JP7292588B2 - Ccr2/ccr5アンタゴニストとしてのヘテロシクロアルキル系化合物 - Google Patents
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Description
ここで、
nは1、2、3から選択され、
R1は4~6員ヘテロシクロアルキル基であり、前記4~6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3つのRaで置換されてもよく、
R2はC1-6アルキル基であり、前記C1-6アルキル基は1、2又は3つのRbで置換されてもよく、
R3はC1-6アルコキシ基であり、前記C1-6アルコキシ基は1、2又は3つのRcで置換されてもよく、
X1はO、S、-NH-から選択され、
L1は-(CRR)m-であり、
L2は-CRR-であり、
mは1、2、3、4から選択され、
各Ra、Rb及びRcはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、
各Rはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCHから選択され、
前記4~6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立して-NH-、-O-、-S-及びNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
「*」硫黄原子はキラル硫黄原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマーとして、又は一種のエナンチオマーに富む形で存在する。
は、
から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
本発明の幾つかの形態において、前記構造単位
は、
から選択され、他の変数は本発明に定義される通りである。
特に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及びフレーズは以下の意味を有する。一つの特定の用語又はフレーズは、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出現した場合、それは対応する商品又はその有効成分を指す。
特に説明しない限り、楔形実線結合
及び楔形点線結合
で1つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合
及び棒状点線結合
で立体中心の相対配置を、波線
で楔形実線結合
又は楔形点線結合
を、或いは波線
で棒状実線結合
及び棒状点線結合
を表す。
で連結されている場合、該化合物の(Z)型異性体、(E)型異性体、又はこの2種類の異性体の混合物を表す。例えば、下記の式(A)は、該化合物が式(A-1)又は式(A-2)の単一異性体として存在するか、式(A-1)および式(A-2)の2種類の異性体の混合物として存在することを表す。下記の式(B)は、該化合物が式(B-1)又は式(B-2)の単一異性体として存在するか、式(B-1)および式(B-2)の2種類の異性体の混合物として存在することを表す。下記の式(C)は、該化合物が式(C-1)又は式(C-2)の単一異性体として存在するか、式(C-1)および式(C-2)の2種類の異性体の混合物として存在することを表す。
1つの変数が単結合から選択される場合、それに連結される2つの基が直接連結していることを示し、例えば、A-L-ZにおいてLが単結合を表す場合、この構造は実際にA-Zであることを示す。
において連結基Lが-M-W-である場合、-M-W-は左から右への読み取り順番と同じ方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよく、左から右への読み取り順番と反対の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
、直線点線結合
、又は波線
で表すことができる。例えば、-OCH3における直線実線結合は、この基における酸素原子を介して他の基と連結することを表す。
における直線点線結合は、この基における窒素原子の両端を介して他の基と連結することを表す。
の波線は、このフェニル基における1と2位の炭素原子を介して他の基と連結することを表す。
は、このピペリジニル基における任意の連結可能な部位は1つの化学結合を介して他の基と連結できることを示し、少なくとも
の4種類の連結方法を含み、たとえ-N-にH原子が描かれても、
は、
の連結方法の基を含むが、1つの化学結合が連結されている場合、この部位のHは1つ減少して対応する一価のピペリジニル基になる。
テトラブチルアンモニウムブロミド(86.58g、302.63mmol)と水酸化カリウム(339.6g、6.05mol)をトルエン(5000mL)に懸濁させ、この混合液を16時間還流させ、そこにピペリジン-2-ケトン(500.00g、5.04mol)とp-メトキシベンジルクロリド(1.03kg、6.56mol)を加えた。この混合液を100℃に保ちながら24時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水で3回洗浄し(2000mL×3)、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。濃縮液をクロマトグラフィーカラムにより分離して化合物BB-1A-2を得た。
