなどを含む）などを含むが、これらに限定されない。
別途に説明しない限り、本発明において「５～１０員ヘテロアリール環」及び「５～１０員ヘテロアリール」という用語は互換的に使用することができ、「５～１０員ヘテロアリール」という用語は５～１０個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基であり、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。それは、単環式、縮合二環式又は縮合三環式環系であってもよく、ここで、各環はいずれも芳香族である。ここで、窒素原子は任意選択で四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意選択で酸化されてもよい（即ちＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリールは、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。前記５～１０員ヘテロアリールは、５～８員、５～７員、５～６員、５員及び６員ヘテロアリールなどを含む。前記５～１０員ヘテロアリールの実例は、ピロリル（Ｎ－ピロリル、２－ピロリル及び３－ピロリルなどを含む）、ピラゾリル（２－ピラゾリル及び３－ピラゾリルなどを含む）、イミダゾリル（Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル及び５－イミダゾリルなどを含む）、オキザゾリル（２－オキサゾリル、４－オキサゾリル及び５－オキザゾリルなどを含む）、トリアゾリル（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリルなど）、テトラゾリル、イソオキサゾリル（３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリル及び５－イソオキサゾリルなど）、チアゾリル（２－チアゾリル、４－チアゾリル及び５－チアゾリルなどを含む）、フリル（２－フリル及び３―フリルなどを含む）、チエニル（２－チエニル及び３－チエニルなどを含む）、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル及び４－ピリジルなどを含む）、ピラジニル、ピリミジニル（２－ピリミジニル及び４－ピリミジニルなどを含む）、ベンゾチアゾリル（５－ベンゾチアゾリルなどを含む）、プリニル、ベンズイミダゾリル（２－ベンズイミダゾリルなどを含む）、ベンゾオキサゾリル、インドリル（５－インドリルなどを含む）、イソキノリル（１－イソキノリル及び５－イソキノリルなどを含む）、キノキサリニル（２－キノキサリニル及び５－キノキサリニルなどを含む）又はキノリニル（３－キノリニル及び６－キノリニルなどを含む）を含むが、これらに限定されない。
別途に定義しない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍ又はＣｎ－Ｃｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２、及びＣ９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。
用語「脱離基」とは別の官能基又は原子で置換反応（例えば、求核置換反応）で置換されてもよい官能基又は原子を指す。例えば、体表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル、例えばアセチルオキシ、トリフルオロアセチルオキシなどのアシルオキシ基を含む。
用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ酸保護基は、ホルミル；アルカノイル（例えばアセチル、トリクロロアセチル又はトリフルオロアセチル）のようなアシル；ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアルコキシカルボニル；ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のようなアリールメトキシカルボニル；ベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル（Ｔｒ）、１，１－ビス（４’－メトキシフェニル）メチルのようなアリールメチル；トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシの副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル、エチル及びｔ－ブチルのようなアルキル、アルカノイル（例えばアセチル）のようなアシル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、９－フルオレニルチル（Ｆｍ）及びジフェニルメチル（ＤＰＭ）のようなアリールメチル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）及びｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）のようなシリルなどを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養された単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。
本発明に使用されるすべての溶媒は市販品から得ることができる。
本発明は以下の略語を使用する。Ａｌｌｏｃはアリルオキシカルボニルを表し；ＳＥＭは２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルを表し；ＯＴｓは４－トルエンスルホニルを表し；Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ＤＣＭはジクロロエタンを表し；ＤＩＥＡはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し；ＭｅＩはヨードメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＥＡは酢酸エチルを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；Ｂｏｃ２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＮＨ４Ｃｌは塩化アンモニウムを表し；Ｔ３Ｐは代１－プロパンホスホン酸無水を表し；Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素触媒を表し；ＴＭＳＮ３はアジドトリメチルシランを表し；ＮＣＳはＮ－クロロスクシンイミドを表し；ＨＢｒは臭化水素酸を表し；ＡｃＯＨは酢酸を表し；ＨＡＴＵは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートを表し；ＤＢＵは１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンを表し；ＦＡはギ酸を表し；ＡＣＮはアセトニトリルを表し；ＴＬＣは薄層クロマトグラフィーを表し；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーを表し；ＬＣＭＳは液体クロマトグラフィー質量分析法を表す。ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＤＭＳＯ－ｄ６は重水素化ジメチルスルホキシドを表し；ＣＤ３ＯＤは重水素化メタノールを表し；ＣＤＣｌ３は重水素化クロロホルムを表し；Ｄ２Ｏは重水を表す。
化合物は本分野の通常の命名原則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用される。
以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。
中間体Ａ
合成スキーム：
ステップ１
化合物Ａ－１（１０．０ｇ、４７．３ｍｍｏＬ）をＡ－２アセトニトリル（２４ｍＬ）に溶解させ、２５℃下でそれに乾燥の塩化水素ガスを０．５時間導入し、反応溶液を９０℃下で３時間攪拌し、反応溶液を２５℃に冷却させ、濾過し、ケーキを収集し、水（１００ｍＬ）に溶解させ、溶液を１０％の炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ）溶液で中和し、濾液を濾過し、ケーキを氷水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて化合物Ａ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物Ａ－３（３．００ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１５ｍＬ）に溶解させ、化合物にＤＬ－メチオニン（２．４４ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃下で１２時間反応させ、反応溶液を水（９０ｍＬ）、及び水酸化ナトリウム（２ｍｏｌ／Ｌ、１５０ｍｌ）でクエンチングさせ、反応溶液を濾過し、ケーキを収集して真空乾燥させて、中間体Ａを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ３Ｈ）。
中間体Ｂ
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物Ｂ－１（２０．０ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に化合物Ｂ－２（１．３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、９６．５ｍＬ）を加え、反応溶液を窒素ガスの保護下で７０℃で３時間攪拌した。０℃下で反応系に無水酢酸（１２．８ｇ、１２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加え、４０℃で１時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．６３）で分離・精製して、化合物Ｂ－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物Ｂ－３（８．００ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｂ－４（７．１９ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（２２．６ｇ、９８．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃下で４時間攪拌した。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．４１）で分離・精製して化合物Ｂ－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６であり、実測値は３０６であった。
ステップ３
－７８℃下で、化合物Ｂ－５（６．５０ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．４５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で５時間攪拌した。反応溶液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．２１）で分離・精製して化合物Ｂ－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０８であり、実測値は３０８であった。
ステップ４
化合物Ｂ－６（３．６０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１５．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。減圧濃縮し、濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）でケーキを洗浄し、真空乾燥させて中間体Ｂの塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９７ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｔ， Ｊ＝７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７３－４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
中間体Ｃ
合成スキーム：
ステップ１
化合物Ｃ－１（１０．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６４μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で３時間攪拌して反応させた。反応溶液に無水トルエン（１００ｍＬ×２）を加え、減圧濃縮した後、化合物Ｃ－２を得た。
ステップ２
窒素ガスの保護下で、化合物Ｃ－３（１５．２ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃下で順次にトリエチルアミン（１４．６ｇ、１４４ｍｍｏｌ）、及び塩化マグネシウム（９．３３ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）を加え、１５℃下で２時間攪拌して反応させた。０℃に冷却させ、化合物Ｃ－２（１０．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液を１滴づつ滴下し、１５℃下で１２時間攪拌して反応させた。０℃下で反応溶液に希塩酸（４Ｍ、１００ｍＬ）を加え、分離した後、濃縮してアセトニトリルを除去し、水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、及び飽和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物Ｃ－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ－Ｈ］－ ３０４であり、実測値は３０４であった。
ステップ３
化合物Ｃ－４（１２．８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解させ、水（２０ｍＬ）、及び濃硫酸（５ｍＬ）を加え、１００℃下で３時間反応させた。反応溶液を濃縮して酢酸を除去し、氷水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ×２）、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／Ｌ、１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～２／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物Ｃ－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ－Ｈ］－ ２３２であり、実測値は２３２であった。
ステップ４
化合物Ｃ－５（８．００ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）に溶解させ、Ｂ－４（６．２４ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトライソプロピル（３０．５ｇ、８５．８ｍｍｏｌ、純度：８０％）を加え、８０℃下で１６時間反応させた。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～３／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物Ｃ－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３７であり、実測値は３３７であった。
ステップ５
－７８℃下で、化合物Ｃ－６（８．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、及び水（２ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（１．８０ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）を加え、２０℃下で１時間反応させた。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５／１～２／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物Ｃ－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ－Ｈ］－ ３３７であり、実測値は３３７であった。
ステップ６
化合物Ｃ－７（５．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素／酢酸エチル溶液（４Ｍ、５０．０ｍＬ）を加えた。１５℃で１時間反応させた。減圧濃縮した後、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて攪拌し、濾過し、真空乾燥させて化合物Ｃ－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３５であり、実測値は２３５であった。
ステップ７
化合物Ｃ－８（３．５０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７０ｍＬ）に溶解させ、パラジウム炭素（０．７０ｇ、純度：１０％）を加え、１５℃の水素ガス（１５Ｐｓｉ）の雰囲気下で２時間反応させた。濾過してパラジウム炭素を除去し、減圧濃縮して中間体Ｃの塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０５であり、実測値は２０５であった。
実施例１
合成スキーム：
ステップ１
中間体Ａ（２００ｍｇ、９７０μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１１．９ｍｇ、９７．０μｍｏｌ）、トリエチルアミン（３９３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、及び化合物１－１（２３２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、２０℃で１２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．２）で分離・精製して化合物１－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２．１４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９－３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３３であり、実測値は３３３であった。
ステップ２
化合物１－２（１４０ｍｇ、４２１μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０．３ｍｇ、８４．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、及び化合物１－３（２５５ｍｇ、８４２μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１５℃で５６時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．４５）で分離して化合物１－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ － ４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９－３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０２－２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４３－２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．２３－１．１７ （ｍ， １８Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９９であり、実測値は５９９であった。
ステップ３
化合物１－４（５５ｍｇ、９１．９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（７２．７ｍｇ、７１８μｍｏｌ）、及び中間体Ｂの塩酸塩（２８．０ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、９０℃で３４時間反応させた。反応溶液を濃縮した後、得られた粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌμｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１９％～３９％、７ｍｉｎ）で分離して化合物１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １４．９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １１．５６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １０．５２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３－７．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９９－５．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０－４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７１－３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２．５５－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８であり、実測値は５１８であった。
実施例２
合成スキーム：
ステップ１
