JP7086075B2 - Ｃｃｒ２／ｃｃｒ５受容体拮抗剤としてのビフェニル化合物 - Google Patents

Description

関連出願の引用
本願は2016年12月9日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第201611137560.7号および2017年1月17日に中華人民共和国国家知識産権局に提出した第CN201710037028.6号の中国発明特許出願の権利を要求し、ここでその全部の内容を全体として引用の形で本明細書に取り入れる。

技術分野
本発明は、CCR2/CCR5受容体拮抗剤、およびCCR2/CCR5に関連する疾患を治療する薬物の製造におけるその使用に関する。具体的に、式（I）で表される化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。

背景技術
ケモカインは、炎症促進因子を分泌する、小さいファミリーで、白血球の化学誘導物質の役割を果たす。白血球の血管床から炎症シグナルに影響する周囲組織への輸送を促進する。走化性はケモカインと受容体（GPCR）の結合から、カルシウム流量の増加、環状アデノシン一リン酸の生成の抑制、細胞骨格の再構成、インテグリンの活性化および細胞運動の過程に関与するシグナル伝達経路を活性化させることおよび接着タンパク質の発現を増加させることによるものである。

化学誘導物質であるサイトカイン（すなわち、ケモカイン）は相対的に小さいタンパク質（8～10kD）で、細胞の遷移を刺激する。高度に保存的な第1と第2のシステインの間のアミノ酸残基の数によって、ケモカインファミリーは4つのサブファミリーに分かれる。単球走化性タンパク質-1（MCP-1）はCCケモカインのサブファミリー（ここで、CCは隣接する第1と第2のシステインを有するサブファミリーを表す）のメンバーで、細胞表面のケモカイン受容体2（CCR2）と結合する。MCP-１は有効なケモカインで、CCR2と結合すると、単球とリンパ球の炎症部位への遷移（すなわち、走化性）を仲介する。MCP-1は、心筋細胞、血管内皮細胞、線維芽細胞、軟骨細胞、平滑筋細胞、糸球体メサンギウム細胞、肺胞細胞、T細胞、食道癌でも発現される。単球が炎症組織に入ると、CCR5を発現するマクロファージに分化し、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-1（IL-1）、IL-8（CXCケモカインサブファミリー；ここで、CXCは第1と第2のシステインの間に一つのアミノ酸残基があることを表す）、IL-12、（たとえばPGE 2やLTB 4）、酸素から誘導するラジカル基、マトリックスメタロプロテアーゼや補体成分を含む、いくつかの炎症促進調節剤の二次ソースを提供する。

CCR2（CKR-2、MCP-1RAまたはMCIRBとも呼ばれる）は、主に単球およびマクロファージで発現され、かつマクロファージ依存的炎症に必要である。CCR2は高い親和力でケモカインMCPファミリー（CCL2、CCL7、CCL8など）と結合するいくつかのG蛋白質共役型受容体（GPCR）で、走化シグナルを誘導し、標的受容体を持つ細胞の遷移につながる。慢性症性疾患の動物モデルの研究によって、拮抗剤はMCP-1とCCR2の間の結合を抑制して炎症反応を抑制することが証明された。

CCR5は複数のCCケモカインリガンドと結合するG蛋白質共役型受容体で、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL5、CCL7、CCL11およびCCL13を含む。CCR2に比べて、CCR5の体内機能について明確ではない。CCR2と比べ、CCR5は主に活性化したTh1細胞および血液における単球から分化した組織マクロファージで発現され、CCR2の発現がそれに伴って下方調節される。CCR5は炎症および感染の過程でマクロファージの生存に有利で、かつ炎症組織内にマクロファージを残す作用を果たすことが示された。また、CCR5はTh1細胞の炎症における集結と活性化を仲介する。CCR5は破骨細胞でも発現され、かつ破骨細胞の形成に重要で、これは、CCR5が関節リウマチの病理学において貢献することを示す。CCL4/CCR5が関与する血管平滑筋細胞の活性化によってもアテローム性動脈硬化とAIHの病理学（加速した内膜増殖）が促進される。

CCR2とCCR5の相補的な分布および異なる細胞機能は、2つの受容体の二重ターゲティングが単独の受容体を標的とする場合よりも大きい効果があることに、論理的基礎を提供する。単球/マクロファージ生物学において、CCR2は単球の骨髄から血液への遷移および血液から組織への遷移の仲介に重要な作用を果たし、ここで、CCR5は主にマクロファージの炎症組織における活性化、生存および可能な残留を調節する。また、CCR5の遮断は単球/マクロファージへの影響以外、T細胞の応答を抑制することによって二重拮抗剤の治療の潜在力を改善することができる。CCR2とCCR5の二重ターゲッティングの優勢を基に、CCR2/5二重拮抗剤も深く研究されるようになり、4つの薬物は臨床に入り、それぞれTobira社のCenicriviroc、ブリストル・マイヤーズスクイブ社のBMS-813160およびファイザー社のPF-04634817である。そのため、CCR2/5二重拮抗剤は薬になる優れた将来性があり、ここで、CCR2/5二重拮抗剤のビフェニル化合物を特許保護する。

非特許文献１（J. Med. Chem. 2006,49,2037-2048）では、以下のように示される構造の化合物Cenicrivirocが報告された。

J. Med. Chem. 2006,49,2037-2048

本発明は、CCR2/CCR5受容体拮抗剤、およびCCR2/CCR5に関連する疾患を治療する薬物の製造におけるその使用を提供する。

発明の概要
本発明は式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

（ただし、
R₁は任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルコキシ基、5～6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれる。
R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、C_1-6アルキル基-S(=O)-、C_1-6アルキル-S(=O)₂-、C_3-6シクロアルキル基から選ばれる。
R₅、R₆はそれぞれ独立にHから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換されたC_1-3アルキル基から選ばれる。
環Aは、

または、

から選ばれる。
R₇は任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルキル基から選ばれる。
R₈はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルキル基から選ばれる。
Lは-S(=O)-または-S(=O)₂-から選ばれる。
Rはハロゲン、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、C_1-6アルキル基、C_1-6ヘテロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれる。
R'はF、Cl、Br、I、OH、CH₂F、CHF₂、CF₃から選ばれる。
前記5～6員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に-NH-、-O-、Nから選ばれる。
以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。）

本発明の一部の形態において、上記RはF、Cl、Br、I、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、C_1-3アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Rは、F、Cl、Br、I、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記Rは、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₁は、任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-4アルコキシ基、ピロリジル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₁は、任意に1、2または3個のRで置換された、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₁は、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3アルキルチオ基、C_1-3アルキル基-S(=O)-、C_1-3アルキル-S(=O)₂-、C_4-5シクロアルキル基から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R²は、H、F、Cl、OH、CN、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₃は、H、F、Cl、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₄は、H、Clから選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₅、R₆は、それぞれ独立にHまたはMeから選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₇は、任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₇は、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₈は、Hから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記R₈は、H、Me、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記環Aは、

から選ばれる。

本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

（ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈は上記のように定義されている。）
から選ばれる。

また、本発明は、以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の一部の形態において、上記化合物またはその薬学的に許容される塩は、

から選ばれる。

また、本発明は、治療有効量の上記の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物を提供する。

また、本発明は、CCR2および/またはCCR5に関連する疾患を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。

また、本発明は、炎症および自己免疫疾患および癌を治療する薬物の製造における、上記の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは上記の薬物組成物の使用を提供する。

本発明の一部の形態において、上記R₁は任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-4アルコキシ基、ピロリジニル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₁は、任意に1、2または3個のRで置換された、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₁は、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立にH、ハロゲン、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3アルキルチオ基、C_1-3アルキル基-S(=O)-、C_1-3アルキル-S(=O)₂-、C_4-5シクロアルキル基から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立に、H、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₂は、H、F、Cl、OH、CN、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₃は、H、F、Cl、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₄は、H、Clから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₅、R₆は、それぞれ独立にHまたはMeから選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₇は、任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₇は、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₈は、H、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記R₈は、H、Me、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の一部の形態において、上記環Aは、

から選ばれ、ほかの変量は上記のように定義されている。

本発明の別の一部の形態は上記各変量の任意の組み合わせからなる。

技術効果
本発明の化合物は、顕著なCCR2およびCCR5の拮抗作用を有し、血漿クリアランスが比較的に低く、経口投与の生物学的利用能が高く、経口投与の血漿系における曝露量の優勢が顕著で薬物動態学的性質が非常に優れている。

関連の定義
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語および連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語または連語は、特別に定義されない場合、不確定または不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品またはその活性成分を指す。本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、それらの化合物、材料、組成物および/または剤形に対するもので、これらは信頼できる医学的判断の範囲内にあり、ヒトおよび動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応またはほかの問題または合併症があまりなく、合理的な利益/リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸または塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物の中性の形態と接触することで塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アンモニアまたはマグネシウムの塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的に塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液または適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物の中性の形態と接触することで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩および有機酸塩、さらにアミノ酸（たとえばアルギニンなど）の塩、およびグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、前記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、前記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む(Bergeら,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)を参照)。本発明の一部の特定の化合物は、塩基性および酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩または酸付加塩に転換することができる。

好ましくは、通常の方法で塩を塩基または酸と接触させ、さらに母体化合物を分離することによって、化合物の中性の形態に戻す。化合物の母体の形態とその各種類の塩の形態との違いは、一部の物理的性質、例えば極性溶媒における溶解度が違うことにある。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の誘導体に属し、酸と塩を形成することまたは塩基と塩を形成することによって前記母体化合物を修飾する。薬学的に許容される塩の実例は、アミンのような塩基性基の無機酸または有機酸の塩、カルボン酸のような酸基のアルカリ金属塩または有機塩などを含むが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、通常の無毒性の塩または母体化合物の４級アンモニウム塩、例えば無毒の無機酸または有機酸で形成する塩を含む。通常の無毒性の塩は、無機酸および有機酸から誘導される塩を含むが、これらに限定されず、前記の無機酸または有機酸は、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、炭酸水素イオン、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルセプチン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシ基、ナフトール、ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、ラクトース、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクトースアルデヒド、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸、コハク酸、スルファミン酸、p-アミノベンゼンスルホン酸、硫酸、タンニン、酒石酸およびp-トルエンスルホン酸から選ばれる。

本発明の薬学的に許容される塩は、酸基または塩基性基を含む母体化合物から通常の方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水または有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸または塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させて製造する。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水媒体が好ましい。

塩の形態以外、本発明によって提供される化合物は、プロドラッグの形態も存在する。本明細書で記載される化合物のプロドラッグは、生理条件で化学的変化が生じて本発明の化合物に転化しやすい。また、プロドラッグ薬物は、体内環境で化学または生物化学の方法で本発明の化合物に転換される。

本発明の一部の化合物は、非溶媒和物の形態または溶媒和物の形態で存在してもよく、水和物の形態を含む。一般的に、溶媒和物の形態は非溶媒和物の形態と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。

本発明の一部の化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有してもよい。ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および単独の異性体はいずれも本発明の範囲に含まれる。

別途に説明しない限り、楔形の結合および破線の結合

は立体中心の絶対配置を表し、

で立体中心の相対配置を表す。本明細書に記載された化合物がオレフィン系の二重結合またはほかの幾何学的不斉中心を含有する場合、別途に定義しない限り、これらは、E、Z幾何異性体を含む。同様に、すべての互変異性形態も本発明の範囲内に含まれる。

本発明の化合物は、特定の幾何または立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、すべてのこのような化合物を想定し、シスおよびトランス異性体、(-)-および(+)-鏡像異性体、(R)-および(S)-鏡像異性体、ジアステレオマー、(D)-異性体、(L)-異性体、およびそのラセミ混合物ならびにほかの混合物、たとえばエナンチオマーまたはジアステレオマーを多く含有する混合物を含み、すべてのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基にほかの不斉炭素原子が存在してもよい。すべてのこれらの異性体およびこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