化合物BB-1A-2(40g)と水酸化ナトリウム(7.29g)の水(200mL)溶液を80℃で24時間攪拌した。0℃で濃塩酸(7.38mL)で混合物を中和してBB-1A-3の混合溶液を得た。室温で、この混合物に炭酸ナトリウム(65.66g)とジメチルスルホキシド(600mL)を加えた。次に、100℃で混合物に5-ブロモ-2-クロロ-ベンズアルデヒド(46.11g)を滴下した。次に、反応混合物を100℃で48時間還流させた。氷浴で冷却しながら塩化アンモニウム水溶液(1mol/L)で反応をpH=7に調整し、酢酸エチル(1L×3)で抽出した。有機層を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=200:1~1:1)により残留物を精製した。化合物BB-1A-4を得た。
化合物BB-1A-4(10g)及び炭酸ナトリウム(12.61 g)のアセトニトリル(100mL)混合物にヨウ化メチル(22g)のアセトニトリル(50mL)溶液を加えた。窒素ガスの保護下で、反応混合物を15~30℃で24時間攪拌した。反応混合物を水(300mL)でクエンチし、酢酸エチル(400mL×2)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより粗製品を精製し(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~20:1~10:1)、化合物BB-1A-5を得た。
化合物BB-1A-5(11g)の炭酸ジメチル(42.8g)溶液にメタノールナトリウム(6.84g)を加えた。それを60℃まで加熱して60℃で35時間攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(1mol/L)でpH(7~8)に調整し、反応混合物をろ過した。濾過ケーキを減圧濃縮し、化合物BB-1A-6を得た。
化合物BB-1A-6(10g)のトルエン(50mL)溶液にトリフルオロ酢酸(100mL)を加えた。反応混合物を60℃まで加熱して60℃で8時間攪拌した。氷浴で冷却しながら飽和重炭酸ナトリウムで反応混合物をpH=7に中和し、酢酸エチル(250mL×2)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムにより残留物を精製し(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~5:1)、化合物BB-1Aを得た。
25℃で、BB-1A(7.5g、25.32mmol、1eq)及びBB-2(8.92g、27.86mmol、1.1eq)をジメチルスルホキシド(62.5mL)と水(12.5mL)に溶解し、次に、Pd(dppf)Cl2(926.50mg、1.27mmol、0.05eq)及び炭酸カリウム(10.50g、75.97mmol、3eq)を加え、次に、80℃で、窒素ガスの保護下で18時間反応させた。先に溶液をろ過し、次に、ろ液に水100mLを加え、次に、酢酸エチルで3回抽出し(100mL×3)、合わせた有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後に減圧濃縮し、粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離して(石油エーテル:酢酸エチルEA=20:1~8:1)化合物BB-1A-7(8g)を得た。
25℃で反応物BB-1B-1(45g)のピリジン(450mL)溶液にp-トルエンスルホニルクロリド(55.94g)を加え、混合物を55℃で5時間攪拌した。混合物に水(200mL)を加えて酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物を得た。シリカゲルカラムにより残留物を精製した(石油エーテル/酢酸エチル=100:1~10:1)。BB-1B-2を得た。
0℃で、BB-1B-2(59g)のDMF(200mL)溶液に水素化ナトリウム(6.14g、60%純度)及びDMF(50mL)を加え、次に、混合物を25℃で、窒素ガスの保護下で2時間攪拌した。次に、0℃で混合物にヨウ化ナトリウム(23.02g)及び4-ブロモ酪酸エチル(32.95g)を加えた。この混合物を80℃で窒素ガスの保護下で16時間攪拌した。次に、0℃で混合物に水素化ナトリウム(6.14g、60%純度)及びDMF(50mL)を加え、次に、混合物を80℃で窒素ガスの保護下で15時間攪拌した。次に、混合物に水(200mL)を加えて酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。減圧濃縮して黄色油状物を得た。0℃で濃硫酸(100mL、98%純度)と酢酸(157.5g)を加えた。この混合物を90℃で2.5時間攪拌した。12mol/L水酸化ナトリウム水溶液で混合物をpH=8に調整し、次に、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、飽和食塩水(300mL)で合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮して残留物を得た。シリカゲルカラムにより残留物を精製した(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~5:1)。BB-1B-3を得た。
反応物BB-1B-3(6g)及びBoc酸無水物(15.16g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、N,N-ジメチルピリジン(4.58g)を加え、混合物を70℃で4時間攪拌した。水(100mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮して残留物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~20:1)BB-1B-4を得た。