中間体Ａ（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、化合物２－１（３４８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（５８９ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（１７．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．６２）で分離して化合物２－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３－３．８０ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６ （ｂｒ ｓ ２Ｈ）， ２．５３ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物２－２（４４２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１－３（６０４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（３２．５ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４０４ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．４７）で分離して化合物２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５９９であり、実測値は５９９であった。
ステップ３
化合物２－３（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、中間体Ｃの塩酸塩（７７．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（１５３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２８％～５８％、９ｍｉｎ）で分離して化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９９－６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８１ （ｓ，１Ｈ）， ５．６１ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｂｒ ｓ ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１９であり、実測値は５１９であった。
実施例３
合成スキーム：
ステップ１
中間体Ａ（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、３－１（２６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（５８７ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１７．７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで（３０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．３７）で分離して化合物３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０－３．６９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）。
ステップ２
化合物３－２（３４２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、１－３（３５７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（２６．２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３２５ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（４０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．３５）で分離して化合物３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ－ｔＢｕ＋Ｈ］＋ ５８６であり、実測値は５８６であった。
ステップ３
化合物３－３（２０１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、中間体Ｃの塩酸塩（９０．８ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（９７７ｍｇ、９．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃下で２時間攪拌し、反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２３％～４３％、７ｍｉｎ）で分離して化合物３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ），５．７７ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６５ （ｂｒ ｓ， ６Ｈ）， ３．４５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６７ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０６であり、実測値は５０６であった。
実施例４
合成スキーム：
ステップ１
化合物４－１（２００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリホスゲン（３４５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を－７８℃に冷却させ、窒素ガス下で反応溶液にピリジン（３８３ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液をゆっくりと０℃に昇温させ、更に、２５℃に昇温させ、反応溶液を２５℃下で６時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮して化合物４－２を得た。
ステップ２
化合物４－２（２０１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、中間体Ａ（２５８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（２０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．６３）で分離して化合物４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ， ４００ ＭＨｚ） δ ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１－４．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０－２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１－２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１３－２．０６ （ｍ，１Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３
化合物４－３（２３１ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）、１－３（２４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（１６．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２０２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー（４０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．２２）で分離して化合物４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値［Ｍ－Ｈ］＋ ６１３であり、実測値は６１３であった。
ステップ４
化合物４－４（３１５ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）、中間体Ｃの塩酸塩（１２３ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（０．３ｍＬ）を加え、反応溶液を１００℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、ジクロロメタン／メタノール混合溶媒（１０：１、２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１２％～３２％、７ｍｉｎ）で分離して化合物４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６８－３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７－３．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７－３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３であり、実測値は５３３であった。
実施例５
合成スキーム：
ステップ１
化合物５－１（１００ｍｇ、８７６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、０℃下で化合物５－２（１９０ｍｇ、６４１μｍｏｌ）を加え、更にピリジン（１９２ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃からゆっくりと２５℃に昇温させ、在２５℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して化合物５－３を得た。
ステップ２
化合物５－３（１５４ｍｇ、８７２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２４１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、及び中間体Ａ（１９８ｍｇ、９５９μｍｏｌ）を加え、在２５℃下で５時間攪拌て反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後、反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物５－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．７９ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５１ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ （ｓ， ３Ｈ）， １．１６ － １．１１ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７であり、実測値は３４７であった。
ステップ３
化合物５－４（１４０ｍｇ、４０４μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（１４７ｍｇ、４８５μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（９．８８ｍｇ、８０．８μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２３ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、在２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物５－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４９ － ４．１０ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７ － ３．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ － ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．２５ （ｍ， １８Ｈ）， １．２０ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３であり、実測値は６１３であった。
ステップ４
化合物５－５（１７８ｍｇ、２９０μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｃの塩酸塩（１０５ｍｇ、４３６μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８８．２ｍｇ、８７１μｍｏｌ）を加え、１００℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １００×２１．２ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．８９ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６８ （ｍ， ３Ｈ）， １．５４ － １．３５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３３であり、実測値は５３３であった。
実施例６
合成スキーム：
ステップ１
中間体Ａ（２００ｍｇ、９７０μｍｏｌ）、化合物６－１（２１９ｍｇ、８８２μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に炭酸カリウム（２４４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０／１、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．７４）で分離して化合物６－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１９であり、実測値は４１９であった。
ステップ２
化合物６－２（２８０ｍｇ、５２２μｍｏｌ）、化合物１－３（１９０ｍｇ、６２６μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（１２．８ｍｇ、１０４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５８ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３５）で分離して化合物６－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８５であり、実測値は６８５であった。
ステップ３
化合物６－３（２２０ｍｇ、３２１μｍｏｌ）、中間体Ｃの塩酸塩（９８．４ｍｇ、４８２μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（９７．５ｍｇ、９６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物６－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０５であり、実測値は６０５であった。
ステップ４
化合物６－４（１９２ｍｇ、３１８μｍｏｌ）を塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）に溶解させた。反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した。粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１１％～４１％、９ｍｉｎ）で分離して化合物６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２５ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０１ － ４．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０５であり、実測値は５０５であった。
実施例７
合成スキーム：
ステップ１
中間体Ａ（３００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた後、化合物７－１（６７４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１時間攪拌した。反応溶液を水（２０ｍＬ）に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して化合物７－２を得た。
ステップ２
化合物７－２（６００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及び化合物７－３（４３１ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（６５４ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、３０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７４であり、実測値は３７４であった。
ステップ３
化合物７－４（２００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（９．８２ｍｇ、８０．３μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、及び化合物１－３（４８７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１６時間攪拌した。反応溶液を水（１０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１／１、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．３）で分離して化合物７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４０であり、実測値は６４０であった。
ステップ４
化合物７－５（１３０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（１０２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及び中間体Ｃの塩酸塩（７３．４ｍｇ、３０５μｍｏｌ）を加え、反応溶液を９０℃下で２時間攪拌した。反応溶液を水（０．５ｍＬ）でクエンチングさせ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液－アセトニトリル；勾配：３０％～５０％、６ｍｉｎ）で分離して化合物７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．１３ － ８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｓ， １Ｈ）， ６．８８ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９ （ｓ，１Ｈ）， ５．５４ － ５．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．８１ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．０６ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６０であり、実測値は５６０であった。
実施例８
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（１６５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び化合物８－１（５７ｍｇ、４４４μｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１であり、実測値は３６１であった。
ステップ２
化合物８－２（８２ｍｇ、１７９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（６４．９ｍｇ、２１４μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（４．３６ｍｇ、３５．７μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（５４．２ｍｇ、５３６μｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２７であり、実測値は６２７であった。
ステップ３
化合物８－３（６８．０ｍｇ、８１．４μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｃの塩酸塩（２９．４ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３４．０μＬ、２４４μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｖｅｎｕｓｉｌ ＡＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～５０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６０ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１ － ２．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３ － ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７であり、実測値は５４７であった。
実施例９