光学活性な(R)-および(S)-異性体ならびにDおよびL異性体は、不斉合成またはキラル試薬またはほかの通常の技術を用いて調製することができる。本発明のある化合物の一つの鏡像異性体を得るには、不斉合成またはキラル補助剤を有する誘導作用によって調製することができるが、ここで、得られたジアステレオマー混合物を分離し、かつ補助基を分解させて単離された所要の鏡像異性体を提供する。 あるいは、分子に塩基性官能基（たとえばアミノ基）または酸性官能基（たとえばカルボキシ基）が含まれる場合、適切な光学活性な酸または塩基とジアステレオマーの塩を形成させ、さらに本分野で公知の通常の方法によってジアステレオマーの分割を行った後、回収して単離された鏡像異性体を得る。また、エナンチオマーとジアステレオマーの分離は、通常、クロマトグラフィー法によって行われ、前記クロマトグラフィー法はキラル固定相を使用し、かつ任意に化学誘導法（たとえばアミンからカルバミン酸塩を生成させる。）と併用する。

本発明の化合物は、当該化合物を構成する一つまたは複数の原子には、非天然の比率の原子同位元素が含まれてもよい。たとえば、三重水素(³H)、ヨウ素-125(¹²⁵ I)またはC-14(¹⁴C)のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。本発明の化合物のすべての同位元素の構成の変換は、放射性の有無を問わず、いずれも本発明の範囲内に含まれる。

用語「薬学的に許容される担体」とは本発明の有効量の活性物質を送達することができ、活性物質の生物活性を干渉せず、かつ宿主または患者に毒・副作用がない任意の製剤または担体媒体を指し、代表的な担体は水、油やミネラル、クリームベース、洗剤ベース、軟膏ベースなどを含む。これらのベースは懸濁剤、増粘剤、皮膚透過促進剤などを含む。これらの製剤は化粧品分野または局部薬物分野の技術者に周知である。

用語「賦形剤」とは、通常、有効な薬物組成物の調製に必要な担体、希釈剤および/または媒体を指す。

薬物または薬理学的活性剤について、用語「有効量」または「治療有効量」とは毒性がなく期待の効果が得られる薬物または薬剤の充分な使用量を指す。本発明における経口投与剤形について、組成物における一つの活性物質の「有効量」とは、当該組成物におけるもう一つの活性物質と併用する時、期待の効果に必要な使用量を指す。有効量の確定は人によるが、被投与者の年齢および基本状況、そして具体的な活性物質で決まり、特定のケースにおける適切な有効量は当業者が通常の試験によって決めてもよい。

用語「活性成分」、「治療剤」、「活性物質」または「活性剤」とは、化学的実体で、有効に目的の障害、疾患または病症を治療することができる。

「任意の」または「任意に」とは後記の事項または状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、かつ当該記述はそれに記載される事項または状況が生じる場合およびその事項または状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」とは、特定の原子における任意の一つまたは複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子の原子価状態が正常でかつ置換後の化合物が安定していれば、重水素および水素の変形体を含んでもよい。置換基がケトン基（すなわち=O）である場合、2つの水素原子が置換されたことを意味する。ケトン置換は、芳香族基に生じない。用語「任意に置換された」とは、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（たとえばR）のいずれかが化合物の組成または構造に1回以上現れる場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、一つの基が0～2個のRで置換された場合、前記基は任意に2個以下のRで置換され、かついずれの場合においてもRが独立の選択肢を有する。また、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が0の場合、たとえば-(CRR)₀-は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうちの一つの変量が単結合の場合、それで連結している2つの基が直接連結しており、たとえばA-L-ZにおけるLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zになる。

置換基がない場合、当該置換基が存在しないことを表し、たとえばA-XにおけるXがない場合、当該構造が実際にAとなることを表す。一つの置換基の結合は交差に一つの環における2つの原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよい。置換基は一つの環における1個以上の原子に連結する場合、このような置換基はこの環における任意の原子と結合してもよく、たとえば、構造単位

または

は置換基Rがシクロヘキシル基またはシクロヘキサジエンにおける任意の位置に置換されてもよいことを表す。挙げられた置換基に対してどの原子を通して置換された基に連結するか明示しない場合、このような置換基はその任意の原子を通して結合してもよく、たとえば、ピリジル基は置換基としてピリジン環における炭素原子のいずれかを通して置換された基に結合してもよい。挙げられた連結基に対してその連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意で、たとえば、

における連結基Lは-M-W-で、この時-M-W-は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して

を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して

を構成してもよい。前記連結基、置換基および/またはその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ」とは、ヘテロ原子またはヘテロ原子団(すなわちヘテロ原子を含有する原子団)を指し、炭素(C)および水素(H)以外の原子およびこれらのヘテロ原子を含有する原子団を含み、たとえば酸素(O)、窒素(N)、硫黄(S)、ケイ素(Si)、ゲルマニウム(Ge)、アルミニウム(Al)、ホウ素(B)、-O-、-S-、=O、=S、-C(=O)O-、-C(=O)-、-C(=S)-、-S(=O)、-S(=O)₂-、および任意に置換された-C(=O)N(H)-、-N(H)-、-C(=NH)-、-S(=O)₂ N(H)-または-S(=O)N(H)-を含む。

別途に定義しない限り、「環」は置換または無置換のシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロアルキニル基、アリール基あるいはヘテロアリール基を表す。いわゆる環は、単環、連結環、スピロ環、縮合環または橋架け環を含む。環における原子の数は、通常、環の員数と定義され、たとえば「5～7員環」とは環状に並ぶ5～7個の原子を表す。別途に定義しない限り、当該環は任意に1～3個のヘテロ原子を含む。そのため、「5～7員環」はたとえばフェニルピリジンおよびピペリジル基を含む。一方、用語「5～7員のヘテロシクロアルキル基環」はピリジル基およびピペリジル基を含むが、フェニル基を含まない。用語「環」はさらに少なくとも一つの環を含む環系を含み、その中の各「環」はいずれも独立に上記定義に準じる。

別途に定義しない限り、用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環基」とは安定したヘテロ原子またはヘテロ原子団を含有する単環または二環または三環で、飽和、部分不飽和または不飽和（芳香族）のものでもよく、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含み、ここで、上記任意のヘテロ環がベンゼン環と縮合して二環を形成してもよい。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。当該ヘテロ環は、任意のヘテロ原子または炭素原子の側基に結合して安定した構造を形成してもよい。形成した化合物が安定したものであれば、ここに記載されたヘテロ環は炭素または窒素の位置における置換が生じてもよい。ヘテロ環における窒素原子は任意に第四級アンモニウム化されてもよい。一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1を超える場合、これらのヘテロ原子はお互いに隣接しない。もう一つの好適な形態は、ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1以下である。本明細書で用いられるように、用語「芳香族ヘテロ環基」または「ヘテロアリール基」とは、安定した5、6、7員の単環または二環あるいは7、8、9または10員の二環ヘテロ環基の芳香環で、炭素原子と1、2、3または4個の独立にN、OおよびSから選ばれる環ヘテロ原子を含む。窒素原子は、置換されたものでも無置換のものでもよい(すなわちNまたはNRで、ここで、RはHまたは本明細書で定義されたほかの置換基である)。窒素および硫黄のヘテロ原子は、任意に酸化されてもよい(すなわちNOおよびS(O)pで、pは1または2である)。注意すべきのは、芳香族ヘテロ環におけるSおよびO原子の合計が1以下であることである。橋架け環もヘテロ環の定義に含まれる。一つまたは複数の原子（すなわちC、O、NまたはS）が2つの隣接しない炭素原子または窒素原子と連結すると橋架け環になる。好適な橋架け環は、一つの炭素原子、二つの炭素原子、一つの窒素原子、二つの窒素原子および一つの炭素-窒素基を含むが、これらに限定されない。注意すべきのは、一つの架け橋はいつも単環を三環に変換させることである。橋架け環において、環における置換基も架け橋に現れてもよい。

複素環化合物の実例は、アクリジニル基、アゾシニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾメルカプトフリル基、ベンゾメルカプトフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾテトラゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾイミダゾリニル基、カルバゾリル基、4aH-カルバゾリル基、カルボリニル基、クロマニル基、クロメン、シンノリニルデカヒドロキノリニル基、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフリル基、フリル基、フラザニル基、イミダゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリル基、1H-インダゾリル基、インドールアルケニル、ジヒドロインドリル基、インドリジニル基、インドリル基、3H-インドリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリル基、イソジヒドロインドリル基、イソキノリニル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、モルホリニル基、ナフチリジニル基、オクタヒドロイソキノリニル基、オキサジアゾリル基、1,2,3-オキサジアゾリル基、1,2,4-オキサジアゾリル基、1,2,5-オキサジアゾリル基、1,3,4-オキサジアゾリル基、オキサゾリジニル基、オキサゾリル基、ヒドロキシインドリル基、ピリミジニル基、フェナントリジニル基、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、ベンゾヒポキサンチニル基、フェノキサジニル基、フタラジニル基、ピペラジル基、ピペリジル基、ピペリドニル基、4-ピペリドニル基、ピペロニル基、プテリジニル基、プリニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピロロオキサゾール、ピロロイミダゾール、ピロロチアゾール、ピリジル基、ピロリジル基、ピロリニル基、2H-ピロリル基、ピロリル基、キナゾリニル基、キノリニル基、4H-キノリジジニル基、キノキサリニル基、キヌクリジン環基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロイソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、テトラゾリル基，6H-1,2,5-チアジアジニル基、1,2,3-チアジアゾリル基、1,2,4-チアジアゾリル基、1,2,5-チアジアゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、チアントレニル基、チアゾリル基、イソチアゾリルチエニル基、チエノオキサゾリル基、チエノチアゾリル基、チエノイミダゾリル基、チエニル基、トリアジル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、1,2,5-トリアゾリル基、1,3,4-トリアゾリル基およびキサンテニル基を含むが、これらに限定されない。さらに、縮合環およびスピロ環の化合物を含む。

特別に定義しない限り、用語「炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基など）そのものまたはほかの置換基の一部として直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和のもの（たとえばアルキル基）、一価不飽和または多価不飽和のもの（たとえばアルケニル基、アルキニル基、アリール基）でもよく、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよく、2価または多価の原子団を含んでもよく、所定の数の炭素原子を有する（たとえばC₁-C₁₂は1～12個の炭素原子を表し、C_1-12はC₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から、C_3-12はC₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁およびC₁₂から選ばれる）。「炭化水素基」は、脂肪族炭化水素基および芳香族炭化水素基を含み、前記脂肪族炭化水素基は鎖状および環状を含み、具体的にアルキル基、アルケニル基、アルキニル基を含むが、これらに限定されず、前記芳香族炭化水素基は6～12員の芳香族炭化水素基、たとえばベンゼン、ナフタレンなどを含むが、これらに限定されない。一部の実施例において、用語「炭化水素基」は直鎖、分枝鎖の原子団あるいはその組合せを表し、完全飽和、一価不飽和または多価不飽和のものでもよく、2価または多価の原子団を含んでもよい。飽和炭化水素原子団の実例は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、t-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、イソブチル基、シクロヘキシル基、(シクロヘキシル)メチル基、シクロプロピルメチル基、およびn-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-ヘプチル基、n-オクチル基などの原子団の同族体および異性体などを含むが、これらに限定されない。不飽和炭化水素基は一つまたは複数の二重結合または三重結合を有し、実例は、ビニル基、2-プロペニル基、ブテニル基、クロチル基、2-イソペンテニル基、2-(ブタジエニル)基、2,4-ペンタジエニル基、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル基、1-及び3-プロピニル基、3-ブチニル基、及びより高級の同族体と異性体を含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「ヘテロ炭化水素基」またはその下位概念（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロアルケニル基、ヘテロアルキニル基、ヘテロアリール基など）そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖または環状の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一部の実施例において、用語「ヘテロアルキル基」そのものまたはもう一つの用語と合わせて、安定した直鎖、分枝鎖の炭化水素原子団あるいはその組合せを表し、所定の数の炭素原子および一つ以上のヘテロ原子からなる。一つの典型的な実施例において、ヘテロ原子はB、O、NおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロ原子またはヘテロ原子団はヘテロ炭化水素基の内部の任意の箇所に位置してもよく、当該炭化水素基の分子のほかの部分に付着する箇所を含むが、用語「アルコキシ基」、「アルキルアミノ基」および「アルキルチオ基」（またはチオアルコキシ基）は通常の表現で、それぞれ一つの酸素原子、アミノ基またはイオン原子を通して分子のほかの部分と連結するアルキル基を指す。実例は、-CH₂-CH₂-O-CH₃、-CH₂-CH₂-NH-CH₃、-CH₂-CH₂-N(CH₃)-CH₃、-CH₂-S-CH₂-CH₃、-CH₂-CH₂、-S(O)-CH₃、-CH₂-CH₂-S(O)₂-CH₃、-CH=CH-O-CH₃、-CH₂-CH=N-OCH₃、及び-CH=CH-N(CH₃)-CH₃を含むが、これらに限定されない多くとも二個のヘテロ原子が連続してもよく、例えば、-CH₂-NH-OCH₃が挙げられる。