ステップ4:化合物BB-1B-5の合成
25℃で、反応物BB-1B-4(2.68g)の炭酸ジメチル(50mL)溶液にメタノールナトリウム(2.13 g)を加え、次に、混合物を100℃の窒素ガスの保護下で2時間攪拌した。混合物を水(50mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、飽和食塩水(100mL)で合わせた有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物を得た。シリカゲルカラムにより残留物(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~5:1)を精製して化合物BB-1B-5を得た。
ステップ5:化合物BB-1B-6の合成
-40℃で、反応物BB-1B-5(1.7g)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(484.49mg)を加え、この混合物にメタノール(10mL)を加えた。この混合物を-15℃で0.5時間攪拌した。水(50mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL×3)でこの混合物を抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、化合物BB-1B-6を得た。
反応物BB-1B-6(1.93g)及びトリエチルアミン(1.56mL)をテトラヒドロフラン(20mL)溶液に溶解して、0℃でメタンスルホニルクロリド(1.29 g)を加え、この混合物を窒素ガスの保護下で室温で15時間攪拌した。次に、この混合物に1,8-ジアザヘテロシクロ[5,4,0]-ウンデセン(1.14 g)を加えて室温で1時間攪拌した。水(50mL)でクエンチした。酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して(石油エーテル/酢酸エチル=50:1~5:1)化合物BB-1B-7を得た。
ステップ7:化合物BB-1B-8の合成
窒素ガスの保護下で、反応物BB-1B-7(0.35 g)、BB-2(351.86mg)、及び炭酸カリウム(379.64mg)のジメチルスルホキシド(10mL)と水の溶液に、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィン)フェロセン]二塩化パラジウムジクロロメタン錯体(74.77mg)を加え、次に、混合物を80℃で窒素ガスの保護下で16時間攪拌した。この混合物に水(50mL)を加えて酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、合わせた有機層を塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、残留物を分取薄層クロマトグラフィー(PE:EA=5:1)により精製して化合物BB-1B-8を得た。
反応物BB-1B-8(0.23g)の酢酸エチル(10mL)溶液に4Mの塩酸酢酸エチル溶液(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。この反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH=8に調整して酢酸エチル(100mL×3)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して減圧濃縮し、化合物BB-1Bを得た。MS-ESI(m/z):396.3[M+1]+
1MのNaOH水溶液(381.18mL)にメタノール(600mL)、6-アミノカプロン酸(50g)、4-メトキシベンズアルデヒド(52g)を加えた。この混合物にパラジウム炭素(4.5g、10%純度)を加えて反応混合物を水素ガス(20-30psi)の中で室温で24時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して、残留物にアセトン(300mL)を加えて室温で30分間攪拌し、ろ過してアセトン(50mL)で洗浄し、濾過ケーキを真空乾燥し、化合物BB-1C-2を得た。
ステップ2:化合物BB-1C-3の合成
BB-1C-2(86g、342.19mmol、1当量)及び5-ブロモ-2-フルオロ-ベンズアルデヒド(55.57g)をジメチルスルホキシド(350mL)に溶解し、そこに炭酸ナトリウム(90.67g)及び水(175mL)を加え、反応液を100℃で12時間攪拌した。反応液を水(1200mL)に入れて濃塩酸でpH=3~4に調整し、酢酸エチル(500mL×2)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~1/1)により化合物BB-1C-3を得た。
ステップ3:化合物BB-1C-4の合成
BB-1C-3(58g)のN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)溶液にヨウ化メチル(15.49mL)と炭酸カリウム(36.91g)を加えた。この反応液を25℃で4時間攪拌した。反応液を水(1000mL)に入れ、酢酸エチル(500mL×2)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1~7/3)により化合物BB-1C-4を得た。