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（１６０ｍｇ、４３１μｍｏｌ）、及び化合物９－１（６１ｍｇ、４３１μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させた後、トリエチルアミン（１７４ｍｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加え、反応系を２５℃下で１時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（１０／１、Ｖ／Ｖ、ジクロロメタン／メタノール、Ｒｆ＝０．０８）で分離して化合物９－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７５であり、実測値は３７５であった。
ステップ２
化合物９－２（６０ｍｇ、１６０μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に４－ジメチルアミノピリジン（４ｍｇ、３２μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４９ｍｇ、４８１μｍｏｌ）、及び化合物１－３（５８ｍｇ、１９２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２／１、Ｖ／Ｖ、石油エーテル／酢酸エチル、Ｒｆ＝０．５）で分離して化合物９－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ 計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４１であり、実測値は６４１であった。
ステップ３
化合物９－４（３０ｍｇ、４６．８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、反応溶液にトリエチルアミン（１４．２ｍｇ、１４０μｍｏｌ）、及び中間体Ｃの塩酸塩（１６．９ｍｇ、７０．２μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で２時間攪拌し、反応溶液を水（２０ｍＬ）でクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～８０％、９ｍｉｎ）で分離して化合物９を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５９ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７２－４．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｓ， ７Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋５６１であり、実測値は５６１であった。
実施例１０
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（１８３ｍｇ、４９３μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１９９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、及び化合物１０－１（６２．２ｍｇ、４９３μｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１０－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５９であり、実測値は３５９であった。
ステップ２
化合物１０－２（４２ｍｇ、１０２μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（３７．１ｍｇ、１２２μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（２．４９ｍｇ、２０．４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３１．０ｍｇ、３０６μｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１０－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２５であり、実測値は６２５であった。
ステップ３
化合物１０－３（１８ｍｇ、２８．８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｃの塩酸塩（１０．４ｍｇ、４３．２μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（８．７５ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～８０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１０を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ － ３．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．７８ （ｍ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４５であり、実測値は５４５であった。
実施例１１
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（２９３ｍｇ、７８９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（３１９ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、及び化合物１１－１（１４８ｍｇ、８６８μｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１１－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４０３であり、実測値は４０３であった。
ステップ２
化合物１１－２（５０ｍｇ、１２４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（４５．２ｍｇ、１４９μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（３．０４ｍｇ、２４．９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３７．７ｍｇ、３７３μｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物を薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１１－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６６９であり、実測値は６６９であった。
ステップ３
化合物１１－３（２０ｍｇ、２９．９μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｃの塩酸塩（１０．８ｍｇ、４４．９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９．０８ｍｇ、８９．７μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３７％～６７％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１１を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．５３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ － １．３１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．２６ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８６ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８９であり、実測値は５８９であった。
実施例１２
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（３９０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４２５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）、及び化合物１２－１（１３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１２－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６であり、実測値は３４６であった。
ステップ２
化合物１２－２（１５０ｍｇ、４３４μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（１９７ｍｇ、６５２μｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０．６ｍｇ、８６．９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１３２ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１２－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１２であり、実測値は６１２であった。
ステップ３
化合物１２－３（５４．０ｍｇ、８８．３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、中間体Ｃの塩酸塩（３１．９ｍｇ、１３２μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（２６．８ｍｇ、２６５μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３８％～６８％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１（ｓ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｓ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ － ３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５２ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ － １．１５ （ｍ， １Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２であり、実測値は５３２であった。
実施例１３
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（７００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶解させ、トリエチルアミン（７６３ｍｇ、７．５４ｍｍｏｌ）、及び化合物１３－１（４０４ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．９４ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．４５（ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ３．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８９ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ （ｄ， Ｊ＝１４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４７であり、実測値は４４７であった。
ステップ２
化合物１３－２（３２５ｍｇ、７２８μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、３．６４ｍＬ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、２０℃下で３０分間攪拌した後濾過し、上層の固体を減圧濃縮して、化合物１３－３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７であり、実測値は３４７であった。
ステップ３
化合物１３－３の塩酸塩（３１８ｍｇ、５２１ｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）、及びメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、３７％のホルムアルデヒド水溶液（１２７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、純度：３７％）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６２．６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、在２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１３－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６１であり、実測値は３６１であった。
ステップ４
化合物１３－５（１６０ｍｇ、４４４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（３４７ｍｇ、６６６μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解させ、２５℃下で１時間攪拌して反応させた後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を溶解させた化合物Ｃの塩酸塩（１６０ｍｇ、６６６μｍｏｌ）に加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮した後、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：１０ｍＭの炭酸水素ナトリウム－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４１％～７１％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０２ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．００ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｓ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ － ４．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， １．６０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ －１．２７ （ｍ， １Ｈ）， １．２７ － １．２０ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － １．０６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４７であり、実測値は５４７であった。
実施例１４
合成スキーム：
ステップ１
ブロモジフルオロ酢酸エチル（３．３７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、銅粉末（１．０６ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で１時間攪拌して反応させた。次に、反応溶液に化合物１４－１（２．００ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１４－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．７５ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．５７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ２
窒素ガスの保護下で、化合物１４－３（６７７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（化合物１４－４）（３Ｍ、２．４３ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で２時間攪拌して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１４－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．６６ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ － ６．９３ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ （ｓ， １Ｈ）， １．３５ （ｓ， ６Ｈ）。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物１４－５（４４１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１４－６（１．８７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１０９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で１２時間攪拌して反応させた。飽和フッ化カリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。濾過し、減圧濃縮して化合物１４－７を得た。
ステップ４
窒素ガスの保護下で、化合物１４－７（４２５ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩酸溶液（１２Ｍ、１．０３ｍＬ）を１滴づつ滴下し、２５℃で１時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２０／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１４－８を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４７であり、実測値は２４７であった。
ステップ５
２５℃下で化合物１４－８（３４６ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（５１１ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（２．００ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で３６時間攪拌して反応させた。次に、－５℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１４－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５２であり、実測値は３５２であった。
ステップ６
化合物１４－９（３６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン溶液（２．５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１．１５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／０～８／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１４－１０の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４８であり、実測値は２４８であった。
ステップ７
窒素ガスの保護下で、化合物１４－１０の塩酸塩（３７４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（１８１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（９２６ｍｇ、９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２９％～５９％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１４の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０１ （ｑ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８２ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６であり、実測値は５７６であった。
実施例１５
合成スキーム：
ステップ１
化合物１５－１（５．００ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（化合物１５－２）（１２．４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５４ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（５２．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１６時間攪拌して反応させた。１Ｍの塩酸溶液（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ １６０であり、実測値は１６０であった。
ステップ２
化合物１５－３（２．８５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下でｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５Ｍ、５．３８ｍＬ）を加え、反応溶液を－７８℃で３０分間攪拌して反応させた。化合物１５－４（２．００ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で３時間攪拌して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２７３であり、実測値は２７３であった。
ステップ３
