JP2003335776A - 二環性化合物、その製造法および用途 - Google Patents
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Abstract
する新規環状化合物およびその用途を提供する。 【解決手段】 式 【化1】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を、X
1は結合手等を、環Aは置換されていてもよい5〜6員
環を、環Bは置換されていてもよい8〜10員環を、X
2は原子数1〜4の2価の基を、Z1は2価の環状基等
を、Z2は結合手等を、R2は置換されていてもよいア
ミノ基、含窒素複素環基等を示す]で表される化合物ま
たはその塩。
Description
特にCCR5拮抗作用を有する新規環状化合物およびそ
の用途に関する。
群)の治療法としてHIV(ヒト免疫不全ウイルス)プ
ロテアーゼ阻害剤が開発され、従来から使用されてきた
2つのHIV逆転写酵素阻害剤と組み合わせることによ
り、AIDSの治療が格段に進歩したが、AIDS撲滅
のためには未だ十分とは言えず、さらに別の作用機構に
基づく新しい抗AIDS薬の開発が望まれている。HI
Vが標的細胞に侵入する際のレセプターとして、CD4
が以前から知られているが、最近になってマクロファー
ジ指向性HIVのセカンドレセプターとしてCCR5、
T細胞指向性のセカンドレセプターとしてCXCR4と
呼ばれる7回膜貫通型でGタンパク質共役型ケモカイン
レセプターがそれぞれ見い出されており、これらのケモ
カインレセプターがHIVの感染成立・伝播に必須の役
割を果たしていると考えられている。事実、度重なる暴
露にもかかわらずHIV感染に抵抗性を示したヒトは、
そのCCR5遺伝子がホモに欠失した変異をもっていた
との報告もある。したがって、CCR5拮抗物質は、新
しい抗HIV薬となることが期待され、CCR5拮抗作
用を有する新規アニリド誘導体を合成した例が、PCT
/JP98/05708(WO99/32100),特
願平10−234388(WO00/10965),特
願平10−363404(PCT/JP99/0714
8)などの特許出願に記載されているが、現在までにC
CR5拮抗物質がAIDSの治療薬として商品化された
例は未だ報告されていない。また、特開2001−02
6586号公報にはCCR5拮抗作用を有する化合物が
AIDSの予防治療薬として有用であることが記載され
ているが、当該化合物は、本願の化合物とは構造が異な
る。
作用、特にCCR5拮抗作用に基づき、HIV感染症、
特にAIDSの予防・治療薬として有用な新規二環性化
合物を提供するものである。
拮抗作用を有する化合物につき鋭意検討した結果、下記
式[I]で表わされる化合物またはその塩(以下、化合
物[I]と称することがある)が、CCR拮抗作用、特
に優れたCCR5拮抗作用を示すなどの臨床上望ましい
医薬効果を有することを見い出し、これに基づいて本発
明を完成した。
を示し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数
が1ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換され
ていてもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されて
いてもよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれ
ぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されてい
てもよい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置
換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒
素原子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子
を示し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合で
あることを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、Z1は結合手または
2価の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示
し、R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4
級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよいア
ミノ基、(2)置換されていてもよく、環構成原子とし
て硫黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素
原子が4級アンモニウム化またはオキシド化されていて
もよい含窒素複素環基、(3)式:
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物(ただし、式:
を示し、Y1は環B1が8員環を形成する2価の基を示
し、Q1は式:
R2は同一または異なって水素あるいは低級アルキルを
示すか、または互いに結合して環を形成していてもよ
い)で表される基を示し、Q2は水素、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す]で表される化合物を除く)またはその塩、
(2)上記(1)記載の化合物のプロドラッグ、(3)
R1がそれぞれ置換されていてもよいベンゼン、フラ
ン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタン、シクロヘ
キサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホ
リン、チオモルホリンまたはテトラヒドロピランである
上記(1)記載の化合物、(4)R1が置換されていて
もよいベンゼンである上記(1)記載の化合物、(5)
環Bが置換されていてもよい8員環である上記(1)記
載の化合物、(6)Z1が(1)ハロゲン原子、(2)
ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル
基および(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC
1− 4アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されてい
てもよいフェニレンである上記(1)記載の化合物、
(7)Z1がメチル基またはトリフルオロメチル基で置
換されていてもよいフェニレンである上記(1)記載の
化合物、(8)Z2が−Z2a−W1−Z2b−[Z
2aおよびZ2bはそれぞれO、S(O)m(mは0、1
または2を示す)、置換されていてもよいイミノ基また
は結合手を示し、W1は置換されていてもよいアルキレ
ン鎖、アルケニレン鎖または結合手を示す]で表される
基である上記(1)記載の化合物、(9)Z2が−CH
2−、−CH(OH)−または−S(O)m−CH2−
(mは0、1または2を示す)で表される基である上記
(1)記載の化合物、(10)Z2が−S(O)m−CH
2−(mは0、1または2を示す)で表される基である
上記(1)記載の化合物、(11)R2が(1)置換さ
れていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化または
オキシド化されていてもよいアミノ基、(2)置換され
ていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原
子を含有していてもよく、窒素原子が4級アンモニウム
化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環基、
(3)置換されていてもよいアミジノ基または(4)置
換されていてもよいグアニジノ基である上記(1)記載
の化合物、(12)R2が置換されていてもよいアミノ