ステップ4:化合物BB-1C-5の合成
BB-1C-4(10.8g)の炭酸ジエチル(500mL)溶液にメタノールナトリウム(6.51g)を加え、反応混合物を25℃で12時間攪拌した。こ反応物に水(500mL)を加えて酢酸エチル(300mL×2)で抽出し、合わせた有機層を塩水(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(PE/EtOAc=10/1)によりBB-1C-5を得た。
ステップ5:化合物BB-1Cの合成
BB-1C-5(2.4g)のトルエン(10mL)溶液にトリフルオロ酢酸(10mL)を加え、この反応液を65℃で12時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH=8~9に調整し、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)により精製して化合物BB-1Cを得た。
MS-ESI m/z:310.0 [M+H]+
化合物BB-2-1(100g、0.846mol)、p-トルエンスルホニルクロリド(146.67g、769.31mmol)、トリエチルアミン(233.54g、2.31mol)をジクロロメタン(0.5L)に溶解し、室温で、12時間攪拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧除去し、水(400mL)を加えて残留物を溶解し、水相を酢酸エチルで3回抽出し(1.5L)、合わせた有機相を飽和食塩水で2回洗浄し(400mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過した後に溶媒を減圧除去して化合物BB-2-2を得た。
化合物BB-2-2(170.10g、624.54mmol)、p-ヒドロキシフェニルボロン酸ピナコールエステル(137.44g、624.54mmol)をアセトニトリル(1.6L)に溶解し、室温で炭酸カリウム(86.32g、624.54mmol)とヨウ化カリウム(10.37g、62.45mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で窒素ガスの保護下で加熱還流させて12時間攪拌しながら反応させた。室温まで冷却した後、減圧して溶媒を除去し、水(500mL)を加えて残留物を溶解し、水相を酢酸エチルで3回抽出し(2L×3)、合わせてから溶媒を減圧除去し、カラムクロマトグラフィーにより化合物BB-2を得た。
トリフェニルホスフィン(765.61g,1.5eq)を3.5Lの無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴で機械攪拌(219r/min)しながら、徐々にDIAD(567.54mL)を滴下した。内温を10℃以下に制御し、100分間かけて滴下してから回転数を400r/minに上げて引き続き30分間攪拌して白色粘稠状固体になるまで十分に反応させた。引き続き氷浴で徐々に453.91mLの無水エタノールを滴下し、90分間かけて滴下し(滴下反応を開始すると発熱が比較的激しいので、滴下速度に注意を要する)、固体が徐々に溶解し、溶液が最終的に清澄になってから、BB-4-1(300g)を加えた。氷浴を外し、油浴に入れて温度を30~35℃に制御し(温度が40℃を超えると選択性が悪くなり、副産物が増加する)、機械攪拌200r/minで5時間攪拌した。反応液を減圧で40℃でテトラヒドロフランを回転により出し、4mol/Lの塩酸水溶液(700mL)を加えて溶液pH=2に調整した。30minよく攪拌した後、2L酢酸エチル溶液を加えて抽出した。抽出を5回繰り返した後、TLCプレート及びLCMSにより観察して洗浄したし、その後、有機相を捨て、水相に65gNaOHを加えて40min攪拌し、pH=10以上に調整した(発熱が比較的激しいので、温度に注意する)。3L酢酸エチル溶媒を加えて抽出し、抽出しを3回繰り返した後、TLCプレートにより観察して洗浄し、その後、有機相を合わせた。40g無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過した後に酢酸エチルを減圧蒸留してBB-4-2を得た。
ステップ2:化合物BB-4-3の合成
テトラヒドロアルミニウムリチウム(59.36g)を秤量し、氷浴で1Lの無水テトラヒドロフラン溶液を加え、回転数(289r/min)で機械攪拌した。また、化合物BB-4-2(285g)を1L無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴で徐々に前記溶液に加え、温度を10℃以下に制御し、1.5時間かけて滴加を完了した後、氷浴を外し、室温で機械攪拌回転数を維持しながら12時間反応させた。氷浴で、機械攪拌しながら徐々に60mL脱イオン水を滴下し、反応が完了した後、徐々に水酸化ナトリウム水溶液(4mol/L、60mL)を滴下して15分間攪拌した後、180mLの脱イオン水を加え、引き続き20分間攪拌した。80g無水硫酸マグネシウムを加えて均一によく攪拌した後、減圧ろ過した。濾過ケーキを5Lジクロロメタンで繰り返し5~6回洗浄し、ろ液を合わせた後に減圧して40℃で濃縮してBB-4-3を得た。