別途に定義しない限り、用語の「環状炭化水素基」、「ヘテロ環状炭化水素基」またはその下位概念（たとえばアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルケニル基、シクロアルキニル基、ヘテロシクロアルキニル基など）そのものまたはほかの用語と合わせて、環化した「炭化水素基」、「ヘテロ炭化水素基」を表す。また、ヘテロ炭化水素基またはヘテロ環状炭化水素基（たとえばヘテロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基）について、ヘテロ原子は当該基が分子のほかの部分に付着した位置を占めてもよい。環状炭化水素基の実例は、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、1-シクロヘキセニル基、3-シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基などを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクロ基の非制限的な実例は、1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)基、1-ピペリジニル基、2-ピペリジニル基、3-ピペリジニル基、4-モルホリニル基、3-モルホリル基、テトラヒドロフラン-2-イル基、テトラヒドロフリルインドール-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル基、テトラヒドロチエン-3-イル基、1-ピペラジニル基および2-ピペラジル基を含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキル基」は直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を表し、単置換のもの（たとえば-CH₂F）でも多置換のもの（たとえば-CF₃）でもよく、1価のもの（たとえばメチル基）、2価のもの（たとえばメチレン基）または多価のもの（たとえばメチン基）でもよい。アルキル基の例は、メチル基(Me)、エチル基(Et)、プロピル基(たとえば、n-プロピル基やイソプロピル基)、ブチル基(たとえば、n-ブチル基、イソブチル基、s-ブチル基、t-ブチル基)、ペンチル基(たとえば、n-ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基)などを含む。

特別に定義しない限り、「アルケニル基」とは鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素二重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルケニル基の例は、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブタジエニル基、ペンタジエニル基、ヘキサジエニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「アルキニル基」は鎖の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合があるアルキル基をいうが、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。アルキニル基の例は、エチニル基、プロパギル基、ブチニル基、ペンチニル基などを含む。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、炭素原子のいずれも飽和のもので、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、ノルボルナニル基、[2.2.2]ビシクロオクタン、[4.4.0]ビシクロデカンなどを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルケニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の不飽和の炭素-炭素二重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。このようなシクロアルケニル基の実例は、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基などを含むが、これらに限定されない。

特別に定義しない限り、用語「シクロアルキニル基」は任意の安定した環状または多環炭化水素基を含み、当該炭化水素基は環の任意の箇所に1つまたは複数の炭素-炭素三重結合を含有し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよい。

別途に定義しない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」そのものまたはもう一つの置換基の一部として、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す。また、用語「ハロアルキル基」とは、モノハロアルキル基とポリハロアルキル基を含む。例えば、用語「ハロ(C₁-C₄)アルキル基」とは、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフルオロエチル基、4-クロロブチル基および3-ブロモプロピル基などを含むが、これらに限定されない。別途に定義しない限り、ハロアルキル基の実例は、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基およびペンタクロロエチル基を含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ基」とは酸素橋で連結された特定の数の炭素原子を有する上記アルキル基を表し、別途に定義しない限り、C_1-6アルコキシ基は、C₁、C₂、C₃、C₄、C₅およびC₆のアルコキシ基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、s-ブトキシ基、t-ブトキシ基、n-ペントキシ基およびS-ペントキシ基を含むが、これらに限定されない。 別途に定義しない限り、用語「アリール基」とは、多不飽和の芳香族炭化水素置換基を表し、単置換のものでも多置換のものでもよく、1価のもの、2価のものまたは多価のものでもよく、単環または多環（たとえば1～3個の環で、ここで、少なくとも1個の環が芳香族のものである）でもよく、一つに縮合してもよく、共役結合してもよい。用語の「ヘテロアリール基」とは1～4個のヘテロ原子を含むアリール基（または環）である。一つの例示的な実例において、ヘテロ原子はB、N、OおよびSから選ばれ、その中では、窒素および硫黄原子は任意に酸化され、窒素ヘテロ原子は任意に第四級アンモニウム化された。ヘテロアリール基はヘテロ原子を通して分子のほかの部分と連結してもよい。アリール基またはヘテロアリール基の非制限的な実施例は、フェニル基、1-ナフチル基、2-ナフチル基、4-ビフェニル基、1-ピロリル基、2-ピロリル基、3-ピロリル基、3-ピラゾリル基、2-イミダゾリル基、4-イミダゾリル基、ピラジニル基、2-オキサゾリル基、4-オキサゾリル基、2-フェニル-4-オキサゾリル基、5-オキサゾリル基、3-イソオキサゾリル基、4-イソオキサゾリル基、5-イソオキサゾリル基、2-チアゾリル基、4-チアゾリル基、5-チアゾリル基、2-フリル基、3-フリル基、2-チエニル基、3-チエニル基、2-ピリジル基、3-ピリジル基、4-ピリジル基、2-ピリミジニル基、4-ピリミジニル基、5-ベンゾチアゾリル基、プリニル基、2-ベンゾイミダゾリル基、5-インドリル基、1-イソキノリル基、5-イソキノリル基、2-キノキサリニル基、5-キノキサリニル基、3-キノリル基和6-キノリル基を含む。上記アリール基およびヘテロアリール基の環系の置換基はいずれも後記の許容される置換基から選ばれる。

別途に定義しない限り、アリール基はほかの用語と合わせて使用する場合（たとえばアリーロキシ基、アリールチオ基、アルアルキル基）上記のように定義されたアリール基およびヘテロアリール基環を含む。そのため、用語「アルアルキル基」とはアリール基がアルキル基に付着した原子団（たとえばベンジル基、フェネチル基、ピリジルメチル基など）を含み、その炭素原子（たとえばメチレン基）がたとえば酸素に置換されたアルキル基、たとえばフェノキシメチル基、2-ピリジルオキシメチル3-(1-ナフトキシ)プロピル基などを含む。

用語「脱離基」とは別の官能基または原子で置換反応（たとえば求核置換反応）で置換されてもよい官能基または原子を指す。たとえば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩素、臭素、ヨウ素、たとえばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、p-ブロモベンゼンスルホン酸エステル、p-トルエンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル基、たとえばアセチルオキシ基、トリフルオロアセチルオキシ基などのアシルオキシ基を含む。

用語「保護基」は「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」または「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。用語「アミノ保護基」とはアミノ基の窒素の位置における副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なアミノ保護基は、ホルミル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基、トリクロロアセチル基またはトリフルオロアセチル基）ようなようアシル基、t-ブトキシカルボニル（Boc）基のようなアルコキシカルボニル基、ベントキシカルボニル（Cbz）基および9-フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）基のようなアリールメトキシカルボニル基、ベンジル（Bn）基、トリフェニルメチル（Tr）基、1,1-ビス(4'-メトキシフェニル)メチル基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。用語「ヒドロキシ保護基」とはヒドロキシ基の副反応の防止に適する保護基を指す。代表的なヒドロキシ保護基は、メチル基、エチル基およびt-ブチル基のようなアルキル基、アルカノイル基（たとえばアセチル基）ようなようアシル基、ベンジル（Bn）基、p-メトキシベンジル（PMB）基、9-フルオレニルメチル（Fm）基およびジフェニルメチル（DPM）基のようなアリールメチル基、トリメチルシリル（TMS）基およびt-ブチルジメチルシリル（TBS）基のようなシリル基などを含むが、これらに限定されない。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造するができ、以下挙げられた具体的な実施形態、ほかの化学合成方法と合わせた実施形態および当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用される溶媒は市販品として入手可能である。本発明は下記略号を使用する。aqは水を、HATUはO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートを、EDCはN-（3-ジメチルアミノプロピル）-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩を、m-CPBAは3-クロロ過安息香酸を、eqは当量、等量を、CDIはカルボニルジイミダゾールを、DCMはジクロロメタンを、PEは石油エーテルを、DIADはアゾジカルボン酸ジイソプロピルを、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、DMSOはジメチルスルホキシドを、EtOAcは酢酸エチルを、EtOHはエタノールを、MeOHはメタノールを、CBzはアミン保護基のベントキシカルボニル基を、BOCはアミン保護基のt-ブチルカルボニル基を、HOAcは酢酸を、NaCNBH₃はシアノ水素化ホウ素ナトリウムを、r.t.は室温を、O/Nは一晩行うことを、THFはテトラヒドロフランを、Boc₂Oはジカルボン酸ジ-t-ブチルを、TFAはトリフルオロ酢酸を、DIPEAはジイソプロピルエチルアミンを、SOCl₂は塩化チオニルを、CS₂は二硫化炭素を、TsOHはp-トルエンスルホン酸を、NFSIはN-フルオロ-N-（フェニルスルホニル）ベンゼンスルホニルアミドを、NCSは1-クロロピロリジン-2,5-ジオンを、n-Bu₄NFはテトラブチルアンモニウムフルオリドを、iPrOHは2-プロパノールを、mpは融点を、LDAはリチウムジイソプロピルアミドを表す。

化合物は人工的にまたはChemDraw（登録商標）ソフトによって名付けられ、市販化合物はメーカーのカタログの名称が使用された。

具体的な実施形態

参照例1：断片BB-1A

合成経路：

工程1：化合物BB-1A-2の合成
化合物BB-1A-1(100g,0.846mol)、p-トルエンスルホニルクロリド,(146.67g,769.31mmol)、トリエチルアミン(233.54g,2.31mol)をジクロロメタン（0.5L）に溶解させ、室温で12時間撹拌した。室温に冷却し、減圧で溶媒を除去し、水（400mL）を入れて残留物を溶解させ、水相を酢酸エチルで3回抽出し（1.5 L）、合併後有機相を飽和食塩水で2回洗浄し（400mL）、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過で乾燥剤を除去した後、減圧で溶媒を除去し、褐色油状物BB-1A-2を得た(170.10g,624.54mmol,収率81.18％)。
¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δppm 0.81(t,J=7.40Hz,3H),1.16-1.27(m,3H),1.35-1.44(m,2H),2.37(s,3H),3.30(t,J=6.53Hz,2H),3.50-3.55(m,2H),4.05-4.10(m,2H),7.27(d,J=8.03Hz,2H),7.73(d,J=8.28Hz,2H)
MS m/z:273.9 [M+H]⁺

工程2：化合物BB-1Aの合成
化合物BB-1A-2(170.10g,624.54mmol)、p-ヒドロキシフェニルボロン酸エステル(137.44g,624.54mmol)をアセトニトリル（1.6L）に溶解させ、室温で炭酸カリウム(86.32g,624.54mmol)およびヨウ化カリウム(10.37g,62.45mmol)を入れた。得られた溶液を60℃で窒素ガスの保護下において加熱して還流させ、12時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却した後、減圧で溶媒を除去し、水（500mL）を入れて残留物を溶解させ、水相を酢酸エチルで3回抽出し（2 L）、合併後減圧で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーによってほかの不純物を除去して黄色油状物の化合物BB-1Aを得た(99.30g,310.09mmol,収率：49.65％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl3-d)δppm 0.93(t,J=7.40Hz,4H),1.28-1.36(m,13H),1.39(dd,J=15.18,7.40Hz,1H),1.51-1.65(m,3H),3.54(t,J=6.65Hz,2H),3.75-3.88(m,2H),4.06-4.25(m,2H),6.92(d,J=8.53Hz,2H),7.75(d,J=8.53Hz,2H)

参照例1における工程1～2の合成方法を参照し、下記表における各参照例を合成した。

参照例5：断片BB-1B

合成経路：

工程1：化合物BB-1Bの合成
化合物BB-1B-1(6g,27.26mmol)、n-ブロモブタン（5.6g，40.89mmol）をアセトニトリル（50mL）に溶解させ、室温で炭酸カリウム(11.3g，81.78mmol)を入れた。得られた溶液を80℃で窒素ガスの保護下において加熱して還流させ、6時間撹拌しながら反応させた。室温に冷却した後、減圧で溶媒を除去し、水（30mL）を入れて残留物を溶解させ、水相を酢酸エチルで3回抽出し（600mL）、合併後減圧で溶媒を除去し、赤色油状物の化合物BB-1Bを得た（7.05g,25.53mmol,収率：93.64％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃-d)δ=7.76(d,J=8.5Hz,2H),7.11-6.70(m,2H),4.00(t,J=6.5Hz,2H),1.82-1.74(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.38-1.32(m,11H),0.99(t,J=7.4Hz,3H)
MS m/z：279.1 [M+H]⁺