基、または置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複
素環基である上記(1)記載の化合物、(13)R2が
式−NRR’(RおよびR’はそれぞれ置換されていて
もよい脂肪族炭化水素基または置換されていてもよい脂
環式複素環基を示す)で表されるである上記(1)記載
の化合物、(14)R2が置換されていてもよい含窒素
芳香族複素環基である上記(1)記載の化合物、(1
5)R2が置換されていてもよいイミダゾリル基または
置換されていてもよいトリアゾリル基である上記(1)
記載の化合物、(16)R1がそれぞれ置換基としてハ
ロゲン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6
アルコキシ、C1−6アルコキシアルキルまたはC
1−6アルコキシ−C1−6アルコキシを有していても
よいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロ
ペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、
ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラ
ヒドロピランを、環Bが環構成原子として酸素原子、窒
素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を有してい
てもよく、置換基として置換されていてもよいアルキ
ル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていて
もよいアリール、置換されていてもよい複素環基または
ホルミルを有していてもよい8ないし10員環を、Z1
が(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子で置換され
ていてもよいC1 −4アルキル基および(3)ハロゲン
原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基から
選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼンを、Z
2が−Z2a−W1−Z2b−[Z2aおよびZ2bは
それぞれO、S(O) m(mは0、1または2を示す)、
C1−4アルキル基で置換されていてもよいイミノ基ま
たは結合手を示し、W1は結合手またはそれぞれ置換基
としてC1− 6アルキル、水酸基、ヒドロキシイミノ、
C1−6アルコキシイミノ有していてもよいC1−4ア
ルキレン鎖またはC2−4アルケニレン鎖を、R2がC
1−4アルキル基で置換されていてもよいアミノ基また
は環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子を含有し
ていてもよく、C1−4アルキル基で置換されていても
よい含窒素複素環基である上記(1)記載の化合物、
(17)式:
はZ2a−W2−Z2b−(Z2aおよびZ2bはそれ
ぞれO,S(O)m(mは0、1または2を示す)、置換
されていてもよいイミノ基、結合手を、W2は置換され
ていてもよいアルキレン鎖を示す)で表される基を示
し、nは1、2または3を示し、YはO、S(O)p(p
は0,1または2を示す)、CH2またはNR4(R4
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基または置換されていてもよいア
シル基)を示し、R2’は(1)置換されていてもよ
く、窒素原子が4級アンモニウム化またはオキシド化さ
れていてもよいアミノ基、(2)置換されていてもよ
く、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有し
ていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよい含窒素複素環基、(3)置換
されていてもよいアミジノ基または(4)置換されてい
てもよいグアニジノ基を示し、R1は請求項1記載と同
意義である]で表される化合物またはその塩、(18)
式:
キシ)フェニルを、R2は(1)N−C1−6アルキル
−N−テトラヒドロピラニルアミノ、(2)置換されて
いてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいイ
ミダゾリルまたは(3)置換されていてもよいC1−6
アルキルで置換されていてもよいトリアゾリルを、R3
は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは
置換されていてもよい低級アルコキシ基を、Yaは(1)
酸素原子(2)S(O)p(pは0、1または2を示す)
(3)CH2または(4)置換基としてホルミル、置換さ
れていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよ
いC2−6アルケニル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環
メチルを有していてもよいイミノ基を、nは1、2また
は3を、na は0または1を、Z2’は結合手、S、SO
またはSO2を示す]で表される化合物またはその塩、
(19)Z2aはSOを示す上記(18)記載の化合
物、(20)Z2aは立体配置が(S)のSOを示す上
記(18)記載の化合物、(21)Yaは置換基として
ホルミル、置換されていてもよいC1−6アルキル、置
換されていてもよいC1−6アルケニル、置換されてい
てもよいアリール、置換されていてもよい複素環基、置
換されていてもよいアリールメチルまたは置換されてい
てもよい複素環メチルを有していてもよいイミノ基を示
す上記(18)記載の化合物、(22)8−[4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N
−[4−[[N−メチル−N−(テトラヒドロピラン−
4−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキ
サミド、(23)(S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド メタンスルホン酸塩、(24)(S)−8−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−
N−[4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−
5−イル)メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボキサミド メタンスルホン酸塩、(25)(S)
−1−イソブチル−8−[4−(2−プロポキシエトキ
シ)フェニル]−N−[4−[[(1−プロピル−1H
−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズ
アゾシン−5−カルボキサミド、(26)(S)−8−
[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
[(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)メチ
ル]−N−[4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾ
ール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−
5−カルボキサミド、(27)(S)−8−[4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N
−[4−[[(4−プロピル−4H−1,2,4−トリ
アゾール−3−イル)メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾ
シン−5−カルボキサミド、(28)式:
化合物[ただし、式:
される化合物を除く]、その塩またはその反応性誘導体
と、式:
り、R2”は(1)置換されていてもよく、窒素原子が