化合物BB-4-3(180g)を1.5Lの無水ジクロロメタンに溶解し、磁気攪拌し、氷浴で徐々に塩化チオニル(186.3mL)を滴下し、滴下終了後、氷浴を外して油浴に交換し、40℃に加熱して窒素ガスの保護下で6時間攪拌し、TLCプレートにより反応終了を確認した。反応液を室温に冷却し、減圧40℃で溶媒を蒸発させた後、ジクロロメタン(1L)を加えて続けて減圧蒸留し、3回繰り返して濃縮した後、水ポンプを油ポンプに変えて、続けて45min減圧回転して赤色粘稠状固体190gの粗製品を得た。その中に380mLのアセトニトリル溶液を加えて70℃に加熱して2時間還流させた後に溶解し、加熱を止めて温度を室温まで下げて続けて12時間攪拌した。攪拌する場合、混合液を徐々に3Lの酢酸エチルに滴下し、滴下終了後に続けて30min攪拌した。減圧吸引ろ過して化合物BB-4-4を得た。
p-フルオロニトロベンゼン(97.64g)を秤量してジメチルスルホキシド(1.1L)に溶解し、氷浴で攪拌しながら硫化ナトリウム(59.38g)を加え、引き続き44時間攪拌した。化合物BB-4-4(90g)をDMSO(450mL)に溶解し、7時間かけて徐々に反応液に滴下した。反応液に塩酸水溶液(4M、0.5L)を加え、pHを3に調整し、4L水及び4L酢酸エチルを加えて抽出し、30分間攪拌した。分液終了、水相に固体水酸化ナトリウムを加えてpHを10に調整した。酢酸エチル2L×2を加え、抽出した。2回抽出した有機相を合わせて1Lの飽和食塩水を加えて洗浄し、濃縮した。有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、ろ過し、濃縮した。回転乾燥した固体を粉砕し、2mL酢酸エチル及び100mLの石油エーテルを加え、室温で1時間攪拌し、ろ過した。濾過ケーキを減圧乾燥し、BB-4-5を得た。
(1R,2R)-1,2-ジフェニルエタン-1,2-ジオール(100g)のイソプロパノール(5000mL)溶液にBB-4-5(64.72g)を加え、25℃で1時間攪拌した。次に、この混合物に一滴ずつチタンテトライソプロポキシド(66.32 g)を滴下して25℃で3時間攪拌した。混合物をろ過して黄色固体(95g)を得た。得られた固体(72g)をジクロロメタン(360mL)に溶解し、この溶液にtert-ブタノールペルオキシド(14.17mL、65%純度)を加え、この混合物を窒素ガスの保護下で室温で4時間攪拌した。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で(200mL)クエンチし、次に、2M塩酸水溶液でpH~3に調整した。分液して有機相を捨て、水相を8M水酸化ナトリウム水溶液でpH~8に調整した。酢酸エチル(300mL×3)で水相を抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水(300mL)で洗浄し、乾燥し、ろ過して真空濃縮して、BB-4-6(粗製品)を得た。
反応物BB-4-6(19g)及び塩化アンモニウム(34.65g)のメタノール(250mL)溶液に亜鉛粉末(42.35g)を加えて20℃で24時間攪拌した。ろ過し、ろ液を減圧濃縮して残留物を得た。分取高速液相クロマトグラフィーにより残留物を精製して化合物BB-4Aを得た。
分割法:化合物BB-4A、BB-4Bの合成
化合物BB-4(WO2018103757A1における化合物BB-3Iの合成を参照して調製したもの)を超臨界流体クロマトグラフィー(分離条件Column:ChiralPaK AD-3 150*4.6mm I.D.、3μm移動相:A:CO2 B:エタノール(0.05%DEA)、勾配:5%~40% B、5.5min、保持40% 3min、次に、保持5% B 1.5min、流速:2.5mL/min、カラム温度:40℃、波長:220nm)により分離し、異性体BB-4A(保持時間5.828min)およびBB-4B(保持時間6.163min)を得た。
25℃で、化合物BB-1A(3.89g、13.14mmol)とBB-3A(3g、26.28mmol)を1,2-ジクロロエタン(50mL)に溶解し、そこにトリアセチルボロヒドリドナトリウム(11.14g、52.57mmol)を加え、25℃で5時間攪拌した。反応液を8M水酸化ナトリウム水溶液でpH=8に調整し、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、100mL飽和食塩水で1回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧濃縮して化合物WX001_1を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.69(s,1H),7.24(s,1H),7.23-7.20(m,1H), 6.61(d,J=9.5Hz,1H),4.00(dd,J=4.4,10.9Hz,2H),3.80(s,3H),3.44-3.32(m,5H),3.07(d,J=7.0Hz,2H),2.54-2.48(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.65(br d,J=12.3Hz,2H),1.46-1.41(m,2H)。