参照例5における工程1の合成方法を参照し、下記表における各参照例を合成した。

参照例9：断片BB-2A

工程1：化合物BB-2Aの合成

室温で化合物BB-2A-1(10.00g,49.75mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド（30.00mL）に溶解させ、炭酸カリウム(20.63g,149.25mmol)およびヨードメタン(25.80g,181.77mmol)を入れた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応終了後、反応液に100mLの氷水を入れ、そして酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（300mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、産物BB-2Aを得た(10.50g,収率：98.15％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ=10.38(s,1H),7.91(d,J=2.8Hz,1H),7.63(dd,J=2.6,8.9Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),3.92(s,3H)

参照例９における工程1の合成方法を参照し、下記表における各参照例を合成した。

参照例15：断片BB-2B

工程1：化合物BB-2Bの合成

0℃で、窒素ガスの雰囲気において、アセトニトリル(10.00mL)および水(1.00mL)の混合液に順に化合物BB-2B-1(1.51g,7.49mmol)、ブロモフルオロメチルリン酸ジエチル(3.00g,11.24m mol)および炭酸カリウム(2.07g,14.99mmol)を入れ、混合物を窒素ガスの保護下において0℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、混合物に水(50mL)を入れ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を飽和食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、目的の化合物BB-2Bを得た（2.11g）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.26(s,1H),7.97(d,J=2.5Hz,1H),7.65(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),7.09(d,J=8.53Hz,1H),7.09(d,J=8.53Hz,1H),6.77-6.40(t,J=72.4Hz,1H)

参照例16：断片BB-2H

合成経路：

工程1：化合物BB-2H-2の合成

室温で化合物BB-2H-1（11.50g，58.66mmol）を四塩化炭素（150mL）に溶解させた後、N-ブロモスクシンイミド（31.32g,175.98mmol）およびジベンゾイルペルオキシド（1.42g,5.87mmol）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を85℃に加熱し、10時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、ろ過し、ケーキを酢酸エチル（50mL）で洗浄した。ろ液を合併し、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル（50mL）に溶解させ、飽和食塩水（100mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、目的の化合物BB-2H-2を得たが（浅黄色固体，20.00g）、粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.18(d,J=1.8Hz,1H),7.60(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.48(d,J=8.3Hz,1H),6.92(s,1H)

工程2：化合物BB-2Hの合成

室温で化合物BB-2H-2（5.00g，14.13mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解させた後、硝酸銀（6.72g,39.56mmol）および水（10mL）で調製された溶液を入れた。仕込み終了後、反応混合物を80℃に加熱して6時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、ろ過で黄色の臭化銀沈殿を除去した。ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/20～1/5)精製して目的の化合物BB-2Hを得た（1.20g，収率：40.44％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.31(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H),7.90(dd,J=1.9,8.2Hz,1H),7.71(d,J=8.3Hz,1H)

参照例42：断片BB-2I

工程1：化合物BB-2Iの合成

室温で化合物BB-2I-1（20.00g，98.52mmol）およびイソプロピルチオール(11.25g,147.78mmol,13.72mL)をN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）に溶解させた後、炭酸カリウム（40.85g,295.56mmol）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を60℃に加熱して12時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、反応液に1000mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を入れ、そして酢酸エチル(800mL)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（500mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、産物BB-2Iを得た(10.50g,収率：98.15％)。
¹H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.47(s,1H),7.99(d,J=1.5Hz,1H),7.70-7.58(m,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,1H),3.44-3.26(m,1H),3.47-3.22(m,1H),1.32(d,J=6.8Hz,7H),1.28-1.23(m,1H)
MS m/z：260.9 [M+H]⁺

参照例43：断片BB-2J

工程1：化合物BB-2Jの合成

化合物BB-2I(5.00g、19.29mmol)をジクロロメタン(30.00mL)に溶解させ、0℃で炭酸水素カリウム(5.79g,57.87mmol)および水(10.00mL)で調製された溶液を滴下した。10分間攪拌した後、0℃で液体臭素(4.62g,28.93mmol,1.49mL)を反応液に滴下した 。室温で50分間反応させた。反応を飽和亜硫酸ナトリウム溶液(40mL)でクエンチングした。反応液にさらに100mLの水を入れ、そしてジクロロメタン（00mL）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（500mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1、5/1）、産物BB-2Jを得た(2.00g,収率：37.68％)。
¹H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=10.00(s,1H),8.07(d,J=2.0Hz,1H),8.05(s,1H),8.06-8.04(m,1H),7.98-7.94(m,1H),3.02(quin,J=7.0Hz,1H),1.54(d,J=7.0Hz,3H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)
MS m/z：276.7 [M+H]⁺

参照例17：断片BB-3A

合成経路：

工程1：化合物BB-3A-2の合成
化合物BB-3A-1(150g,1.57mol)、1,3-ジヒドロキシアセトン(110.28g,1.22mol)、チオシアン酸カリウム(178.46g,1.84mol)をn-ブタノール(2 L)に溶解させ、室温で酢酸(133.74mL，2.34mol)を入れ、室温で16時間撹拌した。反応液に60mLの水を入れ、室温で30分間撹拌した後、ろ過し、ケーキを水で洗浄した後、加熱乾燥して白色粉末状の化合物BB-3A-2を得た(210g,収率：77.7％)。
MS m/z:173.0 [M+H]⁺

工程2：化合物BB-3A-3の合成
20度で、BB-3A-2(210.00g,1.22mol,1.00eq)をn-ブタノール(2.00 L)に懸濁させ、0℃で当該懸濁液に過酸化水素(207.32g,1.83mol,175.69mL,1.50eq. 純度：30％)を滴下し、20℃に自然昇温し、16時間撹拌した。反応液を100mLの飽和亜硫酸ナトリウムでクエンチングし、溶液をそのまま濃縮乾燥して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール=40：1～20：1）によって精製して化合物BB-3A-3を得た(70.00g、収率：40.93％)。
MS m/z:141.0 [M+H]⁺

工程3：化合物BB-3A-4の合成
BB-3A-3(40.00g,285.35mmol,1.00eq)をジクロロメタン(150mL)に溶解させ、室温で当該溶液に塩化チオニル(82.15g,690.55mmol,50.09mL,2.42eq)を滴下し、40℃に加熱し、30分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧で濃縮した後、粗製品を得た。粗製品に300mLの酢酸エチルを入れてろ過し、ケーキを回収して化合物BB-3A-4を得た(33.00g,169.15mmol,塩酸塩，収率：59.3％)。
¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:9.31(d,J=1.5Hz,1H),7.82(d,J=1.5Hz,1H),5.03(s,2H),4.29-4.12(m,2H),1.93-1.82(m,2H),0.90(t,J=7.4Hz,3H)
工程4：化合物BB-3A-5の合成

4-アミノチオフェノール(52.94g,422.88mmol,2.5eq)およびトリエチルアミン(51.35g,507.45mmol,70.34mL,3.00eq)をイソプロパノール(1.00 L)に溶解させ、室温で当該溶液にBB-3A-4(33.00g,169.15mmol,1.00eq,塩酸塩)の水(100mL)溶液を滴下し、室温で16時間撹拌した。当該混合物を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（200mL）で抽出し、有機相を飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル:酢酸エチル=50:1～10:1）によって精製してBB-3A-5を得た(15.00g,60.64mmol,収率：35.85％)。
¹H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.41(s,1H),7.10-7.03(m,2H),6.62(s,1H),6.57-6.52(m,2H),3.91-3.83(m,4H),1.80(sxt,J=7.4Hz,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)

工程5：化合物BB-3A-6の合成
BB-3A-5(10.00g,40.43mmol,1.00eq)をメチルイソブチルケトン(600mL)およびトルエン(1.2 L)に溶解させ、室温で当該溶液にジ-p-トルオイル-D-酒石酸(15.62g,40.43mmol,1.00eq)を入れ、混合液を室温で10時間撹拌し、0℃に冷却して1滴ずつH₂O₂(13.75g,121.29mmol,11.65mL,純度：30％,3.00eq)を入れ、当該混合物を室温で96時間撹拌した。混合液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチングし、水(200mL)、水酸化ナトリウム(3.08g,76.96mmol,1.00eq)および酢酸エチル(500mL)を入れ、室温で30分間撹拌した。有機相を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製品を得、当該粗製品を水(100mL)およびエチレングリコールジメチルエーテル(100mL)に溶解させ、室温で14時間撹拌した後、濃縮した。粗製品をアセトニトリル：水=1：1(80mL)で洗浄してろ過し、BB-3A-6を得た(8.00g,12.31mmol,収率：40.53％)。

工程6：化合物BB-3Aの合成
BB-3A-6(8.00g,12.31mmol,1.00eq)を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)に分散させ、1N塩酸でpH=3になるように調整し、当該混合物を室温で30分間撹拌した。水相を取り、飽和炭酸ナトリウム水溶液でpH=10になるように調整し、混合液をジクロロメタン：イソプロパノール=10：1(3×200mL)で抽出し、有機相を減圧で濃縮してBB-3Aを得た(2.80g,10.63mmol,収率：86.37％)。
¹H NMR(400MHz,メタノール-d₄)δ=7.66(s,1H),7.22-7.17(m,2H),6.77-6.70(m,3H),4.24(s,2H),3.75(dt,J=1.5,7.3Hz,2H),1.72(sxt,J=7.3Hz,2H),0.90(t,J=7.5Hz,3H)

参照例17における工程1～4の合成方法を参照し、下記表における各参照例を合成した。

参照例22：断片BB-3B-4

合成経路：

工程1：化合物BB-3B-4-2の合成
0℃でBB-3B-4-1(4.50g,43.23mmol)を化合物水加ヒドラジン(2.80g,47.55mmol)のエタノール(20.00mL)溶液に滴下した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、1-プロピルイソシアネート（4.37g,43.18mmol）を反応系に滴下した。40℃に昇温させて15時間反応させた。反応終了後、室温に冷却し、減圧で濃縮して粗製品の化合物BB-3B-4-2を得た(9.5g,収率：82.69％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=9.63(s,1H),9.08(br s,1H),7.77(br s,1H),5.27(br s,1H),3.93(d,J=5.8Hz,2H),3.42-3.36(m,2H),1.54-1.45(m,2H),0.88-0.78(m,3H)

工程2：化合物BB-3B-4-3の合成
化合物BB-3B-4-2(9.50g,35.76mmol)をn-ブタノール(40.00mL)に溶解させ、反応物を80℃に加熱して15時間撹拌した。反応終了後、25℃に降温させ、産物BB-3B-4-3をn-ブタノールに保存してそのまま次の工程の反応に使用した。
MS-ESI(m/z):173.8(M+H)⁺

工程3：化合物BB-3B-4の合成
化合物BB-3B-4-3（35.70mmol）のn-ブタノール(30.00mL)溶液に0℃で濃度30％の過酸化水素水（12.14g,107.10mmol）を滴下した。反応液を室温で15時間撹拌した。反応終了後、亜硫酸ナトリウム飽和溶液（15mL）で反応をクエンチングした。分液後、水相をジクロロメタン（20mL×5）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（10mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、精製せずに目的化合物BB-3B-4を得た(3g,粗製品)。

参照例23：断片BB-3H-3

合成経路：

工程1：化合物BB-3H-2の合成
0℃で、窒素ガスの雰囲気において、トリフェニルホスフィン(47.64g,181.64mmol)およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル(36.73g,181.64mmol)をテトラヒドロフラン(120.00mL)に溶解させた後、順に化合物1(10.00g,90.82mmol)およびn-プロパノール(10.91g,181.64mmol)を入れた。窒素ガスの雰囲気において、混合物を25℃に昇温させて12時間撹拌した。反応終了後、混合物に希塩酸（1 M）を入れてpH=1になるように調整し、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。その後、水酸化ナトリウム（1 M）水相のpHを13に調整し、酢酸エチル（50mL×4）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって(石油エーテル：酢酸エチル=20：1～5：1)精製して目的の化合物BB-3H-2を得た（12.00g，浅黄色油状液体，収率：27.60％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.81(s,1H),7.50(s,1H),4.19(t,J=7.1Hz,2H),2.49(s,3H),1.98-1.74(m,2H),0.89(t,J=7.5Hz,3H)