4級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、(2)
置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子また
は酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が4級アン
モニウム化されていてもよい含窒素複素環基または
(3)式:
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基を示す)で表される化合物[ただし、式:
される化合物を除く]またはその塩とを縮合反応に付
し、所望により、脱保護反応、酸化・還元反応および/
または四級化反応に付すことを特徴とする式:
(1)記載と同意義である)で表される化合物[ただ
し、式:
される化合物を除く]またはその塩の製造法、(29)
式:
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基を示し、他の記号は上記(1)記載と同意
義)で表される化合物[ただし、式:
される化合物を除く]、またはその塩。(30)式
[I]で表される化合物、その塩またはそのプロドラッ
グを含有するCCR拮抗剤組成物、(31)上記(1)
記載の化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有す
る医薬組成物、(32)CCR拮抗剤である上記(3
1)記載の組成物、(33)CCRがCCR5および/
またはCCR2である上記(30)記載の組成物、(3
4)CCRがCCR5である上記(30)記載の組成
物、(35)HIV感染症、慢性関節リウマチ、自己免
疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋梗
塞、腎炎・腎症または動脈硬化の予防・治療剤である上
記(30)記載の組成物、(36)HIVの感染症の予
防・治療剤である上記(30)記載の組成物、(37)
AIDSの予防・治療剤である上記(30)記載の組成
物、(38)AIDSの病態進行抑制剤である上記(3
0)記載の組成物、(39)輸血用血液または血液製剤
である上記(30)記載の組成物、(40)臓器または
骨髄移植時における移植片対宿主病および/または拒絶
反応の予防・治療剤である上記(30)記載の組成物、
(41)さらにプロテアーゼ阻害剤および/または逆転
写酵素阻害剤を組み合わせてなる上記(30)記載の組
成物、(42)逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダノ
シン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、ネビラ
ピン、デラビルジン、エファビレンツまたはアバカビル
である上記(41)記載の組成物、(43)プロテアー
ゼ阻害剤がサキナビル、リトナビル、インジナビル、ア
ムプレナビルまたはネルフィナビルである上記(41)
記載の組成物、(44)式[I]で表される化合物、そ
の塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与
することを特徴とするCCR5を拮抗する方法、(4
5)さらにプロテアーゼ阻害剤および/または逆転写酵
素阻害剤を投与することを特徴とする上記(44)記載
の方法、(46)式[I]で表される化合物、その塩ま
たはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ
とを特徴とするHIV感染症、慢性関節リウマチ、自己
免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心筋
梗塞、腎炎・腎症、動脈硬化の予防・治療方法、(4
7)臓器または骨髄移植時に、式[I]で表される化合
物、その塩またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物
に投与することを特徴とする移植片対宿主病および/ま
たは拒絶反応の予防・治療方法、(48)輸血時または
血液製剤使用時に、式[I]で表される化合物、その塩
またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴
とするHIV感染を予防する方法、(49)輸血時また
は血液製剤使用時が輸血または血液製剤使用の1時間前
ないし同時である上記(48)記載の方法、(50)輸
血用血液または血液製剤に式[I]で示される化合物ま
たはその塩を配合することを特徴とする、HIVウィル
スの感染および増殖が防止または抑制された輸血用血液
または血液製剤の製造法、(51)輸血用血液または血
液製剤に式[I]で示される化合物またはその塩を配合
することを特徴とする、輸血用血液または血液製剤にお
けるHIVウィルスの感染および増殖を防止または抑制
する方法、(52)CCR5拮抗剤を製造するための、
式[I]で表される化合物、その塩またはそのプロドラ
ッグの使用、(53)臓器または骨髄移植時における移
植片対宿主病および/または拒絶反応の予防・治療剤を
製造するための、式[I]で表される化合物、その塩ま
たはそのプロドラッグの使用、(54)HIV感染症、
慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、
虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予
防・治療剤を製造するための、式[I]で表される化合
物、その塩またはそのプロドラッグの使用、(55)輸
血用血液または血液製剤を製造するための、式[I]で
表される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使
用、(56)プロテアーゼ阻害剤および/または逆転写
酵素阻害剤含有するHIVの感染症の予防・治療剤を製
造するのための式[I]で表される化合物、その塩また
はそのプロドラッグの使用、等を提供する。
「置換されていてもよい5〜6員環基」の「5〜6員
環」としては、ベンゼンなどの6員の芳香族炭化水素、
シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シ
クロヘキセン、シクロペンタンジエン、シクロヘキサン
ジエンなどの5〜6員の脂肪族炭化水素、フラン、チオ
フェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾ
ール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾー
ル、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、トリアゾールなどの窒素原子、硫黄原子お
よび酸素原子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4
個を含有する5〜6員の芳香族複素環、テトラヒドロフ
ラン、テトラヒドロチオフェン、ジチオラン、オキサチ
オラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミ
ダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チ
アジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テ
トラヒドロピラン、テトラヒドロチオピランなどの窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1〜2種の
ヘテロ原子1〜4個を含有する5〜6員の非芳香族複素
環などから水素原子1個を除いて形成される基などが挙
げられるが、なかでも、「5〜6員環」としては、ベン
ゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピラ
ン(好ましくは、6員環)などが好ましく、とりわけベ
ンゼンが好ましい。R1で示される「置換されていても
よい5〜6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよ
い「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ニト
ロ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換され
ていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水
酸基、置換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸
化されていてもよく、置換されていてもよいスルフィニ
ル基または置換されていてもよいスルホニル基を形成し
ていてもよい)、置換されていてもよいアミノ基、置換
されていてもよいアシル、エステル化されていてもよい
カルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基などが
用いられる。R1の置換基としてのハロゲンの例として
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、とり
わけフッ素および塩素が好ましい。
いアルキルにおけるアルキルとしては、直鎖状または分
枝状の炭素数1〜10のアルキル、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、s
ec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好ましくは
低級(C1−6)アルキルが挙げられる。該置換されて
いてもよいアルキルにおける置換基としては、ハロゲン
(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、
チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されてい
てもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキル
アミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状
アミノなど)、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アル
コキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキ
ルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルな
ど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ
(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ト
リフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハ
ロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ−C
1−4アルコキシ(例、メトキシメトキシ、メトキシエ
トキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキシエト
キシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホルミ
ル、C2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピオニ
ルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例、メタンス
ルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、置
換基の数としては、1〜3個が好ましい。R1の置換基
としての置換されていてもよいシクロアルキルにおける
シクロアルキルとしては、例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられ
る。該置換されていてもよいシクロアルキルにおける置
換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭素、ヨ
ウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていて
もよいチオール基(例、チオール、C1−4アルキルチ
オなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミ
ノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アルキル
アミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジ
ン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾ
ールなどの5〜6員の環状アミノなど)、エステル化ま
たはアミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カ
ルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4
アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていても
よいC1−4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフル
オロエトキシなど)、ハロゲン化されていてもよいC
1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ(例、メトキシ
メトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリ
フルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエトキシエト
キシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、ア
セチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホ
ニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)
などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が好ま
しい。
い水酸基における置換基としては、 (1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよく、ヘテロ原子を含有してい
てもよいシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチルなどのC3−7シクロアルキル;テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラ
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラ
ヒドロチオピラニルなどの1〜2個のヘテロ原子を含有
する飽和の5〜6員複素環基など(好ましくはテトラヒ
ドロピラニルなど);などが挙げられる); (3)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)置換されていてもよいアラルキル(例えば、フェ
ニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルな
ど)などが挙げられる); (6)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル(例
えば、炭素数2〜4のアルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1
〜4のアルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられる); (7)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる)などの置換基が挙げら