25℃で、化合物WX001_1(0.6g、1.52mmol)、化合物BB-2(487.29mg、1.52mmol)、及び無水炭酸カリウム(630.91mg、4.57mmol)をジメチルスルホキシド(10mL)と水(2mL)の混合溶媒に溶解し、そこにPd(dppf)Cl2(222.68mg、304.34μmol)を加え、反応液を80℃で窒素雰囲気保護下で20時間攪拌した。反応液を水(50mL)に入れ、酢酸エチルで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し(100mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧濃縮して粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィーにより分離してWX001_2(0.603g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.88(s,1H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.40(dd,J=2.4,8.9Hz,1H),7.34(d,J=2.3Hz,1H),6.96(d,J=8.8Hz,2H),6.82-6.77(m,1H),4.18-4.14(m,2H),4.01(dd,J=3.8,11.0Hz,2H),3.83-3.78(m,7H),3.56(t,J=6.8Hz,2H),3.48(br t,J=5.3Hz,2H),3.38(t,J=11.0Hz,2H),3.14(d,J=7.0Hz,2H),2.58-2.53(m,2H),1.70(br d,J=13.1Hz,2H),1.65-1.60(m,2H),1.51-1.44(m,3H),1.29-1.26(m,2H),0.94(t,J=7.3Hz,3H)。
25℃で、化合物WX001_2(0.603g、872μM)をメタノール(10mL)と水(2mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(520.50mg、13.01mmol)を加え、反応液を50℃に加熱して43時間攪拌した。反応液を2M希塩酸溶液でpH=3に調整し、酢酸エチルで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し(100mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を除去してWX001_3(0.537g)を得た。
ステップ4:化合物WX001の合成
25℃で、化合物WX001_3(0.1g、202.58μmol)及び化合物BB-4A(53.35mg、202.58μmol)をピリジン(5mL)に溶解し、そこにEDCI(77.67mg、405.16μmol)を加え、反応液を60℃まで加熱し、窒素雰囲気保護下で6時間攪拌した。反応液を水(50mL)に入れ、酢酸エチルで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水で1回洗浄し(100mL)、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して乾燥剤を除去し、ろ液を減圧濃縮して溶媒を蒸発して粗製品を得て、粗製品を分取HPLC(アルカリ性)により分離してWX001(0.032g)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ=7.92(br s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,2H),7.54(s,1H),7.48-7.41(m,4H),7.34(s,2H),7.32(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.18-4.14(m,2H),4.06(s,2H),4.05-3.99(m,2H),3.92-3.84(m,2H),3.83-3.79(m,2H),3.59-3.50(m,4H),3.39(br t,J=11.0Hz,2H),3.17(br d,J=7.0Hz,2H),2.61(br s,2H),2.10(br s,1H),1.72(br s,1H),1.69(s,4H),1.66-1.63(m,2H),1.46-1.42(m,2H),1.42-1.36(m,7H),0.94(t,J=7.3Hz,3H).
スキーム:
25℃で、化合物BB-1B(200mg、937.77μmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、化合物BB-3B(370.88mg、937.77μmol)、塩化亜鉛(63.91mg、468.88μmol,21.96μL)及び硫酸マグネシウム(225.75mg、1.88mmol)を加え、2時間攪拌した後、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(596.25mg、2.81mmol)を加え、反応液を窒素ガス保護下で12時間攪拌した。反応液に水(50mL)を加え、ジクロロメタン(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を回転乾燥し、シリカゲルカラムにより分離して精製し(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル=10/1~3/1)、WX018_1(360mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.77(s,1H),7.53(d,J=2.26Hz,1H),7.47(d,J=8.53Hz,2H),7.41(dd,J=8.78,2.26Hz,1H),6.99(d,J=8.53Hz,2H),6.88(d,J=8.53Hz,1H),4.23-4.06(m,4H),3.84-3.80(m,5H),3.56(t,J=6.65Hz,2H),3.35-3.22(m,4H),2.82(br s,2H),2.73-2.60(m,2H),1.89(br s,1H),1.74(br d,J=12.05Hz,2H),1.66-1.59(m,2H),1.46(s,9H),1.44-1.36(m,2H),1.14(br d,J=10.54Hz,2H),0.94(t,J=7.40Hz,3H).