工程2：化合物BB-3H-3の合成
0℃で窒素ガスの雰囲気において、化合物2(11.00g,72.28mmol)のエタノール(30.00mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(3.28g,86.74mmol)を入れた後、窒素ガスの保護下において、反応混合物を25℃に昇温させて2時間撹拌した。反応終了後、混合物に濃塩酸（12.5mL）を入れてクエンチングした後、水酸化ナトリウム固体を入れてpHを12～13に調整した。混合物にジクロロメタン(20mL)を入れ、ろ過し、減圧で濃縮した。得られた残留物をHPLCによって精製して目的の化合物BB-3H-3を得た7.50g,収率：67.22％）。
MS-ESI m/z:155 [M+H]^+
1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.26(s,1H),4.54(s,2H),3.91-3.87(m,2H),2.06(s,3H),1.81-1.76(m,2H),0.92(t,J=7.4Hz,3H)

参照例23における工程1～2の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例17における工程2～4の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例27:BB-3C

合成経路：

工程1：化合物BB-3Cの合成
化合物BB-3C-1（450.00mg,1.93mmol）を4-メチル-2-ペンタノン(5.00mL)に溶解させ、室温で濃度30％の過酸化水素水（555.86μL， 5.79mmol）を滴下した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応終了後、0～5℃に降温させ、2mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れて反応をクエンチングした。減圧で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗製品をシリカゲル板（ビヒクル：ジクロロメタン/メタノール=10/1）によって分離して化合物BB-3Cを得た(150.00mg、収率：28.15％)。
¹H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.48(s,1H),7.20-7.14(m,2H),6.73-6.67(m,2H),6.61(s,1H),4.09-3.97(m,4H),3.89-3.78(m,2H),1.38(t,J=7.4Hz,3H)
MS-ESI(m/z):250.0(M+H)⁺

参照例27における工程1の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例57:BB-3A’

合成経路：

工程1：化合物BB-3A’の合成
化合物BB-3A’-1を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.,3μm
移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05％DEA)；勾配：5％～40％B，5min ，40％を2.5min維持した後、5％Bを2.5min維持した；流速:2.5mL/min，カラム温度:35 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体BB-3A’(保存時間4.238 分)およびBB-3A(保存時間4.602 分)を得た。
MS-ESI(m/z):264.0(M+H)⁺

参照例35:BB-3G

合成経路：

工程1：化合物BB-3Gの合成
化合物BB-3G-1（200.00mg,808.54μmol）を4-メチル-2-ペンタノン(5.00mL)に溶解させ、室温で濃度30％の過酸化水素水（776.79μL， 8.09mmol）を滴下した。反応混合物を室温で96時間撹拌した。反応終了後、0～5℃に降温させ、2mLの飽和亜硫酸ナトリウム溶液を入れて反応をクエンチングした。減圧で濃縮して溶媒を除去し、得られた粗製品をシリカゲル板（ビヒクル：ジクロロメタン/メタノール=10/1）によって分離して化合物BB-3Gを得た(30.00mg、収率：13.28％)。
MS-ESI m/z:279.9(M+H)⁺

参照例36:BB-3K、BB-3K’

合成経路：

工程1：化合物BB-3K,BB-3K’の合成
化合物BB-3Iを臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ChiralPaK AD-3 150*4.6mm I.D.,3μm
移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05％DEA)；勾配:5％～40％B，5.5min，40％を3min維持した後、5％Bを1.5min維持した；流速:2.5mL/min，カラム温度:40 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体BB-3K(保存時間5.828 分)およびBB-3K’(保存時間6.163 分)を得た。
MS-ESI m/z:264.0(M+H)^+
1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:7.43(s,1H),7.15-7.10(m,2H),6.71-6.66(m,2H),4.07-3.95(m,4H),3.85(dq,J=1.9,7.3Hz,2H),1.70(s,3H),1.39(t,J=7.3Hz,3H)

参照例 45:BB-3J,3J’

合成経路：

工程1：化合物BB-3J,BB-3J’の合成
化合物BB-3Hを臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ChiralPaK AD-3 150*4.6mm I.D. 3μm；移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05％DEA)；勾配:5％～40％ B ，5.5min ，40％ Bを3min維持した後、5％ Bを1.5min維持した；流速:2.5mL/min，カラム温度:40 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体BB-3J(保存時間4.775 分)およびBB-3J’(保存時間4.521 分)を得た。
MS-ESI m/z:277.9(M+H)^+
1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:0.56(br s,3H),1.27-1.37(m,8H),1.39(br d,J=7.03Hz,3H),3.41(br s,2H),3.59-3.76(m,5H),6.35(br d,J=6.53Hz,4H),6.70-6.80(m,4H),7.05(s,2H)

参照例46:BB-3L

合成経路：

工程1：化合物BB-3L-2の合成
化合物BB-3L-1(5.00g,31.74mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド（1.07g,14.60mmol,1.12mL）をジクロロメタン（50ml）に溶解させ、室温で塩化オキサリル（10.07g,79.35mmol,6.94mL）を滴下した。窒素ガスの雰囲気において、反応液を室温で3時間撹拌した後、メタノール（10mL）を入れた。反応液を濃縮して化合物BB-3L-2を得た(5.40g、収率：99.16％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.32(s,1H),9.09(d,J=6.0Hz,1H),8.07(d,J=6.0Hz,1H),4.05(s,3H)

工程2：化合物BB-3L-3の合成
化合物BB-3L-2(5.00g,29.14mmol)およびビニルフルオロボロン酸カリウム(3.90g,29.14mmol)をジオキサン（45mL）および水（15mL）に溶解させ、室温で[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(213.22mg,291.40μmol)、炭酸カリウム(8.06g,58.28mmol)を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を100℃に加熱し12時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、混合物に水(10mL)を入れ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/10)精製して目的化合物BB-3L-3を得た（2.50g，収率：52.58％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:9.00(s,1H),8.57(d,J=5.5Hz,1H),7.48-7.39(m,1H),7.37(d,J=5.3Hz,1H),5.79(d,J=17.6Hz,1H),5.50-5.44(m,1H),3.85(s,3H)

工程3：化合物BB-3L-4の合成
化合物BB-3L-3(1.00g,6.13mmol)をテトラヒドロフラン(10.00mL)に溶解させ、室温でそれに湿潤パラジウム炭素触媒（1.8g，パラジウム含有量：10％，水含有量：50％）を添加した。アルゴンガスで3回置換した後、その中を水素ガスで3回置換した。反応混合物を水素ガスの雰囲気（15psi）において室温で3時間撹拌した。ろ過で触媒を除去し、ろ液を減圧で濃縮して目的化合物BB-3L-4を得た(880.00mg、収率：86.95％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.94(s,1H),8.50(d,J=5.0Hz,1H),7.12(d,J=5.0Hz,1H),3.83(s,3H),2.91(q,J=7.5Hz,2H),1.15(t,J=7.5Hz,3H)

工程4：化合物BB-3L-5の合成
化合物BB-3L-4(880.00mg,5.33mmol)をテトラヒドロフラン(10.00mL)に溶解させ、室温でゆっくり水素化アルミニウムリチウム（303.25mg，7.99mmol）を入れた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応を硫酸ナトリウム十水和物（10g）でクエンチングした。水（10mL）を入れ、ジクロロメタン（10mL×3）で抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、ろ液を減圧で濃縮し、目的化合物BB-3L-5を得た(470.00mg,収率：64.39％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.36(s,1H),8.32(d,J=5.0Hz,1H),7.06(d,J=5.0Hz,1H),4.66(s,2H),2.67(q,J=7.5Hz,2H),2.26-2.14(m,1H),1.18(t,J=7.5Hz,3H)

工程5：化合物BB-3L-6の合成
化合物BB-3L-5(470.00mg,3.43mmol)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解させ、室温で塩化チオニル(2.04g,17.13mmol,1.24mL,5.00eq)を入れた。混合物を窒素ガスの保護下で室温で2時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、化合物BB-3L-6の塩酸塩を得た（670.00mg，塩酸塩、収率：96.81％）。
MS-ESI m/z:156.0(M+H)⁺

工程6：化合物BB-3L-7の合成
化合物BB-3L-6(670.00mg,3.49mmol、塩酸塩)およびp-アミノチオフェノール（1.31g,10.47mmol）をジクロロメタン（5.00mL）に溶解させ、室温でトリエチルアミン（1.06g,10.47mmol,1.45mL）を入れた。混合物を窒素ガスの雰囲気において室温で4時間撹拌した。減圧で溶媒を除去し、粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/4～1/0)精製して目的化合物BB-3L-7を得た（630.00mg，収率：48.54％）。
MS-ESI m/z:245.0(M+H)⁺

工程７：化合物BB-3Lの合成
化合物BB-3L-7(630.00mg,2.58mmol)をジクロロメタン(10.00mL)に溶解させ、室温で過酸化水素水(2.92g,25.78mmol,2.48mL,純度：30％)を滴下した。窒素ガスの保護下において、反応液を40℃に加熱し、そして18時間撹拌した。室温に冷却し、反応液に亜硫酸ナトリウム（10g）を入れ、そして半時間撹拌した。ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲル板によって精製して化合物BB-3Lを得た(320.00mg、収率：47.64％)。
MS-ESI m/z:261.1(M+H)⁺

参照例46における工程2～7の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例46における工程5～7の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例37:BB-4A

合成経路：

工程1：化合物BB-4A-2の合成
窒素ガスの雰囲気において化合物BB-4A-1(1.00g,4.65mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド（33.99mg,465.00μmol）をジクロロメタン（10.00mL）に溶解させ、0℃で塩化オキサリル（1.48g,11.63mmol）を滴下した。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で1時間撹拌した。メタノール(1.49g,46.50mmol)を反応液に滴下した。反応液を減圧で濃縮して溶媒を除去し、粗製品の化合物BB-4A-2を得た(1.00g、収率：93.88％)。

工程2：化合物BB-4A-3の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-4A-2(1.00g,4.37mmol)、化合物BB-1A(1.40g,4.37mmol)、炭酸カリウム(1.81g,13.10mmol)を1,4-ジオキサン（10mL）および水（3mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(356.50mg,436.55μmol)を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を90℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温に冷却して減圧で濃縮した。水（10mL）を入れ、そして酢酸エチル（10mL×3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（30mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1,9/1)精製して目的化合物BB-4A-3を得た（黄色固体，1.00g，収率：59.74％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.51(dd,J=1.9,7.9Hz,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.21-7.17(m,1H),6.93(d,J=8.8Hz,2H),4.11-4.08(m,2H),3.84(s,3H),3.74(t,J=4.9Hz,2H),3.48(t,J=6.7Hz,2H),2.55(s,3H),1.55-1.50(m,2H),1.36-1.28(m,2H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)

工程3：化合物BB-4Aの合成
窒素ガスの雰囲気において化合物BB-4A-3をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解させ、0～5℃で水素化アルミニウムリチウム（299.23mg,7.89mmol）を分けて反応液に入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応終了後、0.5mLの水および0.5mLの飽和炭酸ナトリウム溶液を入れてクエンチングした。ろ過し、得られたろ液に10mLの水を入れ、そして酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、60mLの飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧で濃縮し、得られた粗製品をシリカゲルカラムによって分離し(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1,10/1）、化合物BB-4Aを得た(695.00mg,収率：79.84％)。
¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ=7.58(br s,1H),7.54(br d,J=8.5Hz,2H),7.37(br d,J=7.5Hz,1H),7.16(br d,J=7.8Hz,1H),7.00(br d,J=8.5Hz,2H),5.10(br t,J=5.3Hz,1H),4.52(br d,J=4.8Hz,2H),4.13-4.06(m,2H),3.74-3.65(m,2H),3.44(br t,J=6.5Hz,2H),2.24(s,3H),1.53-1.45(m,2H),1.31(qd,J=7.3,14.7Hz,2H),0.87(br t,J=7.3Hz,3H)