れ、上記した(1)置換されていてもよいアルキル、
(2)置換されていてもよいシクロアルキル、(3)置
換されていてもよいアルケニル、(4)置換されていて
もよいシクロアルケニル、(5)置換されていてもよい
アラルキル、(6)置換されていてもよいアシル、およ
び(7)置換されていてもよいアリールが有していても
よい置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭
素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アル
キルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、
アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アル
キルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミ
ダゾールなどの5〜6員の環状アミノなど)、エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、
カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジ
C1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化され
ていてもよいC1−4アルキル(例、トリフルオロメチ
ル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよ
いC1−6アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど;好ましくはハロゲン化されていてもよ
いC1−4アルコキシ)、ホルミル、C2−4アルカノ
イル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4ア
ルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスル
ホニルなど)、置換されていてもよい5〜6員の芳香族
複素環〔例、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾ
ール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチ
アゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾールなど
の窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1〜
2種のヘテロ原子1〜4個を含有する5〜6員の芳香族
複素環など;該複素環が有していてもよい置換基として
は、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、ニトロ、シアノ、水酸基、チオール基、アミノ
基、カルボキシル基、ハロゲン化されていてもよいC
1−4アルキル(例、トリフルオロメチル、メチル、エ
チルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アル
コキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、アセチ
ル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル
(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)など
が挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が好まし
い。〕などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3個
が好ましい。
いチオール基における置換基としては、上記した「R1
の置換基としての置換されていてもよい水酸基における
置換基」と同様なものが挙げられるが、なかでも (1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (3)置換されていてもよいアラルキル(例えば、フェ
ニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルな
ど)などが挙げられる); (4)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなど)が挙げられる)などが好ましく、上
記した(1)置換されていてもよいアルキル、(2)置
換されていてもよいシクロアルキル、(3)置換されて
いてもよいアラルキル、および(4)置換されていても
よいアリールが有していてもよい置換基としては、ハロ
ゲン(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニト
ロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換さ
れていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4ア
ルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒド
ロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員
の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1
−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC
1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカル
バモイルなど)、ハロゲン化されていてもよいC1− 4
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブ
トキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ
など)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキ
シ−C1−4アルコキシ(例、メトキシメトキシ、メト
キシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルオロメトキ
シエトキシ、トリフルオロエトキシエトキシなど)、ホ
ルミル、C2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピ
オニルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例、メタ
ンスルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げら
れ、置換基の数としては、1〜3個が好ましい。
いアミノ基の置換基としては、上記した「R1の置換基
としての置換されていてもよい水酸基における置換基」
と同様な置換基を1〜2個有していてもよいアミノ基な
どが挙げられるが、なかでも (1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (3)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル(例
えば、炭素数2〜4のアルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1
〜4のアルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられる); (6)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる)などが好ましく、 上記した(1)置換されていてもよいアルキル、(2)
置換されていてもよいシクロアルキル、(3)置換され