化合物１５－５（１．７０ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１．２６ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－７を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９５であり、実測値は２９５であった。
ステップ４
窒素ガスの保護下で、化合物１５－７（１．３７ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１４－６（５．５８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２６ｍｇ、４６４μｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で１２時間攪拌して反応させた。飽和フッ化カリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、直接に次のステップに投入した。
ステップ５
窒素ガスの保護下で、化合物１５－８（１．３２ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩酸溶液（１２Ｍ、３．０７ｍＬ）を１滴づつ滴下し、２５℃で１時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてＰＨ＝８に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－９を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５９であり、実測値は２５９であった。
ステップ６
２５℃下で化合物１５－９（９３６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（６５９ｍｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（３．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で２３時間攪拌して反応させた。次に、－５℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１６５ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１～１／２、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－１０を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６４であり、実測値は３６４であった。
ステップ７
化合物１５－１０（３６６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１．１５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で８時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／０～８／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１５－１１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６０であり、実測値は２６０であった。
ステップ８
窒素ガスの保護下で、化合物１５－１１の塩酸塩（７７８ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（３９５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～４０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１５の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９４ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８８ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．９７ － １．８５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５８８であり、実測値は５８８であった。
実施例１６
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物１６－１（２．００ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（化合物１４－４）（３Ｍ、４．３１ｍＬ）を加えた。反応溶液を－７８℃で３時間攪拌して反応させた。飽和フッ化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１６－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７３ （ｄ， Ｊ＝１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．４８ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
ステップ２
化合物１６－２（３．０１ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、２５℃でＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（２．１３ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、及び過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム（４２７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で４時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１６－４を得た。ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４７であり、実測値は２４７であった。
ステップ３
化合物ブロモジフルオロ酢酸エチル（６．４３ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍＬ）に溶解させ、銅粉末（２．０１ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）、及び化合物１６－４（２．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、１０ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１６－５を得た。 ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４３であり、実測値は２４３であった。
ステップ４
２５℃下で化合物１６－５（１．１２ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（８４１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（３．１６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で１２時間攪拌して反応させた。次に、－７８℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（５２５ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、及び水（２００μＬ）を加え、２５℃で３時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４／１～１／２、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１６－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０６であり、実測値は３０６であった。
ステップ５
化合物１６－６（１．０５ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３．７８ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル、０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１６－７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０２であり、実測値は２０２であった。
ステップ６
窒素ガスの保護下で、化合物１６－７の塩酸塩（７７７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（３０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９３ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１２％～４２％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１６の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５２ － ８．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ － ７．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ － ７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７１ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ （ｔ， Ｊ＝１３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３０であり、実測値は５３０であった。
実施例１７
合成スキーム：
ステップ１
化合物１５－３（２．３３ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下でｎ－ブチルリチウムのテトラヒドロフラン溶液（２．５Ｍ、４．７４ｍＬ）を加え、反応溶液を－７８℃で３０分間攪拌して反応させた。化合物１７－１（１．７６ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を２５℃で３時間攪拌して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１７－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５５であり、実測値は２５５であった。
ステップ２
化合物１７－２（１．６ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でジエチルアミノトリフルオリド（３．０３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃で４８時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８２－１．８１ （ｍ， ２Ｈ）。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物１７－３（１．３５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１４－６（５８６ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３４２ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃で１２時間攪拌して反応させた。飽和フッ化カリウム溶液（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ×２）で抽出した。濾過し、減圧濃縮して化合物１７－４を得た。
ステップ４
窒素ガスの保護下で、化合物１７－４（１．３ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で塩酸溶液（１２Ｍ、３．２３ｍＬ）を１滴づつ滴下し、２５℃で１時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてｐＨ＝８に中和し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４１であり、実測値は２４１であった。
ステップ５
２５℃下で化合物１７－５（８２８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（６２７ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（２．９４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で３２時間攪拌して反応させた。次に、－５℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１～１／２、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１７－６を得た。 ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４６であり、実測値は３４６であった。
ステップ６
化合物１７－６（９８８ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）をジオキサン（７ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３．１５ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１７－７の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２であり、実測値は２４２であった。
ステップ７
窒素ガスの保護下で、化合物１７－７の塩酸塩（７９８ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（３７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．９８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３％～３３％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１７の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５８ － ８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０ － ３．５２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．９８ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８５ － １．６７ （ｍ， ５Ｈ）， １．６３ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７０であり、実測値は５７０であった。
実施例１８
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物１８－１（３．８６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃下で臭化メチルマグネシウム溶液（３Ｍ、７．７２ｍＬ）を加えた。反応溶液を－７８℃で３時間攪拌して反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（３０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１８－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６７であり、実測値は２６７であった。
ステップ２
化合物１８－２（２．９８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶解させ、２５℃下でＮ－メチルモルホリンＮ－オキシド（１．９７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、及び過ルテニウム酸テトラブチルアンモニウム（３９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃で４時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１８－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６５であり、実測値は２６５であった。
ステップ３
化合物ブロモジフルオロ酢酸エチル（４．８４ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に溶解させ、銅粉末（１．５２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）、及び化合物１８－３（２．１０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１６時間攪拌して反応させた。反応溶液を２０ｍＬの氷水に注ぎ、２０ｍＬの酢酸エチルを加え、濾過し、濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／０～２０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６１であり、実測値は２６１であった。
ステップ４
２５℃下で化合物１８－４（８２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（５７３ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（２．１６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で１６時間攪拌して反応させた。次に、－７８℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（３５８ｍｇ、９．４５ｍｍｏｌ）、及び水（１００μＬ）を加え、２５℃に昇温させ、２５℃下で３時間攪拌して反応させた。反応溶液を５ｍＬの氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。有機相を飽和食塩水（５ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、４／１～０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１８－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４であり、実測値は３２４であった。
ステップ５
化合物１８－５（２９５ｍｇ、９１２μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１．００ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１８－６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０であり、実測値は２２０であった。
ステップ６
窒素ガスの保護下で、化合物１８－６の塩酸塩（４５２ｍｇ、７３８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（１９４ｍｇ、８８５μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１．１２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１０％～８０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．５３ － ８．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８３ － ４．５９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ － ３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４６ －３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ － １５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７５ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４８であり、実測値は５４８であった。
実施例１９
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物１９－１（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を乾燥のジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃下でジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（３．５７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌し、反応溶液に氷水（２０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．７２ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．５９ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）。
ステップ２