参照例37における工程1～3の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

参照例40:BB-4D

合成経路：

工程1：化合物BB-4D-2の合成
窒素ガスの雰囲気において、室温で化合物BB-4D-1（10.00g，35.35mmol）およびピロリジン-（2.77g，38.89mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）に溶解させた後、ヨウ化第一銅（673.24mg，3.54mmol）、L-プロリン（813.97mg，7.07mmol）および炭酸セシウム（13.82g，42.42mmol）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を120℃に加熱し、窒素ガスの雰囲気において10時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、飽和食塩水(200mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水（200mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：石油エーテル)精製して目的化合物BB-4D-2を得た（白色固体，4.01g，収率：50.17％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.29(d,J=9.0Hz,2H),6.43(d,J=9.0Hz,2H),3.25(t,J=6.7Hz,4H),2.01(td,J=3.4,6.6Hz,4H)

工程2：化合物BB-4Dの合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-4D-2(1.00g,4.42mmol)および3-ホルミルフェニルボロン酸(663.13mg,4.42mmol)を1,4-ジオキサン（10mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(356.95mg,4.42mmol)、炭酸カリウム（916.33mg，6.63mmol）および水（3mL）を入れた。反応混合物を80℃に加熱し、窒素ガスの雰囲気において12時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、減圧で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/100～1/20)精製して目的化合物BB-4Dを得た（黄色液体，489.00mg，収率：44.02％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.08(s,1H),8.07(s,1H),7.83(d,J=7.8Hz,1H),7.75(d,J=7.8Hz,1H),7.58-7.52(m,3H),6.66(d,J=8.8Hz,2H),3.39-3.32(m,4H),2.05(td,J=3.4,6.5Hz,4H)

参照例52:BB-4H

合成経路：

工程1：化合物BB-4H-3の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-4H-1(4.00g,15.16mmol)および化合物BB-4H-2(2.80g,14.40mmol)を1,4-ジオキサン（50mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（1.24g,1.52mmol)、炭酸カリウム（3.14g，22.74mmol）および水（15mL）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、混合物に飽和食塩水(50mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0/10-1/10)精製して目的化合物BB-4H-3を得た（3.40g，収率：89.31％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.04(s,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.57(dd,J=2.1,8.4Hz,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),5.69(quin,J=2.2Hz,1H),2.68(qt,J=2.3,7.4Hz,2H),2.53(qt,J=2.4,7.5Hz,2H),2.02(quin,J=7.5Hz,2H)

工程2：化合物BB-4H-5の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-4H-3(2.00g,7.96mmol)および化合物BB-4H-4(2.68g,8.36mmol)を1,4-ジオキサン（45mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（650.05mg,796.00μmol）、炭酸カリウム（1.65g，11.94mmol）および水（15mL）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を80℃に加熱し10時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、混合物に飽和食塩水(100mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0/10-1/10)精製して目的化合物BB-4H-5を得た（1.89g，収率：65.14％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.25(s,1H),8.11(d,J=1.8Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,2H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.02(d,J=8.8Hz,2H),5.86-5.72(m,1H),4.29-4.10(m,2H),3.86-3.79(m,2H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),2.80(dt,J=2.0,7.5Hz,2H),2.63(dt,J=2.4,7.3Hz,2H),2.12(quin,J=7.5Hz,2H),1.66-1.59(m,2H),1.46-1.37(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)

工程3：化合物BB-4Hの合成
室温で化合物BB-4H-5(1.89g,5.19mmol)をメタノール(100mL)に溶解させ、それに湿潤パラジウム炭素触媒（70.00mg，パラジウム含有量：10％，水含有量：50％）。アルゴンガスで3回置換した後、その中を水素ガスで3回置換した。反応混合物を水素ガスの雰囲気（30 psi）において室温で24時間撹拌した。ろ過で触媒を除去し、ろ液を減圧で濃縮して粗製品のBB-4Hを得た(白色固体，1.70g，収率：88.89％)。粗製品を精製せずにそのまま次の工程の反応に使用した。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.54-7.51(m,2H),7.49(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),7.38(d,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.5Hz,2H),4.82(d,J=5.8Hz,2H),4.19-4.15(m,2H),3.84-3.80(m,2H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),3.38-3.27(m,1H),2.13-2.06(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.79-1.70(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.61(br d,J=8.0Hz,2H),1.40(qd,J=7.4,14.9Hz,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)

参照例53:BB-5A

合成経路

工程1：化合物BB-5Aの合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-5A-1（800.00mg，2.08mmol）およびトリメチルトリフルオロメチルシラン（887.62mg，6.24mmol）をトルエン（10mL）に溶解させた後、トリフルオロメタンスルホン酸銀（2.67g，10.40mmol）、1-クロロメチル-4-フルオロ-1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロボレート)（1.47g,4.16mmol）、フッ化セシウム（948.24mg,6.24mmol）および2-フルオロピリジン（1.01g,10.40mmol）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了後、混合物に飽和食塩水(20mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（30mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/50-1/5)精製して目的化合物BB-5Aを得た（黄色油状液体，122.00mg，収率：12.96％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.95(d,J=16.1Hz,1H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.57(dd,J=2.3,8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.34(dd,J=1.3,8.5Hz,1H),7.03(d,J=8.8Hz,2H),6.56(d,J=16.1Hz,1H),4.30(q,J=7.3Hz,2H),4.22-4.14(m,2H),3.87-3.78(m,2H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),1.68-1.60(m,2H),1.47-1.39(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)

参照例54:BB-5B

合成経路

工程1：化合物BB-5Bの合成
化合物BB-5B-1(400.00mg,903.73μmol,1.00eq)をジクロロメタン(5.00mL)に溶解させ、室温でm-クロロ過安息香酸（779.78mg,3.61mmol,80% purity,4.00eq）を入れた。室温で3時間反応させた後、8mLの飽和亜硫酸ナトリウムを入れてクエンチングした。水（20mL）を入れ、ジクロロメタン（50mL×3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=50/1,3/1)精製して目的化合物BB-5Bを得た（400.00mg，収率：93.26％）。
MS-ESI m/z:497.2[M+Na]^+
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.64(d,J=16.1Hz,1H),8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=1.5Hz,1H),7.72(dd,J=1.8,8.3Hz,1H),7.63-7.51(m,2H),7.10-6.99(m,2H),6.46(d,J=15.8Hz,1H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),4.22-4.17(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),3.25(td,J=6.8,13.7Hz,1H),1.67-1.61(m,3H),1.45-1.39(m,2H),1.36(t,J=7.2Hz,4H),1.31(d,J=7.0Hz,6H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)

参照例55:BB-5C

合成経路

工程1：化合物BB-5C-2の合成
0℃で塩化ホスホリル（4.62mL，49.74mmol）をN,N-ジメチルアセトアミド（6.91mL，74.61mmol）に気をつけて入れ、当該混合物を0℃で0.5時間撹拌した。その後、上記混合物に化合物BB-5C-1（5.00g，24.87mmol）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を70℃に加熱して3時間撹拌した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、それに飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を入れた後、60℃に加熱して0.5時間撹拌したことで反応をクエンチングした。その後、再び室温に冷却し、濃塩酸を入れてpH値を2に調整し、ジクロロメタン(15mL × 3)で抽出した。有機相を合併し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/50-1/5）精製し、目的化合物BB-5C-2を得た(1.50g,収率：26.80％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.71-7.61(m,3H),7.27-7.22(m,1H),6.48(br d,J=9.5Hz,1H)

工程2：化合物BB-5C-4の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物BB-5C-2(1.00g,4.44mmol)および化合物BB-5C-3(1.56g,4.88mmol)を1,4-ジオキサン（15mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（362.59mg,444.00μmol)、炭酸カリウム（920.48mg，6.66mmol）および水（3.00mL）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を80℃に加熱して4時間撹拌した。反応終了後、混合物に飽和食塩水(40mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(15mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水（40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって（溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/50-1/2）精製し、目的化合物BB-5C-4を得た(1.25g,収率：83.19％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.74(br dd,J=9.2,18.4Hz,2H),7.63(s,1H),7.51(br d,J=7.8Hz,2H),7.39(br d,J=8.3Hz,1H),7.03(br d,J=7.5Hz,2H),6.47(br d,J=9.5Hz,1H),4.18(br s,2H),3.83(br s,2H),3.57(br t,J=6.4Hz,2H),1.68-1.59(m,2H),1.41(qd,J=7.1,14.5Hz,2H),0.94(br t,J=7.2Hz,3H)

工程3：化合物BB-5Cの合成
室温で化合物BB-5C-4（150.00mg，443.26μmol）をジメチルスルホキシド（1mL）に溶解させた後、それに水酸化バリウム・八水和物（279.66mg，886.52μmol）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を40℃に気をつけて加熱して3時間撹拌した。その後、上記混合物にヨードメタン（251.67mg，1.77mmol）を入れ、仕込み終了後、続いて当該温度で0.5時間撹拌した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、それに窒素ガスを吹き込むことによって過剰量のヨードメタンを除去し、さらに飽和食塩水(20mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、目的化合物BB-5Cを得た(148.00mg,収率：86.85％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.52-7.46(m,3H),7.20(d,J=12.5Hz,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.02(d,J=12.5Hz,1H),4.19-4.13(m,2H),3.87(s,3H),3.83-3.79(m,2H),3.69(s,3H),3.56(t,J=6.7Hz,2H),1.66-1.60(m,2H),1.40(qd,J=7.5,14.9Hz,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)

実施例1：WX017

合成経路：

工程1：化合物WX017-2の合成
窒素ガスの雰囲気において、ホスホノ酢酸トリエチル（25.02g,111.60mmol）をテトラヒドロフランに溶解させ、0℃で純度60％の水素化ナトリウム（4.46g,111.60mmol）を分けて入れた。0～5℃で半時間撹拌した後、化合物BB-2A（16.00g，74.40mmol）のテトラヒドロフラン（20.00mL）溶液を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下で室温で1.5時間撹拌した。反応終了後、反応液をゆっくり50mLの飽和塩化アンモニウム水溶液に注いだ。油相と水相が分離し、水相を酢酸エチル（40mL×3）で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（120mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、産物WX017-2を得た(21.00g,収率：98.99％)。
¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.89(d,J=16.3Hz,1H),7.61(d,J=2.5Hz,1H),7.43(dd,J=2.5,8.8Hz,1H),6.80(d,J=9.0Hz,1H),6.49(d,J=16.1Hz,1H),4.27(q,J=7.3Hz,2H),3.87(s,3H),1.34-1.31(m,3H)

工程2：化合物WX017-3の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物WX017-2(10.00g,35.07mmol)、化合物BB-1A(10.11g,31.56mmol)および炭酸カリウム(14.54g,105.21mmol)を1,4-ジオキサン（80.00mL）および水（15.00mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(2.57g,3.51mmol)を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を80℃で5時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、混合物に水(60mL)を入れ、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（120mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：石油エーテル/酢酸エチル=100/1,20/1)精製して目的化合物WX017-3を得た（8.60g，収率：58.89％）。
MS-ESI m/z:399.1(M+H)^+
1H NMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=7.95(d,J=16.3Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.44(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.40-7.35(m,2H),6.94-6.86(m,3H),6.52(d,J=16.1Hz,1H),4.20(q,J=7.0Hz,2H),4.11-4.06(m,2H),3.84(s,3H),3.75-3.71(m,2H),3.48(t,J=6.8Hz,2H),1.56-1.49(m,2H),1.32(dd,J=7.4,15.2Hz,2H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H)

工程3：化合物WX017-4の合成
化合物WX017-3をメタノール、テトラヒドロフランおよび水に溶解させ、室温で水酸化ナトリウムを入れた。反応化合物を室温で15時間撹拌した。反応終了後、減圧で濃縮し、溶媒を除去した。10mLの水および4M塩酸を入れてpH=4～5になるように調整した後、酢酸エチルで（15mL×3）抽出した。有機相を合併し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮し、化合物WX017-4を得た(600.00mg,収率：40.29％)。
¹HNMR(400MHz,クロロホルム-d)δ=8.16(d,J=16.3Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.57(dd,J=2.3,8.5Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),7.02-6.98(m,3H),6.63(d,J=16.1Hz,1H),4.17(q,J=7.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.84-3.81(m,2H),3.58-3.55(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.43-1.38(m,2H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)