ていてもよいアルケニル、(4)置換されていてもよい
シクロアルケニル、(5)置換されていてもよいアシ
ル、および(6)置換されていてもよいアリールが有し
ていてもよい置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,
塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、
置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C
1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミ
ノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC
1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの5〜6員の環状アミノな
ど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバ
モイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロ
ゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化さ
れていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキ
シ(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキ
シエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフル
オロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アル
カノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C
1−4アルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数とし
ては、1〜3個が好ましい。また、R1の置換基として
の置換されていてもよいアミノ基は、アミノ基の置換基
同士が結合して、環状アミノ基(例えば、テトラヒドロ
ピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオ
モルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員環
の環構成窒素原子から水素原子1個を除いて形成され、
窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基など)を形成
していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有してい
てもよく、かかる置換基としては、ハロゲン(例、フッ
素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸
基、置換されていてもよいチオール基(例、チオール、
C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいア
ミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジ
C1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペ
ラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピ
ロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状アミノな
ど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバ
モイル、ジC 1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロ
ゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化さ
れていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキ
シ(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキ
シエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフル
オロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アル
カノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C
1−4アルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数とし
ては、1〜3個が好ましい。
いアシルとしては、 (1)水素、 (2)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (3)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (5)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (6)置換されていてもよい5〜6員の単環の芳香族基
(例えば、フェニル、ピリジルなどが挙げられる)など
がカルボニル基またはスルホニル基と結合したもの
(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、シクロブ
タンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘ
キサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロト
ニル、2−シクロヘキセンカルボニル、ベンゾイル、ニ
コチノイル、メタンスルホニル、エタンスルホニル等)
が挙げられ、上記した(2)置換されていてもよいアル
キル、(3)置換されていてもよいシクロアルキル、
(4)置換されていてもよいアルケニル、(5)置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、および(6)置換さ
れていてもよい5〜6員の単環の芳香族基が有していて
もよい置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、
臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換さ
れていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4ア
ルキルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基
(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC
1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの5〜6員の環状アミノな
ど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバ
モイル、ジC1 −4アルキルカルバモイルなど)、ハロ
ゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロ
メトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化さ
れていてもよいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキ
シ(例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキ
シエトキシ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフル
オロエトキシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アル
カノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C
1−4アルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられ、置換基の数とし
ては、1〜3個が好ましい。
てもよいカルボキシル基としては、 (1)水素、 (2)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (3)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (5)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (6)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなど)などがカルボニルオキシ基と結合し
たもの、好ましくはカルボキシル、低級(C1− 6)ア
ルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル(例、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、フェノキシカルボニル、ナフトキシカルボ
ニルなど)などが挙げられ、上記した(2)置換されて
いてもよいアルキル、(3)置換されていてもよいシク
ロアルキル、(4)置換されていてもよいアルケニル、
(5)置換されていてもよいシクロアルケニル、および
(6)置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭
素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アル
キルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、
アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1− 4アル
キルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミ
ダゾールなどの5〜6員の環状アミノなど)、エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニル、
カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジ
C1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化され
ていてもよいC1−4アルコキシ(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、
トリフルオロエトキシなど)、ハロゲン化されていても
よいC1−4アルコキシ−C1−4アルコキシ(例、メ
トキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキ
シ、トリフルオロメトキシエトキシ、トリフルオロエト
キシエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル
(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキ
ルスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3
個が好ましい。
い芳香族基における芳香族基としては、フェニル、ピリ
ジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリ
ル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピリダジニル、トリアゾリル等の5〜6員の
同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、インドー
ル、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンズチ
アゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、キノリ
ン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾ
リン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環
芳香族基などが挙げられる。これらの芳香族基の置換基
としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素
など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換されていてもよ
いチオール基(例、チオール、C1− 4アルキルチオな
ど)、置換されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モ
ノC1 −4アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミ
ノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾール
などの5〜6員の環状アミノなど)、エステル化または
アミド化されていてもよいカルボキシル基(例、カルボ
キシル、C1−4アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4ア
ルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化されていてもよ
いC1−4アルキル(例、トリフルオロメチル、メチ
ル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよいC
1−4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、ブトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエ
トキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、
アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスル
ホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルな
ど)などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が
好ましい。かかるR1の置換基は、1〜4個(好ましく
は、1〜2個)同一または異なって環のいずれの位置に
置換していてもよい。また、R1で示される「置換され
ていてもよい5〜6員環」の「5〜6員環」が2個以上
の置換基を有する場合、これらのうち、2個の置換基が
互いに結合して、例えば、低級(C1−6)アルキレン
(例、トリメチレン、テトラメチレンなど)、低級(C
1−6)アルキレンオキシ(例、−CH2−O−CH2
−、−O−CH2−CH2−、−O−CH2−CH2−
CH2−、−O−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−O−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−など)、
低級(C1−6)アルキレンチオ(例、−CH2−S−
CH2−、−S−CH2−CH2−、−S−CH2−C
H2−CH2−、−S−CH2−CH2−CH2−CH
2−、−S−C(CH3)(CH3)−CH2−CH2−な
ど)、低級(C1−6)アルキレンジオキシ(例、−O
−CH2−O−、−O−CH2−CH2−O−、−O−
CH2−CH2−CH2−O−など)、低級
(C1−6)アルキレンジチオ(例、−S−CH2−S
−、−S−CH2−CH2−S−、−S−CH2−CH