窒素ガスの保護下で、化合物１９－２（３．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を乾燥のトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、トリブチル（１－エトキシビニル）スズ（化合物１４－６）（９．９５ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を加え、更にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（９６７ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃下で１２時間攪拌し、反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物１９－３を得、直接に次のステップに使用した。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物１９－３（２．９８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をアセトン（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で濃塩酸（１２Ｍ、９．１９ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨを８に塩基化させ、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１９－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ８．０６ － ７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ４
窒素ガスの保護下で、化合物１９－４（１．８５ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、チタン酸テトラエチル（８．９７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－（＋）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィナミド（化合物Ｂ－４）（２．３８ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を７２℃下で３６時間攪拌し、０℃に冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を滴下し、更に、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、濾過し、ケーキを酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物１９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９２であり、実測値は２９２であった。
ステップ５
化合物１９－５（２．３３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（３０３ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１時間攪拌し、０℃で冷却させ、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を滴下し、更に、酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物１９－６を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９４であり、実測値は２９４であった。
ステップ６
化合物１９－６（２００ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、２５℃下で塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、５．００ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃で２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物１９－７の塩酸塩を得、直接に次のステップに使用した。
ステップ７
窒素ガスの保護下で、化合物１９－７の塩酸塩（２００ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、更に、化合物７（１１０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃下で１２時間攪拌し、反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２５％～５５％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物１９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４９ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．１５ － ６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．００ （ｑ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４８ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５ － １．４４ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１８であり、実測値は５１８であった。
実施例２０
合成スキーム：
ステップ１
化合物１８－５（１２１ｍｇ、３７４μｍｏｌ）をジオキサン（２ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（３６６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及び１８－クラウン－６（５０ｍｇ、１８７μｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃で３６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１５／１～３／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２０－１の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８４であり、実測値は２８４であった。
ステップ２
化合物２０－１（１０４ｍｇ、３６７μｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、４０４μＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２０－２の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ １８０であり、実測値は１８０であった。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物２０－２の塩酸塩（１７７ｍｇ、２８８μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（６２ｍｇ、３４６μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４３７ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～５０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２０の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｓ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ －４．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５９ （ｔ， Ｊ＝１２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２７ －３．１５ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６２ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０８であり、実測値は５０８であった。
実施例２１
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物２１－１（１．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）に溶解させ、更に、化合物１４－６（３．６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に飽和フッ化カリウム溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、濾過し、濾液を減圧濃縮した後化合物２１－２を得た。
ステップ２
窒素ガスの保護下で、化合物２１－２（９５０ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ）をアセトン（３０ｍＬ）に溶解させ、次に、０℃下で塩酸溶液（１２Ｍ、３．３１ｍＬ）を１滴づつ滴下し、２５℃で１時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨを８に塩基化させ、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２１－３を得た。
ステップ３
化合物２１－３（７３６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（８２０ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（３．０９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１４時間攪拌して反応させた。－５℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１７１ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）を加え、次に、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、２／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２１－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９であり、実測値は２６９であった。
ステップ４
化合物２１－４（９１０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、３．７３ｍＬ）を加え、２５℃下で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で攪拌し、濾過し、ケーキを収集して化合物２１－５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ １６５であり、実測値は１６５であった。
ステップ５
窒素ガスの保護下で、化合物２１－５の塩酸塩（１９８ｍｇ、２９１μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（７０ｍｇ、２４９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×４μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル２０％～５０％、９ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２１の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ５．９６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８０ － ４．６２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ － ４．１５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ － ３．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４４ － ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９３であり、実測値は４９３であった。
実施例２２
合成スキーム：
ステップ１
化合物２２－１（６００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（７５１ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（２．８３ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌して反応させた。－５℃下で反応溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１５６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加え、次に、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を氷水に注ぎ、濾過し、濾液を酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、６／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２２－２を得た。 ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５１であり、実測値は２５１であった。
ステップ２
化合物２２－２（５００ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を加え、２５℃で６時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチル（２ｍＬ）で攪拌し、濾過し、ケーキを収集して化合物２２－３の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ １４７であり、実測値は１４７であった。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物２２－３の塩酸塩（２１８ｍｇ、３１９μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（２ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（７０ｍｇ、３８３μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４４１ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（３ｍＬ）を加え、酢酸エチル（３ｍＬ×３）、及びジクロロメタン／メタノール溶液（８：１、５ｍＬ）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル１％～３０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２２の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ － ７．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．７６ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ － ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７７ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ － ３．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７５であり、実測値は４７５であった。
実施例２３
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物２３－１（１．００ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃下で化合物１４－４（３Ｍのテトラヒドロフラン溶液、７．６８ｍＬ）を滴下し、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液に塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～２／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２３－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．５９ － ７．５０（ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３７（ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９７（ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．６４（ｍ， ６Ｈ）。
ステップ２
窒素ガスの保護下で、化合物２３－２（６０６ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解させ、更に、化合物１４－６（１．１３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１８２ｍｇ、２６０μｍｏｌ）を加え、１２０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に飽和フッ化カリウム溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物２３－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２５であり、実測値は２２５であった。
ステップ３
窒素ガスの保護下で、化合物２３－３（５８３ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）をアセトン（６ｍＬ）に溶解させ、塩酸溶液（１２Ｍ、０．６０ｍＬ）を１滴づつ滴下し、２０℃下で１時間攪拌して反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液でＰＨを８に塩基化させ、酢酸エチル（２０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～２／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２３－４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．８５ － ７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）， １．７０ － １．６７（ｍ， ６Ｈ）。
ステップ４
化合物２３－４（４３０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｂ－４（３９８ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、及びチタン酸テトラエチル（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃下で１２時間攪拌して反応させた後、反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２３－５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．７５ － ７．６５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ － １．６６ （ｍ， ６Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３００であり、実測値は３００であった。
ステップ５
化合物２３－５（６５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で水素化ホウ素ナトリウム（７７．１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１０／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２３－６を得た。 １Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３Ｃｌ） δ ７．５４ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｔ， Ｊ＝７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ － ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１－ １．５０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１５ （ｍ， ９Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０２であり、実測値は３０２であった。
ステップ６
化合物２３－６（１１６ｍｇ、３８５μｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、９６．２μＬ）を加え、２５℃下で１時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）で攪拌し、濾過し、ケーキを収集して化合物２３－７の塩酸塩を得た。 ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ １９８であり、実測値は１９８であった。
ステップ７