工程4：化合物WX017の合成
室温で化合物WX017-4（80.00mg,215.96μmol ）をジクロロメタン（5mL）に溶解させ、0℃に冷却し、上記溶液にN,N-ジメチルホルムアミド（789.23 ug,10.80μmol ）および塩化オキサリル（82.24mg,647.88μmol ）を入れた。窒素ガスの雰囲気において、反応混合物を0～5℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、混合物に窒素ガスを吹き込むことによって有機溶媒を除去し、そして3mLのテトラヒドロフランに混合した。0℃で、それを化合物BB-3A（56.21mg,213.43μmol ）およびトリエチルアミン（64.79mg,640.29μmol ）のテトラヒドロフラン（5mL）混合物に滴下した。添加終了後、反応混合物を室温に昇温させ、窒素ガスの雰囲気において15時間撹拌した。反応終了後、混合物にメタノール（5mL）を入れて反応をクエンチングし、減圧で濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物WX017を得た。
MS-ESI m/z:616.1; 617.1[M+H]⁺.
¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ：9.33(s,1H),8.05(d,J=15.6Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.50(br d,J=2.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.44-7.39(m,2H),7.29(d,J=8.8Hz,2H),6.98-6.93(m,3H),6.88(d,J=15.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.15(d,J=4.8Hz,2H),4.14-4.13(m,1H),4.13(d,J=2.8Hz,1H),3.97(d,J=14.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.83-3.79(m,1H),3.79-3.79(m,1H),3.76(dt,J=4.0,7.3Hz,2H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),1.73-1.66(m,2H),1.65-1.57(m,2H),1.45-1.35(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)

実施例1における工程1～4の合成方法を参照し、下記表における参照例を合成した。

実施例37：WX039、WX040

工程1：化合物WX039およびWX040の合成
化合物WX039-1を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：Chiralpak AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
移動相:CO2における40％のエタノール(0.05％ DEA)；流速:4mL/min，カラム温度:40 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体WX039(保存時間1.982 分)およびWX040(保存時間2.416 分)を得た。
MS-ESI m/z:603.1; 604.1; 605.1 [M+H]^+
1H NMR(WX039,400MHz,CDCl₃)δ:9.37(s,1H),8.05(d,J=15.5Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.49(dd,J=8.7Hz,J=2.4Hz,1H),7.41(d,J=8.8Hz,2H),7.29(d,J=8.5Hz,2H),6.96-6.92(m,3H),6.88(d,J=15.5Hz,1H),6.55(s,1H),4.15-4.13(m,2H),4.11-3.94(m,2H),3.86(s,3H),3.84-3.82(m,2H),3.80-3.69(m,2H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),1.63-1.59(m,2H),1.42-1.38(m,3H),1.36-1.32(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)
¹H NMR(WX040,400MHz,CDCl₃)δ:9.07(br s,1H),8.05(d,J=15.5Hz,1H),7.80(d,J=8.3Hz,2H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.50(dd,J=8.7Hz,J=2.1Hz,1H),7.43(d,J=8.5Hz,2H),7.30(d,J=8.3Hz,2H),6.97-6.94(m,3H),6.88(d,J=15.5Hz,1H),6.56(br s,1H),4.16-4.13(m,2H),4.11-3.95(m,2H),3.88(s,3H),3.85-3.74(m,4H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),1.63-1.59(m,2H),1.42-1.36(m,3H),1.36-1.32(m,2H),0.93(t,J=7.4Hz,3H)

実施例86：WX086

工程1：化合物WX086の合成
化合物WX086-1を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ChiralPaK AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
移動相:A:CO2 B:40％ エタノール(0.05％ DEA)；流速:4mL/min，カラム温度:40 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体WX086’(保存時間2.247 分)およびWX086(保存時間3.248 分)を得た。
MS-ESI m/z:613.0,614.0,615.0 [M+H]^+
1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.35(d,J=5.0Hz,1H),8.02(d,J=16.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.87(d,J=9.0Hz,2H),7.77(d,J=2.0Hz,1H),7.60(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.44(d,J=9.0Hz,2H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,2H),6.97(d,J=15.6Hz,1H),4.43-4.24(m,2H),4.19-4.11(m,2H),3.97(s,3H),3.82-3.78(m,2H),3.57(s,2H),2.73-2.55(m,2H),1.64-1.55(m,2H),1.48-1.38(m,2H),1.21(t,J=7.5Hz,3H),0.95(t,J=7.3Hz,3H)

実施例87：WX087

工程1：化合物WX087の合成
化合物WX087-1を臨界流体クロマトグラフィー（分離条件：カラム：ChiralPaK AD-3 50*4.6mm I.D.,3um
移動相:A:CO2 B:40％ エタノール(0.05％ DEA)；流速:4mL/min，カラム温度:40 ℃，波長:220nm）によって分離し、異性体WX087’(保存時間2.409 分)およびWX087(保存時間3.392 分)を得た。
MS-ESI m/z:627.2,628.2,629.2 [M+H]^+
1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.41(br d,J=4.5Hz,1H),8.06(d,J=15.6Hz,1H),7.94(br d,J=10.3Hz,2H),7.76(br d,J=8.5Hz,2H),7.67(d,J=1.8Hz,1H),7.53(dd,J=2.0,8.5Hz,1H),7.46(d,J=8.5Hz,2H),7.36(br d,J=8.3Hz,2H),7.12(br d,J=4.5Hz,1H),6.99(dd,J=2.9,8.7Hz,3H),6.78(d,J=15.6Hz,1H),4.23-4.14(m,3H),4.10-4.04(m,1H),3.93(s,3H),3.82(t,J=4.8Hz,2H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),2.61-2.53(m,2H),1.64-1.58(m,4H),1.44-1.37(m,2H),1.01-0.96(m,2H),0.96-0.91(m,3H)

実施例40：WX006

合成経路：

工程1：化合物WX006-2の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物WX006-1(500.00mg,1.89mmol)およびイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウム(195.78mg,1.32mmol)を1,4-ジオキサン（10mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(154.34mg,189.00μmol)、炭酸カリウム（522.43mg，3.78mmol）および水（4mL）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を50℃に加熱し、12時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、混合物に水(50mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/9)(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=0/9-1/9)精製して目的化合物WX006-2を得た（無色液体，500.00mg，収率：77.78％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.07(s,1H),7.96(s,1H),7.59-7.57(d,J=6Hz,1H),7.17-7.15(d,J=8Hz,1H),5.38(s,1H),4.85(s,1H),2.11(s,3H)

工程2：化合物WX006-4の合成
窒素ガスの雰囲気において、化合物WX006-2(500.00g,1.47mmol)および化合物WX006-3(616.18mg,1.91mmol)を1,4-ジオキサン（6mL）に溶解させた後、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリドジクロロメタン錯体（120.05mg,147.00μmol)、炭酸カリウム（406.34g，2.94mmol）および水（3mL）を入れた。窒素ガスの保護下で反応混合物を50℃で16時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、混合物に水(50mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。有機相を合併し、飽和食塩水（50mL×2）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、減圧で濃縮した。ろ過で不溶物を除去し、得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって(溶離剤：酢酸エチル/石油エーテル=1/9)精製して目的化合物WX006-4を得た（黄色油状液体，232.00mg，収率：46.63％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：10.26(s,1H),8.12(d,J=1.8Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.47(d,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.27(s,1H),7.05-7.00(m,2H),5.46(t,J=1.6Hz,1H),4.97-4.94(m,1H),4.19-4.16(m,2H),4.15(s,1H),3.83(d,J=5.0Hz,2H),3.59-3.55(m,2H),2.22(s,3H),1.66-1.61(m,2H),1.61-1.57(m,5H),1.46-1.36(m,3H),1.34(s,1H),0.98-0.95(m,1H),0.96-0.93(m,1H),0.95-0.93(m,1H)

工程3：化合物WX006-5の合成
室温で化合物WX006-4(120.00mg,354.57μmol)を酢酸エチル(3mL)に溶解させ、それに湿潤パラジウム炭素触媒（100.00mg，パラジウム含有量：10％，水含有量：50％）。アルゴンガスで3回置換した後、その中を水素ガスで3回置換した。反応混合物を50℃に加熱し、水素ガスの雰囲気（15 psi）において4時間撹拌した。ろ過で触媒を除去し、ろ液を減圧で濃縮して目的化合物WX006-5を得た(浅黄色油状液体，110.00mg)。粗製品を精製せずにそのまま次の工程に使用した。

工程4：化合物WX006-6の合成
室温で化合物WX006-5(100.00mg,292.00μmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、それに活性二酸化マンガン（253.86mg，2.92mmol）を入れた。窒素ガスの保護下において反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了後、ろ過で二酸化マンガンを除去し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって(ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1/15)精製して目的化合物WX006-6を得た（浅黄色固体，170.00mg，収率：85.50％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:10.43(s,1H),8.01(d,J=2.0Hz,1H),7.75(dd,J=2.1,8.2Hz,1H),7.58-7.45(m,2H),7.38-7.32(m,1H),7.05-6.96(m,2H),4.20-4.14(m,2H),4.04-3.94(m,1H),3.85-3.79(m,2H),3.60-3.52(m,2H),1.70-1.57(m,2H),1.51-1.37(m,2H),1.35(d,J=6.8Hz,4H),1.04-0.98(m,1H),0.98-0.88(m,3H)

工程5：化合物WX006-8の合成
室温で化合物WX008-7（210.72mg,939.94μmol ）をテトラヒドロフラン（2mL）に溶解させ、0℃に冷却し、上記溶液に水素化ナトリウム（22.56mg,939.94μmol，純度：60％）を入れた。反応混合物を室温に昇温させて0.5時間撹拌した。上記混合物に化合物WX006-6（160.00mg,469.97μmol ）およびテトラヒドロフラン（2mL）で調製された溶液を入れ、添加終了後、混合物を続いて5時間撹拌した。反応終了後、混合物に水(25mL)を入れて反応をクエンチングし、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。有機相を合併し、水（20mL×3）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過で乾燥剤を除去し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物を分取薄層クロマトグラフィーによって（ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1/15）精製し、目的化合物WX006-8を得た(浅黄色固体，160.00mg,収率：82.93％)。

工程6：化合物WX006-9の合成
室温で化合物WX006-8（150.00mg,365.37μmol）をエタノール（2mL）に溶解させ、上記溶液に8M水酸化ナトリウム水溶液（1.5mL）を入れた。反応混合物を50℃に加熱して4時間撹拌した。反応終了後、室温に冷却し、4M塩酸溶液でpH値を4に調整し、ろ過して沈殿を収集し、沈殿を分取薄層クロマトグラフィーによって(ビヒクル：酢酸エチル/石油エーテル=1/15)精製して目的化合物WX006-9を得た（浅黄色固体，90.00mg，収率：64.40％）。
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.36-8.24(m,1H),7.73(s,1H),7.64-7.46(m,3H),7.46-7.36(m,1H),7.08-6.98(m,2H),6.45(d,J=15.8Hz,1H),4.26-4.10(m,2H),3.91-3.73(m,2H),3.57(t,J=6.7Hz,2H),3.47-3.30(m,1H),1.79-1.52(m,2H),1.46-1.37(m,2H),1.37-1.21(m,6H),0.94(t,J=7.4Hz,3H)

工程7：化合物WX006の合成
室温で化合物WX006-9(60.00mg,227.83μmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃に冷却した。上記溶液に塩化オキサリル（74.57mg，587.46μmol ）およびN,N-ジメチルホルムアミド（21.47mg,293.73μmol ）を入れた。仕込み終了後、反応混合物を室温に昇温させ、窒素ガスの雰囲気において2.5時間撹拌した。反応混合物に窒素ガス流を吹き込むことによって溶媒を除去し、得られた残留物をテトラヒドロフラン（1mL）に溶解させ、それを化合物BB-3A（69.62mg，264.36μmol ）、トリエチルアミン（59.45mg,587.46μmol ）およびテトラヒドロフラン（1mL）で調製された溶液に入れた。仕込み終了後、反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、混合物にメタノール（2mL）を入れて反応をクエンチングし、減圧で濃縮し、得られた残留物を分取高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物WX006を得た。
MS-ESI m/z:628.1; 629.1; 630.1[M+H]⁺.
¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ：8.84(br s,1H),8.33-8.20(m,1H),7.80(d,J=8.5Hz,2H),7.67-7.29(m,8H),6.99(d,J=8.8Hz,2H),6.61(d,J=15.1Hz,1H),6.53(s,1H),4.23-4.11(m,3H),3.99(d,J=14.1Hz,1H),3.87-3.74(m,4H),3.57(t,J=6.8Hz,2H),3.45-3.36(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.41(qd,J=7.3,14.9Hz,2H),1.29(d,J=7.0Hz,5H),1.26(br s,1H),1.00-0.83(m,6H)