化合物WX018_1(360mg、607.32μmol)を塩酸/酢酸エチル(4M、5mL)に溶解し、25℃で0.5時間攪拌した。飽和炭酸ナトリウム溶液で反応液をpH=8に調整し、反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、ろ液を濃縮して化合物WX018_2(300mg)を得た。
ホルムアルデヒド水溶液(45.34μL、濃度:37%)を化合物WX018_2(300mg、608.95μmol)のメタノール(3mL)とジクロロメタン(3mL)溶液に加え、30分間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(193.59mg、913.43μmol)を加え、25℃で12時間攪拌した。反応液を濃縮乾燥し、水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮して化合物WX018_3(254mg)を得た。
ステップ4:化合物WX018_4の合成
25℃で、化合物WX018_3(254mg、501.31μmol)のエタノール(5mL)と水(5mL)溶液に水酸化ナトリウム(80.20mg、2.01mmol)を加え、50℃で4時間攪拌した。反応液を濃縮してエタノールを除去し、3NのHClでpH=3に調整し、水(30mL)を加え、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過した。ろ液を濃縮して化合物WX018_4(212mg)を得た。
ステップ5:化合物WX018の合成
25℃で、化合物WX018_4(113.33mg、430.33μmol)をBB-4A(212mg、430.33μmol)のピリジン(5mL)溶液に加え、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(82.49mg、430.33μmol)を加え、60℃で12時間攪拌した。反応液に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後にろ過し、有機相を濃縮し、粗製品を分取HPLC(アルカリ性)により分離精製した。WX018(20mg)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.44(br s,1H),7.63(d,J=8.78Hz,2H),7.34-7.26(m,6H),7.17-7.13(d,J=8.78Hz,2H),6.83(m,2H),6.75(d,J=8.53Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.91-4.81(m,2H),3.72-3.64(m,4H),3.42(t,J=6.65Hz,2H),3.21(br t,J=4.39Hz,2H),2.13(s,2H)2.80-2.70(m,4H),2.13(s,3H),2.03(br s,2H),1.77(br t,J=11.17Hz,2H),1.67-1.57(m,3H),1.52-1.45(m,5H),1.19(t,J=7.40Hz,5H),0.80(t,J=7.40Hz,3H)。
実験の目的:
FLIPR Calcium assayにより細胞内カルシウムシグナルの変化を測定し、化合物のIC50値を指標とし、CCR2及びCCR5受容体に対する化合物の阻害作用を評価した。
1.細胞株:細胞を接種して37℃、5%CO2のインキュベーターで一晩培養した。
CCR2/CCR5密度:1M(20k/well)
2.試薬:Fluo-4 Direct、(Invitrogen、Cat# F10471)
3.装置設備:
ポリリジンでコーティングされた384細胞板(Greiner #781946)
384孔化合物板(Greiner #781280)
FLIPR、分子装置
ECHO、Labcyte
4.化合物:
化合物をDMSOに溶解して10mM溶液に調製し、化合物溶液を窒素ガス箱の中に置いた。
アゴニスト参照化合物:
FLIPR測定緩衝液の中でプロベネシドを調製した。77mgプロベネシドに1mLのFLIPR測定緩衝液を加え、250mM溶液を調製した。毎日新しく調製した。
2X(8uM)Fluo-4 DirectTMローディングバッファー(10mLあたり)
Fluo-4 DirectTM晶体(F10471)を1瓶解凍し、
サンプル瓶に10mLのFLIPR測定緩衝液を加え、
10mLあたりのFluo-Directに0.2mLのプロベネシドを加えた。最終測定濃度は2.5mMであり、
回転し、>5分間(遮光)放置し、
毎日新しく調製した。
a)アゴニスト化合物の調製:
MCP-1をFLIPR測定緩衝液1:2において10段階のグラジエントで希釈し、0.5μM(最終的に100nM)から開始する。RANTESをFLIPR測定緩衝液1:3において10段階のグラジエントで希釈し、0.5uM(最終的に100nM)から開始する。化合物のPlate-mapによって、20μLの連続的に希釈された化合物緩衝液をDRC板の各孔に入れた。
b)アンタゴニスト化合物の調製:アンタゴニスト参照化合物
標準化合物をDMSO1:3において11点希釈し、1mMから開始する。被験化合物をDMSO1:3において11点希釈し、2mMから開始する。Echoで250nL化合物溶液を細胞プレート(Greiner#781946)に移した。
c)インキュベーターから細胞プレートを取り出し、ピペットで軽く20μLの2X Fluo-4 Direct無洗浄ローディングバッファーを384孔細胞培養プレートに分配した。最終細胞プレート中は体積40μLであった。
d)37℃ 5%CO2で50分間、室温で10分間インキュベートした。
e)インキュベーターから細胞プレートを取り出し、FLIPRに入れた。複合プレートとチップボックスをFLIPRに入れた。