化合物２３－７の塩酸塩（６９．０ｍｇ、２９５μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、化合物４－５（１９９ｍｇ、３２５μｍｏｌ）を加え、トリエチルアミン（１４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、１００℃下で１２時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮した。残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｎｉｍｉ ＮＸ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：（０．０４％のアンモニア水溶液＋１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム水溶液）－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３０％～６０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ － ４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５６ － ４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ － １．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４８ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７ － １．１０ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２６であり、実測値は５２６であった。
実施例２４
合成スキーム：
ステップ１
化合物７－２（２００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．１２ｍｌ、８．０８ｍｍｏｌ）、及び２４－１（６８６ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液にゆっくりと水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して、化合物２４－２を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５であり、実測値は４４５であった。
ステップ２
化合物２４－２（４２５ｍｇ、８３９μｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（３０５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０．３ｍｇ、８３．９μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（３５０μｌ、２．５２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して、化合物２４－３を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ７１１であり、実測値は７１１であった。
ステップ３
化合物２４－３（２２０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、１４－１０の塩酸塩（１１６ｍｇ、４０２μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１２９μｌ、９２８μｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液にゆっくりと水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して、化合物２４－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６７４であり、実測値は６７４であった。
ステップ４
化合物２４－４（２２４ｍｇ、２３６μｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、３．５３ｍＬ）を加え、２０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮して、化合物２４－５の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７４であり、実測値は５７４であった。
ステップ５
化合物２４－５の塩酸塩（１３０ｍｇ、２０１μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、２４－６（１４５ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１時間攪拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１時間攪拌して反応させた。室温に冷却させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ ８０ｍｍ×４０ｍｍ×３μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４０％～７０％、８ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２４を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ － ５．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６４ － ４．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９７ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ － ３．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６３ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ － １．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．２３ － ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３０であり、実測値は６３０であった。
実施例２５
合成スキーム：
ステップ１
化合物２４－３（１．０１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、１９－７の塩酸塩（２４５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４９２μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液にゆっくりと水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）により化合物２５－１を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１６であり、実測値は６１６であった。
ステップ２
化合物２５－１（６７５ｍｇ、９００μｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素の酢酸エチル溶液（４ｍｏｌ／Ｌ、１３．５ｍＬ）を加え、２０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％のアンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル３５％～６５％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２５を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ － ６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ５．８７ － ５．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５ － ２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．８４ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１６であり、実測値は５１６であった。
実施例２６
合成スキーム：
化合物２５（２８０ｍｇ、４７６μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させ、２４－６（３４３ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃下で１時間攪拌して反応させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌して反応させた。室温に冷却させ、濾過し、減圧濃縮した後、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：アンモニア水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル４０％～６０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２６を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０４ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．８６ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７４ － ４．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．６９ － ２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．８６ （ｍ， ２Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７２であり、実測値は５７２であった。
実施例２７
合成スキーム：
ステップ１
窒素ガスの保護下で、化合物２７－１（６．００ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）を乾燥のトルエン（１００ｍＬ）に溶解させ、化合物１４－６（１２．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、更に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６３ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１２０℃下で１２時間攪拌し、室温まで冷却させた後、反応溶液に飽和フッ化カリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物２７－２を得、直接に次のステップに使用した。
ステップ２
化合物２７－２（５．８３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）をアセトン（８０ｍＬ）に溶解させ、０℃下で濃塩酸（１２Ｍ、９．９６ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１時間攪拌し、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを８に塩基化させ、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～４／１、Ｖ／Ｖ）で分離して化合物２７－３を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３０ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ － ７．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６３ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２であり、実測値は２２２であった。
ステップ３
化合物２７－３（４．８４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を乾燥のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させ、チタン酸テトラエチル（７．６２ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）、及び化合物Ｂ－４（３．０４ｇ、２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃下で２４時間攪拌し、０℃に冷却させ、水（５０ｍＬ）を反応溶液に注ぎ、更に、酢酸エチル（５０ｍＬ×１）を加えて洗浄し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１００／１～２／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２７－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２５であり、実測値は３２５であった。
ステップ４
化合物２７－４（４．６８ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解させ、０℃で水素化ホウ素ナトリウム（５３５ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を２５℃下で１時間攪拌し、０℃に冷却させて水（１００ｍＬ）を滴下し、更に、酢酸エチル（１００ｍＬ×１）を加え、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、１／１～１／２、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２７－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２７であり、実測値は３２７であった。
ステップ５
化合物２７－５（２．１６ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、１６．６ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２０℃で２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮した後、２０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）を加えて１０分間攪拌し、濾過し、ケーキを収集して乾燥させて中間体２７－６の塩酸塩を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３であり、実測値は２２３であった。
ステップ６
化合物４－５（１００ｍｇ、１６３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍＬ）に溶解させ、２７－６の塩酸塩（４３．５ｍｇ、１９６μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（６８．１μＬ、４９０μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。室温に冷却させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０ｍｍ×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）で分離・精製し、更に、分取ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ ２５０ｍｍ×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：超臨界ＣＯ２－０．１％アンモニア水のエタノール溶液；勾配：０．１％アンモニア水のエタノール溶液：３５％～３５％）で分離して化合物２７を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｓ， １Ｈ）， ５．９２ － ５．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ － ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ － １．４３ （ｍ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５１であり、実測値は５５１。
実施例２８
合成スキーム：
ステップ１
化合物２８－１（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（２０．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、純度：３７％）を加え、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２８－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２７ － ４．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７７ － ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３ － ２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５であり、実測値は２１５であった。
ステップ２
化合物２８－２（６．００ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、２０．０ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物２８－３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．８９ － ３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３
化合物２８－３の塩酸塩（２．６５ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（４．７７ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）、及び化合物７－２（３．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２８－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７であり、実測値は３４７であった。
ステップ４
化合物２８－４（５００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（５２５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（１７．６ｍｇ、１４４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４３８ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１００／１～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２８－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３であり、実測値は６１３であった。
ステップ５
化合物２８－５（３６０ｍｇ、５２３μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解させ、１４－１０（１９４ｍｇ、７８４μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１５９ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３５％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２８の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．５８ （ｍ， １Ｈ） ４．５１ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ － ３．３７ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ － ３．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．００ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６であり、実測値は５７６であった。
実施例２９
合成スキーム：
ステップ１
化合物２９－１（１０．０ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ホルムアルデヒド水溶液（２０．３ｇ、２５０ｍｍｏｌ、純度：３７％）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（９．４１ｇ、１５０ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１５．０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（３００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２９－２を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２１ － ４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ － ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．７４ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．２９ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５であり、実測値は２１５であった。
ステップ２