実施例40における工程1～7の合成方法を参照し、下記表における実施例を合成した。

実施例40における工程4～7の合成方法を参照し、下記表における実施例を合成した。

実施例40における工程6～7の合成方法を参照し、下記表における実施例を合成した。

各実施例のNMRおよびMSデータ

実験例1：CCR2/CCR5体外テスト
実験目的：
FLIPRによって細胞内のカルシウムシグナルの変化を検出し、化合物のIC50値を指標とし、CCR2およびCCR5受容体に対する化合物の抑制作用を評価した。

実験材料：
1．細胞系：細胞を接種して37℃、5％CO2インキュベーターで一晩インキュベートした。
CCR2/CCR5密度:1 M(20k/ウェル)

2．試薬：Fluo-4 Direct,(Invitrogen,Cat# F10471)
3．装置・設備：
384ウェルポリ-D-リシンタンパク質コーティングプレート,Greiner #781946
384化合物プレート,Greiner #781280
FLIPR,Molecular Device
ECHO,Labcyte
4．化合物：

化合物をDMSOに溶解させて10mM溶液に調製し、そして化合物溶液を窒素ガスボックスに置いた。

作動剤参照化合物：

実験手順および方法：
FLIPR測定緩衝液におけるプロベネシドの調製：77mgのプロベネシドに1mLのFLIPR測定緩衝液を入れ、250mM溶液に調製した。 毎日新しく調製した。
2X（8uM）Fluo-4 Direct^TM仕込み緩衝液（10mLあたり）
・1本のFluo-4 Direct^TM結晶(F10471)を解凍した。
・サンプル瓶に10mLのFLIPR測定緩衝液を入れた。
・10mLあたりのFluo-Directに0.2mLのプロベネシドを入れた。最終測定濃度は2.5mMである。
・回転、静置＞5分間（遮光）
・毎日新しく調製した。

実験手順：
ａ）作動剤化合物の調製：
MCP-1をFLIPR測定緩衝液1：2で10回希釈し、0.5μM（最終的に100nM）から始めた。RANTESをFLIPR測定緩衝液1：3で10回希釈し、0.5μM（最終的に100nM）から始めた。化合物プレートの図を参照し、20μLの連続希釈された化合物緩衝液をDRCプレートの各ウェルに入れた。
ｂ）拮抗剤化合物の調製：拮抗剤参照化合物
標準化合物をDMSO 1：3で11回希釈し、1mMから始めた。被験化合物をDMSO 1：3で11回希釈し、2mMから始めた。Echoで250 nLの化合物溶液を細胞プレート（Greiner＃781946）に移した。
ｃ）インキュベーターから細胞プレートを取り出し、そしてピペットで軽く20μLの2×Fluo-4 Direct無洗浄仕込み緩衝液を384ウェル細胞培養プレートに分配した。最終的に細胞プレートにおける体積は40μLである。
ｄ）37℃、5％CO₂で50分間、室温で10分間インキュベートした。
ｅ）インキュベーターから細胞プレートを取り出し、そしてFLIPRにセットした。複合プレートおよびチップボックスをFLIPRに入れた。
ｆ）DRCプレートについて：
１）FLIPRTETRAでプランを実施した。
２）蛍光信号を読み取った。
３）10μLの化合物をDRCプレートから細胞プレートに移した。
４）蛍光信号を読み取った。
５）Read 90から最大許容の「最大-最小」を計算した。FLIPRで各細胞株のEC80値を計算した。
６）作動剤参照化合物の5×EC80濃度を用意した。
ｇ）複合プレート（1-添加）について：
１）FLIPRTETRAでプランを実施した。
２）10μLの5×EC80濃度の作動剤参照化合物を複合プレートから細胞プレートに移した。
３）蛍光信号を読み取った。
４）Read 90から最大許容の「最大-最小」を計算した。
ｈ）Prismでデータを分析し、化合物のIC50値を計算した。

実験結果は表１９に示す。

FLIPRによるIC₅₀（nM）検出のテスト結果

結論：CCR2およびCCR5受容体に対する本発明の化合物の拮抗作用が顕著であった。

実施例2：ラットの薬物動態学の比較試験
本研究はSD雄ラットを被験動物とし、LC/MS/MS法によって定量的にラットに被験化合物WX017、WX047、WX079、WX088および参照化合物をそれぞれ静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定することによって、この2つの被験薬物のラット体内における薬物動態学の特徴を評価した。

被験化合物の清澄溶液を尾静脈からSDラット体内（一晩断食、7～10週齢）に注射し、被験化合物をSDラット（一晩断食、7-10週齢）に胃内投与した。動物はいずれも投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8および24時間で頚静脈または尾静脈から約200μL採血してEDTA-K2を添加した抗凝血管に置き、4C、3000gで15min遠心して血漿を取った。LC-MS/MS法によって血漿における薬物濃度を測定し、WinNonlin^TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。

表２０はラットにおける被験化合物WX017、WX047、WX079および参照化合物の薬物動態学的パラメーターを示した。

実験結果から、WX017、WX047、WX079およびWX088の血漿クリアランスは参照化合物よりも低く、それぞれ参照化合物の25％、33％、14％および21％であったこと、WX017、WX047、WX079およびWX088の経口投与の血漿系における曝露量（AUC_0-inf）はそれぞれ参照化合物の10.4倍、6.4倍、12.6倍および3.8倍であったことが示された。そのため、齧歯動物ラットにおいて、WX017、WX047、WX079およびWX088の薬物動態学は参照化合物よりも顕著に優れている。

実施例3：カニクイザルの薬物動態学の比較試験
本研究は雄カニクイザルを被験動物とし、LC/MS/MS法によって定量的にカニクイザルに被験化合物WX047および参照化合物を静脈注射または経口投与した異なる時点の血漿における薬物濃度を測定するこによって、この2つの被験薬物のカニクイザル体内における薬物動態学の特徴を評価した。

被験化合物の清澄溶液を橈側皮静脈または伏在静脈からカニクイザル体内（一晩断食、2.5～7kg）に注射し、被験化合物をカニクイザルに胃内投与した。動物はいずれも投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、6、8、12および24時間で末梢静脈から約400μL採血して0.85～1.15mgのK2 EDTA*2H2O抗凝血剤含有市販遠心管に移し、4C、3000gで10min遠心して血漿を取った。LC-MS/MS法によって血漿における薬物濃度を測定し、WinNonlin^TM Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)薬物動態学ソフトを使用し、非コンパートメントモデルの対数線形台形法で関連薬物動態学的パラメーターを計算した。

表２１はカニクイザルにおける被験化合物WX047および参照化合物の薬物動態学的パラメーターを示した。

実験結果から、WX047の経口投与の生物学的利用能は参照化合物の7.6倍で、WX047の経口投与の血漿系における曝露量（AUC_0-inf）は参照化合物の10.8倍であったことが示されたため、カニクイザルにおけるWX047の薬物動態学は参照化合物よりも顕著に優れている。

実験例4：ヒト肝臓ミクロソームシトクロムP450アイソザイム(CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4)活性の抑制作用
CYPの5種類のアイソザイムの計5つの特異性プローブ基質であるフェナセチン（Phenacetin，CYP1A2）、ジクロフェナク（Diclofenac，CYP2C9）、(S)-メフェニトイン（(S)-Mephenytoin，CYP2C19）、デキストロメトルファン（Dextromethorphan，CYP2D6）、ミダゾラム（Midazolam，CYP3A4）をそれぞれヒト肝臓ミクロソームおよび被験化合物とともにインキュベートし、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NADPH）を入れて反応を開始させ、反応終了後、サンプルを処理して液相クロマトグラフィー-タンデム質量分析（LC-MS/MS）法によって定量的に特異性基質から生成した8種類の代謝産物であるアセトアミノフェン（Acetaminophen）、4’-ヒドロキシジクロフェナク（4’-Hydroxydiclofenac）、4’-ヒドロキシメフェニトイン（4’-Hydroxymephenytoin）、デキストロルファン（Dextrorphan）、1’-ヒドロキシミダゾラム（1’-Hydroxymidazolam）の濃度を検出することによって、相応する半数抑制濃度（IC₅₀）を計算した。

実験結論：参照化合物はCYP3A4に対して弱い抑制作用を有するが、WX047およびWX079はヒト肝臓ミクロソームシトクロムP450の5種類のアイソザイム(CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6およびCYP3A4)のいずれにも抑制するリスクがなく、参照化合物よりも優れている。

Claims (24)

1. 式（I）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   R₁は任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルコキシ基、5～6員ヘテロシクロアルキル基から選ばれ、
   R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルキル基、C_1-6アルコキシ基、C_1-6アルキルチオ基、C_1-6アルキル基-S(=O)-、C_1-6アルキル-S(=O)₂-、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
   R₅、R₆はそれぞれ独立にHから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換されたC_1-3アルキル基から選ばれ、
   環Aは、
   

   

   

   

   または
   

   

   から選ばれ、
   R₇はそれぞれ任意に1、2または3個のRで置換された
   

   

   および、C_1-6アルキル基から選ばれ、
   R₈はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-6アルキル基か
   ら選ばれ、
   Lは-S(=O)-または-S(=O)₂-から選ばれ、
   Rはハロゲン、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、C_1-6アルキル基、C_1-6ヘテロアルキル基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれ、
   R'はF、Cl、Br、I、OH、CH₂F、CHF₂、CF₃から選ばれ、
   前記5～6員ヘテロシクロアルキル基の「ヘテロ」はそれぞれ独立に-NH-、-O-、Nから選ばれ、
   以上のいずれの場合においても、ヘテロ原子またはヘテロ原子団の数はそれぞれ独立に1、2または3から選ばれる。）
2. RはF、Cl、Br、I、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、C_1-3アルキル基、C_1-4アルコキシ基、C_3-6シクロアルキル基から選ばれる請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. RはF、Cl、Br、I、OHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のR'で置換された、Me、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選ばれる請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. Rは、F、Cl、Br、I、OH、CH₃、CH₂F、CHF₂、CF₃、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選ばれる請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
5. R₁は、任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-4アルコキシ基、ピロリジニル基から選ばれる請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
6. R₁は、任意に1、2または3個のRで置換された、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選ばれる請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
7. R₁は、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選ばれる請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
8. R₂、R₃、R₄はそれぞれ独立にH、ハロゲン、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、C_1-3アルキル基、C_1-3アルコキシ基、C_1-3アルキルチオ基、C_1-3アルキル基-S(=O)-、C_1-3アルキル-S(=O)₂-、C_4-5シクロアルキル基から選ばれる請求項１～４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
9. R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CNから選ばれ、あるいはそれぞれ独立に任意に1、2または3個のRで置換された、
   Me、
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   から選ばれる請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. R₂、R₃、R₄は、それぞれ独立にH、F、Cl、Br、I、OH、CN、Me、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
11. R₂は、H、F、Cl、OH、CN、Me、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. R₃は、H、F、Cl、Me、
    

    

    
    から選ばれる請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. R₄は、H、Clから選ばれる請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
14. R₅、R₆は、それぞれ独立にHまたはMeから選ばれる請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
15. R₇は、任意に1、2または3個のRで置換された、Me、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
16. R₇は、Me、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
17. R₈はHから選ばれ、あるいは任意に1、2または3個のRで置換された、Me、
    

    

    
    から選ばれる請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
18. R₈は、H、Me、
    

    

    
    から選ばれる請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
19. 環Aは、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
20. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    （ただし、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇およびR₈は、請求項１～１９のように定義されている。）
    から選ばれる請求項１～１９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
21. 以下から選ばれる式で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    
22. 

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    から選ばれる請求項２１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
23. 治療有効量の請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む薬物組成物。
24. CCR2および/またはCCR5に関連する疾患を治療する薬物の製造における、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは請求項２３に記載の薬物組成物の使用。