f)DRCプレートに対して、
1) FLIPRTETRAにおいてプログラムを実行し、
2) 蛍光シグナルを読み取り、
3) 10μLの化合物をDRCプレートから細胞プレートに移し、
4) 蛍光シグナルを読み取り、
5) Read 90から最大に許容される「最大-最小」を計算した。FLIPRで各細胞株のEC80値を計算し、
6) アゴニスト参照化合物の5 × EC80濃度を準備し、
g)複合プレート(1-添加)に対して、
1) FLIPRTETRAにおいてプログラムを実行し、
2) 10μLの5 × EC80濃度のアゴニスト参照化合物を複合プレートから細胞プレートに移し、
3) 蛍光シグナルを読み取り、
4) Read 90から最大に許容される「最大-最小」を計算し、
h)Prismでデータを分析し、化合物のIC50値を計算した。
CYPの5種類のアイソザイムの計5つの特異性プローブ基質であるフェナセチン(Phenacetin、CYP1A2)、ジクロフェナク(Diclofenac、CYP2C9)、(S)-メフェニトイン((S)-Mephenytoin、CYP2C19)、デキストロメトルファン(Dextromethorphan、CYP2D6)、ミダゾラム(Midazolam、CYP3A4)をそれぞれヒト肝臓ミクロソーム及び測定化合物とともにインキュベートし、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)を加えて反応を開始し、反応終了後にサンプルを処理し、液体クロマトグラフィータンデム質量分析(LC-MS/MS)法で特異性基質によって生成する5種類の代謝産物であるアセトアミノフェン(Acetaminophen)、4’-ヒドロキシジクロフェナク(4’-Hydroxydiclofenac)、4’-ヒドロキシメフェニトイン(4’-Hydroxymephenytoin)、デキストロファン(Dextrorphan)、1’-ヒドロキシミダゾラム(1’-Hydroxymidazolam)の濃度を定量的に測定し、対応する半阻害濃度(IC50)を計算した。
実験の目的:
マウス結腸癌MC38体内腫瘍モデルにおいて、本発明の化合物とマウス抗PD-1抗体(RMP1-14、Bioxcell、ロット番号BP0146)の併用による腫瘍抑制効果を考察した。
雌のC57BL/6マウスにMC38マウス結腸癌細胞株を皮下接種し、接種後体重に応じてランダムにグループ分けし、以下の説明に従って投与処理した。
実験の結果:
WX001のマウスMC38結腸癌腫瘍モデル瘤体積に対する影響を明細書の図1に示す。
Claims (14)
- 式(I)で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩であって、
ここで、
nは1、2、3から選択され、
R1は4~6員ヘテロシクロアルキル基であり、前記4~6員ヘテロシクロアルキル基は1、2又は3つのRaで置換されてもよく、
R2はC 1-3アルキル基であり、前記C 1-3アルキル基は1、2又は3つのRbで置換されてもよく、
構造単位
は、
であり、
L2は-CRR-であり、
Ra 及びRbはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH3から選択され、
各Rはそれぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN及びCH 3から選択され、
前記4~6員ヘテロシクロアルキル基はそれぞれ、独立して-NH-、-O-、-S-及びNから選択される1、2、3又は4つのヘテロ原子又はヘテロ原子団を含み、
「*」硫黄原子はキラル硫黄原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマーとして、又は一種のエナンチオマーに富む形で存在する、式(I)で示される化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。 - R2はCH2CH3である請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- L2は-CH2-である請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- R1はオキセタン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロピリジニル基、モルホリニル基、及び1,4-ジオキサニル基から選択され、前記オキセタン基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、ヘキサヒドロピリジニル基、モルホリニル基、及び1,4-ジオキサニル基は1、2又は3つのRaで置換されてもよい請求項1に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩。
- 有効成分としての治療有効量の請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体若しくはその薬学的に許容可能な塩、並びに薬学的に許容可能なキャリアを含む薬物組成物。
- CCR2/CCR5アンタゴニストに関連する疾患を治療する薬物の調製における請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の薬物組成物の使用。
- 非アルコール性脂肪性肝炎に関連する疾患を治療する薬物の調製における請求項1~11のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその薬学的に許容可能な塩、又は請求項12に記載の薬物組成物の使用。
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