化合物２９－２（７．２５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解させ、塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、６７．６ｍＬ）を滴下し、反応溶液を２５℃で１２時間攪拌し、反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物２９－３の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ３．８２ － ３．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７４ － ３．６６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
ステップ３
化合物２９－３の塩酸塩（８１１ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）、及び化合物７－２（１．００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を滴下し、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、２０／１～１／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２９－４を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４７であり、実測値は３４７であった。
ステップ４
化合物２９－４（２５４ｍｇ、７３３μｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物１－３（３３３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（８．９６ｍｇ、７３．３μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×５）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール、１／０～１０／１、Ｖ／Ｖ）で分離・精製して化合物２９－５を得た。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ６１３であり、実測値は６１３であった。
ステップ５
化合物２９－５（１５４ｍｇ、２５１μｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解させ、１４－１０（９３．２ｍｇ、３７７μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（７６．３ｍｇ、７５４μｍｏｌ）を加え、９０℃下で１２時間攪拌して反応させた。反応溶液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ×５）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物を分取高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×５μｍ；移動相：０．０５％の塩酸水溶液－アセトニトリル；勾配：アセトニトリル５％～３０％、１０ｍｉｎ）で分離・精製して化合物２９の塩酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ － ４．８６ （ｍ， １Ｈ） ４．６８ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２３ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， ３Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６Ｈ）。ＭＳ－ＥＳＩ計算値は［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７６であり、実測値は５７６であった。
生物活性：
実験例１：ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）、及びＳＯＳ１結合実験
実験原理：
小分子化合物はＳＯＳ１の触媒部位に結合して、ＳＯＳ１とＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）の結合を阻害する。蛍光標識ＳＯＳ１タンパク質と蛍光標識ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）タンパク質の結合が阻害されると、発せられる蛍光が変化する。ＳＯＳ１とＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）との結合を阻止する小分子の能力は、蛍光の変化を検出することによって測定できる。均一時間分解蛍光結合アッセイ（ＨＴＲＦ）を使用して、本発明の化合物がＳＯＳ１とＫＲＡＳとの結合を阻害する能力を測定する。
実験材料：
ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）タンパク質はＷｕｈａｎ ＡｔａＧｅｎｉｘ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．によって発現・精製され、ＳＯＳ１交換ドメイン（５６４－１０４９）タンパク質（ヒト組換え）は、Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎから購入し、Ｍａｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－ＸＬ６６５、及びＭａｂ Ａｎｔｉ ＧＳＴ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅは、Ｃｉｓｂｉｏから購入した。マルチモードマイクロプレートリーダーＮｉｖｏ５は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
実験方法：
１×緩衝液の製造（製造して、直ちに使用）：Ｈｅｐｅｓ：５ｍＭ；ＮａＣｌ：１５０ｍＭ；ＥＤＴＡ：１０ｍＭ；Ｉｇｅｐａｌ：０．００２５％；ＫＦ：１００ｍＭ；ＤＴＴ：１ｍＭ；ＢＳＡ：００５％；
試験化合物を、ピペットを使用してＤＭＳＯで８個の濃度まで５倍希釈し、即ち、１ｍＭから０．０６４μＭまで希釈した。
試験化合物を、１×緩衝液で２％のＤＭＳＯを含む作業溶液に勾配希釈し、５μＬ／ウェルを対応するウェルに加え、対応する濃度勾配は２０μＭから０．００１２８ｎＭであり、ダブルウェル実験を設定し、１０００ｒｐｍで１分間遠心分離した。
１×緩衝液でＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）（２００ｎＭ）とＭａｂ Ａｎｔｉ ＧＳＴ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ（１ｎｇ／μＬ）の混合作業溶液を製造し、当該混合作業溶液を２５℃に置いて５分間培養し、２．５μＬ／ウェルを対応するウェルに加えた。
１×緩衝液でＳＯＳ１（８０ｎＭ）、及びＭａｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－ＸＬ６６５（８ｇ／μＬ）の混合作業溶液を製造し、２．５μＬ／ウェルを対応するウェルに加え、２．５μＬのＭａｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－ＸＬ６６５（８ｇ／μＬ）希釈液をブランクウェルに加え、このとき、化合物の最終濃度を１０μＭから０．６４ｎＭに勾配希釈し、ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）（５００ｎＭ）、ＭＡｂ Ａｎｔｉ ＧＳＴ－Ｅｕ ｃｒｙｐｔａｔｅ（０．２５ｎｇ／μＬ）、ＳＯＳ１（２０ｎＭ）、Ｍａｂ Ａｎｔｉ ６ＨＩＳ－ＸＬ６６５（２ｇ／μＬ）であり、反応系を２５℃に置いて６０分間反応させた。反応完了後、マルチモードマイクロプレートリーダーを使用してＨＴＲＦを読み取った。
データ分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用してローデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングにより得られた（（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ） ｖｓ． ｒｅｓｐｏｎｓｅ －－ Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモーターで得られる）。表１はＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）とＳＯＳ１との結合に対する本発明の化合物の阻害活性を提供する。
実験結論：本発明の化合物は、ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）とＳＯＳ１との結合に対して有意な阻害効果を有していする。
実験例２：Ｈ３５８細胞の３Ｄ増殖抑制活性試験
実験原理：
ＫＲＡＳ（Ｇ１２Ｃ）突然変異を有するＨ３５８細胞では、ＫＲＡＳシグナル伝達経路が異常に活性化される。小分子ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１とＲＡＳタンパク質との結合を阻害することにより、そのＧＥＦ活性を低下させ、活性化状態のＲＡＳ－ＧＴＰの割合を減少させる。ＲＡＳの下流にあるＭＥＫ／ＥＲＫ経路のリン酸化レベルはさらに下方制御して、細胞増殖を阻害する効果を得る。小分子を３Ｄ空間でＨ３５８細胞と共培養し、細胞数を読み取って、Ｈ３５８細胞の増殖に対するＳＯＳ１阻害剤の阻害活性を間接的に反映する。
実験材料：
ＲＰＭＩ１６４０培地、ウシ胎児血清、ペニシリン／ストレプトマイシン抗生物質はＷＩＳＥＮＴから購入し、低融点アガロースはＳｉｇｍａから購入した。アラマーブルー試薬はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞株は、Ｎａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏ． Ｌｔｄから購入した。Ｎｉｖｏマルチモードマイクロプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）。
実験方法：
Ｈ３５８細胞を９６ウェルＵ字型プレートに播種し、まず、低融点アガロースを２％の原液に製造し、使用する時、アガロース原液を電子レンジで加熱して完全に溶かした後、４２℃のウォーターバスに置いてアガロースを液体状態に維持させた。ゲルを血清含有培地に加え、ゲル濃度が０．６％となるように下層ゲルとして製造し、９６ウェルＵ字プレートに５０μＬ／ウェルで散布した。下層ゲルが固化した後、細胞含有培地に２％のゲルを加え、ゲル濃度が０．４％であり、細胞密度が４×１０４細胞／ｍＬである細胞含有上層ゲルを製造し、下層ゲルで覆われた９６ウェルＵ字型プレートに、７５μＬ／ウェルで加え、細胞密度は３０００細胞／ウェルであった。上層ゲルが固化した後、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて一晩培養した。
化合物を加えた当日に、８５μＬの液体培地を、細胞が播種された９６ウェルＵ字型プレートに加えた。試験化合物をピペットで９個の濃度に３倍希釈し、即ち、６ｍＭから０．９μＭまで希釈し、ダブルウェル実験を設定した。９７μＬの培地を中間プレートに加え、その後、２．５μＬ／ウェルの勾配希釈した化合物を、対応する位置に従って中間プレートに移し、均一に混合した後、４０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。細胞プレートに移した化合物の濃度の範囲は、３０μＭ～４．５ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて７日間培養し、８日目に、試験化合物をピペットで９個の濃度に３倍希釈し、即ち、６ｍＭから０．９μＭまで希釈し、ダブルウェル実験を設定した。１９８μＬの培地を中間プレートに加え、その後、２μＬ／ウェルの勾配希釈した化合物を、対応する位置にしたがって１つ目の中間プレートに移した後、１００μＬの培地を２つ目の中間プレートに加え、１つ目の中間プレートの化合物１００μＬを取って加え、均一に混合した後、４０μＬ／ウェルで細胞プレートに移した。細胞プレートに移した化合物の濃度の範囲は、３０μＭ～４．５ｎＭであった。細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに置いて７日間培養した。化合物と細胞を１４日間共培養し、２０μＬ／ウェルのアルマーブルー検出試薬を細胞プレートに加え、染料を加えたプレートを水平振盪シェーカーに置き、１５分間振盪した後、プレートを室温で５時間培養して発光シグナルを安定化させた。マルチモードマイクロプレートリーダーを使用してデータを読み取った。
データ分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用してローデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングにより得られた（（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモーターで得られる）。
実験結論：本発明の化合物は３Ｄ条件下でＨ３５８細胞の増殖を阻害できる。
実験例３：ＤＬＤ－１細胞のｐ－ＥＲＫ増殖抑制活性試験
実験材料：
ＤＬＤ－１細胞はＮａｎｊｉｎｇ Ｃｏｂｉｏｅｒから購入した；１６４０培地はＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから購入した；ウシ胎児血清はＢｉｏｓｅｒａから購入した；Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２（ＴＨＲ２０２／ＴＹＲ２０４）ＫＩＴはＣｉｓｂｉｏから購入した。
実験方法：
ＤＬＤ－１細胞を透明な９６ウェル細胞培養プレートに播種し、８０μＬ／ウェルの細胞懸濁液を入れ、各ウェルに８０００個のＤＬＤ－１細胞が含まれ、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに入れ、３７℃で一晩培養した。
試験化合物を１００％のＤＭＳＯで２ｍＭに希釈しで最初の濃度とし、その後ピペットで８個番目の濃度、即ち、２ｍＭから０．０２６μＭまで５倍希釈した。２μＬの化合物を７８μＬの細胞飢餓培地に加え、混合した後、２０μＬの化合物溶液を対応する細胞プレートのウェルに加え、細胞プレートを二酸化炭素インキュベーターに戻せて１時間培養を続け、この時の化合物濃度は１０μＭから０．１２８ｎＭであり、ＤＭＳＯ濃度は０．５％であった。
培養終了後、細胞上清を捨て、５０μＬ／ウェルの細胞溶解液を加え、室温で３０分間振盪しながら培養した。
Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体とＰｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ ｄ２抗体をＤｅｔｅｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒで２０倍に希釈した；
新しい３８４白色マイクロタイタープレートに１６μＬ／ウェルで細胞溶解上清を取って入れ、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ Ｅｕ Ｃｒｙｐｔａｔｅ抗体希釈液２μＬ、Ｐｈｏｓｐｈｏ－ＥＲＫ１／２ ｄ２抗体希釈液２μＬを加え、室温で４時間培養した。
培養終了後、ＨＴＲＦ励起：３２０ｎｍ、発光：６１５ｎｍ、６６５ｎｍをマルチラベルアナライザーを用いて読み取った。
データ分析：
方程式（Ｓａｍｐｌｅ－Ｍｉｎ）／（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）×１００％を使用してローデータを阻害率に変換し、ＩＣ５０値は４つのパラメーターを使用したカーブフィッティングにより得られた（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのｌｏｇ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）ｖｓ．ｒｅｓｐｏｎｓｅ－－Ｖａｒｉａｂｌｅ ｓｌｏｐｅモーターで得られる）。
Ｍａｘウェル：陽性対照ウェルは１Ｘ溶解液を読み取った。
Ｍｉｎウェル：陰性対照孔は０．５％のＤＭＳＯ細胞ウェルの細胞溶解液を読み取った。
表３は、ＤＬＤ－１細胞のｐ－ＥＲＫに対する本発明の化合物の阻害活性を示す。
実験結論：本発明の化合物はＤＬＤ－１細胞のｐ－ＥＲＫ増殖に対して有意な阻害効果を有している。
実験例４Ａ：化合物の薬物動態評価
実験材料：
ＣＤ－１マウス（オス、７～９週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＬＡＣ）
実験の操作：
標準的なプロトコルを用いて、化合物の静脈内投与及び経口投与後のげっ歯類薬物動態薬代の特徴を試験し、実験では候補化合物を清澄溶液に製剤化させ、マウスに単回静脈内投与及び経口投与した。静脈内及び経口投与用の溶媒は、１０％ジメチルスルホキシドと９０％の１０％ヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリンの混合溶媒であった。当該プロジェクトではＣＤ－１メスマウス４匹が使用され、２匹は１ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、投与０．０３３、０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２時間後に血漿試料を採取した。他の２匹は２ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、投与０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２時間後に血漿試料を採取し、４℃で３，２００×ｇで１０分間攪拌し、上清を分離して血漿試料を得、内部標準物質を含む２０倍体積のメタノール溶液を加えてタンパク質を沈殿させ、１２０００×ｇで１５分間攪拌した後、４℃で遠心分離して上清５０μＬを取り、９６ウエルプレートに移して２回目の遠心分離をしてサンプリングし、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血液における薬物濃度を定量分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメータを算出した。
実験結果は表４に示された通りである：
実験結論：本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露、半減期、及びクリアランスを含む良好な薬物動態学的特性を有している。
実験例４Ｂ：化合物の薬物動態評価
実験材料：
Ｂａｌｂ／ｃマウス（オス、Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）
実験の操作：
標準的なプロトコルにより、化合物の静脈内投与及び経口投与後のげっ歯類薬物動態薬代の特徴を試験し、実験では候補化合物を清澄溶液に製剤化させ、マウスに単回静脈内投与及び経口投与した。静脈内及び経口投与用の溶媒は、５％ジメチルスルホキシド、５％のソルトール５％と９０％の水のと混合溶媒であった。当該プロジェクトではオスＢａｌｂ／ｃマウス４匹が使用され、２匹は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注射し、投与０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１２時間後に血漿試料を採取した。他の２匹は５０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口投与し、投与０．２５、０．５、１、２、４、６、８、１２、２４時間後に血漿試料を採取し、血液試料を氷上に置き、１時間以内に血漿を遠心分離（遠心分離条件：６０００ｇ、３分間、２～８℃）した。血漿試料を分析する前に、－８０℃の冷凍庫で保存した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析方法で血液における薬物濃度を定量分析し、ピーク濃度（Ｃｍａｘ）、クリアランス（ＣＬ）、半減期（Ｔ１／２）、組織分布（Ｖｄｓｓ）、薬物時間曲線下面積（ＡＵＣ０－ｌａｓｔ）、バイオアベイラビリティ（Ｆ）などの薬物動態パラメータを算出した。
実験結果は表５に示された通りである：
実験結論：本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティ、経口曝露、半減期、及びクリアランスを含む良好な薬物動態学的特性を有している。
実験例５：Ｍｉａｐａｃａ２ヌードマウス移植腫瘍モデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性評価
細胞の培養：
ヒト膵臓癌細胞（Ｍｉａｐａｃａ２）は、１０％のウシ胎児血清を加えたＤＭＥＭ培地の中で、３７℃、５％のＣＯ２インキュベーター内でｉｎ ｖｉｔｒｏ壁接着単層培養した。週に２～３回、トリプシン－ＥＤＴＡで日常的な消化処理を実行し、継代培養した。細胞の飽和度が８０～９０％になり、必要な細胞数に達した時点で細胞を収集し、カウントし、接種した。
実験動物：
Ｂａｌｂ／ｃヌドマウス、メス、６～７週齢、Ｓｈａｎｇｈａｉ ＳＩＰＰＲ－ＢＫ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。
モデルの製造：
０．２ｍＬ（５×１０６細胞）のＭｉａｐａｃａ２細胞（マトリックスゲル添加、体積比は１：１）を各マウスの右背部に皮下接種し、平均腫瘍体積が１１８ｍｍ３に達した時点で群分け投与を開始した。
投与プロトコルは表６に示された通りである。
腫瘍の測定と実験指標：：
腫瘍径はノギスで週２回測定し、腫瘍体積はｍｍ３で測定し、下記の式で算出した。Ｖ＝０．５ａ×ｂ２、ここで、ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。試験化合物の腫瘍阻害効果はＴＧＩ（％）で評価した。ＴＧＩ（％）は、腫瘍増殖阻害率を反映する。ＴＧＩ（％）＝［１－（特定の処理群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該処理群の投与開始時の平均腫瘍体積）／（溶媒対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶媒対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。
実験結果は表７に示された通りである。
実験結論：本発明の化合物とＡＭＧ－５１０との併用は、Ｍｉａｐａｃａ２ヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて優れた腫瘍阻害効果を示している。

Claims (31)

  1. 式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲａにより置換され；
    或いは、Ｒ１、Ｒ２はそれらに連結された窒素原子と一緒に３～１２員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記３～１２員ヘテロシクロアルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換され；
    Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
    Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、及び３～１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
    Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、及びＣ１－６アルキルアミノはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換され；
    或いは、Ｒ４、Ｒ５はそれらに連結された炭素原子と一緒に

    を形成し、ここで、

    は任意選択で１、２、３又は４個のＲｄにより置換され；
    Ｔ１はＣＲ６、及びＮから選択され；
    Ｒ６は－ＯＣＨ３、－ＣＮ、及び－Ｓ（＝Ｏ）２－ＣＨ３から選択され；
    Ｒａはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
    Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルアミノ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｏ－Ｃ６－１０アリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
    Ｒｃはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、及び５～６員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換され；
    Ｒｄはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、及びＣ１－３アルキルから選択され；
    Ｒはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、＝Ｏ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２、及びＣ１－３アルキルから選択され；
    前記５～６員ヘテロシクロアルキル、３～１０員ヘテロシクロアルキル、３～１２員ヘテロシクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、及び－Ｏ－５～１０員ヘテロアリールにおける「ヘテロ」は１、２、３、又は４個のそれぞれ独立して－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、及び－Ｎ－から選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を表す。）
  2. 前記化合物が式（ＩＩ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｔ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項１に定義された通りであり；
    「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。）
  3. Ｒがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び＝Ｏから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒｂがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルアミノ、及び３～６員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒｂはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、

    から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、

    がそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲにより置換される、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒｂがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＮＨ２、－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ３、

    から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒｃがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、及び

    から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒｄがそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、及びＢｒから選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｒ３がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び－ＮＨ２から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、ここで、前記－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、及び－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２がそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｃにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、

    から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、

    から選択される、請求項１１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Ｒ５がそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及び－ＣＨ３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Ｒ１、Ｒ２がそれらに連結された窒素原子と一緒に５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、前記５～１１員ヘテロシクロアルキルは任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. 構造単位

    が

    から選択され、
    ここで、前記

    がそれぞれ独立して任意選択で１、２、３、又は４個のＲｂにより置換される、請求項１４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. 構造単位

    が

    から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. 構造単位

    が

    から選択される、請求項６又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. 構造単位

    が

    から選択される、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 構造単位

    が

    から選択される、請求項１８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 前記化合物が式（ＩＩ－２）、又は（ＩＩ－３）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は請求項１に定義された通りである。）
  21. 前記化合物が式（Ｉ－２）で表される構造を有する、請求項２０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項２０に定義された通りである。）
  22. 前記化合物が式（Ｉ－３）で表される構造を有する、請求項２１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は請求項２１に定義された通りであり、
    「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。）
  23. 前記化合物が式（Ｉ－４）、（Ｉ－５）、（Ｉ－６）、又は（ＩＩＩ－１）で表される構造を有する、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、
    Ｔ、及びＶはそれぞれ独立してＣＨ２、ＮＨ、及びＯから選択され；
    ｍは０、１、２、３、及び４から選択され；
    ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、及びｓはそれぞれ独立して０、１、及び２から選択され；
    且つ、ｐ＋ｑ≦３であり；
    ＷはＮＨ、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－Ｏ－ＣＨ２－から選択され；
    ＹはＮ、及びＣＨから選択され；
    Ｒ７、及びＲ８はそれぞれ独立しＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＮ、＝Ｏ、及びＣ１－３アルキルから選択され；
    或いは、Ｒ７、Ｒ８はそれらに連結された炭素原子と一緒にＣ３－４員シクロアルキルを形成し；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲｂは請求項１に定義された通りである。）
  24. Ｒ７、及びＲ８がそれぞれ独立してＨ、及び－ＣＨ３から選択される、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. Ｒ７、Ｒ８がそれらに連結された炭素原子と一緒にシクロプロピルを形成する、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. 前記化合物が式（Ｉ－７）、（Ｉ－８）、（Ｉ－９）、又は（ＩＩＩ－１Ａ）で表される構造を有する、請求項２３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒｂ、Ｒ７、及びＲ８は請求項２３に定義された通りであり；
    「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）の単一のエナンチオマーの形態、或いは１つのエナンチオマーに富んだ形態で存在する。）
  27. 前記化合物が式（Ｉ－１０）、（Ｉ－１１）、（Ｉ－１２）、又は（ＩＩＩ－２）で表される構造を有する、請求項２６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

    （ただし、Ｔ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、及びＲｂ、Ｒ７、並びにＲ８は請求項２６に定義された通りである。）
  28. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

  29. 前記化合物が下記の式で表される通りである、請求項２８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。



  30. 前記薬学的に許容される塩が塩酸塩である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  31. ＫＲＡＳ突然変異固形腫瘍疾患を治療する医薬の製造における、請求項１～２９のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
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