2−CH2−S−など)、オキシ低級(C1−6)アル
キレンアミノ(例、−O−CH2−NH−、−O−CH
2−CH2−NH−など)、オキシ低級(C1−6)ア
ルキレンチオ(例、−O−CH2−S−、−O−CH2
−CH2−S−など)、低級(C1−6)アルキレンア
ミノ(例、−NH−CH2−CH2−、−NH−CH2
−CH2−CH2−など)、低級(C1−6)アルキレ
ンジアミノ(例、−NH−CH2−NH−、−NH−C
H2−CH2−NH−など)、チア低級(C1−6)ア
ルキレンアミノ(例、−S−CH2−NH−、−S−C
H2−CH2−NH−など)、低級(C2−6)アルケ
ニレン(例、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH
2−CH=CH−、−CH2−CH=CH−CH2−な
ど)、低級(C4−6)アルカジエニレン(例、−CH
=CH−CH=CH−など)などを形成していてもよ
い。さらに、R1の置換基2個が互いに結合して形成す
る2価の基は、R1で示される「置換されていてもよい
5〜6員環」の「5〜6員環」が有していてもよい「置
換基」と同様な置換基(ハロゲン原子、ニトロ、シア
ノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていても
よいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置
換されていてもよいチオール基(硫黄原子は酸化されて
いてもよく、置換されていてもよいスルフィニル基また
は置換されていてもよいスルホニル基を形成していても
よい)、置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよいアシル、エステル化またはアミド化されていて
もよいカルボキシル基、置換されていてもよい芳香族基
など)を1〜3個有していてもよい。R1で示される
「置換されていてもよい5〜6員環基」の「5〜6員
環」が有していてもよい「置換基」としては、とりわ
け、ハロゲン化または低級(C1− 4)アルコキシ化さ
れていてもよい低級(C1−4)アルキル(例、メチ
ル、エチル、t−ブチル、トリフルオロメチル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキ
シメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキ
シエチル、ブトキシエチルなど)、ハロゲン化または低
級(C1−4)アルコキシ化されていてもよい低級(C
1−4)アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキ
シ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、プロポキシ
メトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エト
キシエトキシ、プロポキシエトキシ、ブトキシエトキ
シ、メトキシプロポキシ、エトキシプロポキシ、プロポ
キシプロポキシ、ブトキシプロポキシなど)、ハロゲン
(例、フッ素、塩素など)、ニトロ、シアノ、1〜2個
の低級(C1−4)アルキル、ホルミルまたは低級(C
2-4)アルカノイルで置換されていてもよいアミノ
(例、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ホルミ
ルアミノ、アセチルアミノなど)、5〜6員の環状アミ
ノ基(例、1−ピロリジニル、1−ピペラジニル、1−
ピペリジニル、4−モルホリノ、4−チオモルホリノ、
1−イミダゾリル、4−テトラヒドロピラニルなど)な
どが挙げられる。
成する原子数が1ないし4個である2価の基」として
は、例えば、−(CH2)a'−[a’は1〜4の整数
(好ましくは1〜2の整数)を示す]、−(CH2)b'
−X3−[b’は0〜3の整数(好ましくは0〜1の整
数)を示し、X3は置換されていてもよいイミノ基
(例、低級(C1−6)アルキル、低級(C3−7)シ
クロアルキル、ホルミル、低級(C2−7)アルカノイ
ル、低級(C1−6)アルコキシ−カルボニルなどで置
換されていてもよいイミノ基など)、カルボニル基、酸
素原子または酸化されていてもよい硫黄原子(例、−S
(O)m−(mは0〜2の整数を示す)など)を示す]、
−CH=CH−、−C≡C−、−CO−NH−、−SO
2−NH−などが挙げられる。これらの基が環Aまたは
環Bと結合するのは、左右何れの結合手であってもよい
が、X1の場合、右側の結合手を介して環Aと結合する
のが好ましく、X2の場合、左側の結合手を介して環B
と結合するのが好ましい。X1としては、結合手、−
(CH2)b'−O−[b’は0,1または2の整数(好
ましくは0〜1の整数)を示す]、−C≡C−などが好
ましく、結合手がさらに好ましい。X2としては、−
(CH2)a'−[a’は1〜2の整数を示す]、−(C
H2)b'−X3−[b’は0〜1の整数を示し、X3は
置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、酸素原
子または酸化されていてもよい硫黄原子を示す]、−C
H=CH−、−CO−NH−、−SO2−NH−などが
好ましく、−CO−NH−がさらに好ましい。X1およ
びX2で示される2価の基は、任意の位置(好ましくは
炭素原子上)に置換基を有していてもよく、かかる置換
基としては、直鎖部分を構成する2価の鎖に結合可能な
ものであればいずれでもよいが、例えば、低級(C
1−6)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t
ert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル、ヘキシルなど)、低級(C3−7)シクロアルキル
(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど)、ホルミ
ル、低級(C2−7)アルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリルなど)、エステル化されていても
よいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキ
シル基、水酸基、オキソなどが挙げられ、好ましくは、
炭素数1〜6の低級アルキル(好ましくは、C1−3ア
ルキル)、水酸基、オキソなどが挙げられる。該エステ
ル化されていてもよいホスホノ基としては、−P(O)
(OR7)(OR8) [式中、R7およびR8はそれぞ
れ水素、炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜7
のシクロアルキル基を示し、R7およびR8は互いに結
合して5〜7員環を形成していてもよい]で表されるも
のが挙げられる。上記式中、R7およびR8で表される
炭素数1〜6のアルキル基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec
−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチ
ル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、炭素数3
〜7のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどが挙げられるが、好ましくは、鎖状の炭素数
1〜6の低級アルキル、さらに好ましくは炭素数1〜3
の低級アルキルが挙げられる。R7およびR8として
は、同一であっても異なっていてもよいが、同一である
ことが好ましい。また、R7およびR8は互いに結合し
て5〜7員環を形成する場合、R7とR8とが互いに結
合して、−(CH 2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)
4−で表される直鎖状のC2−4アルキレン側鎖を形成
する。該側鎖は置換基を有していてもよく、例えばかか
る置換基としては、水酸基、ハロゲンなどが挙げられ
る。
ル基のエステル化されたカルボキシル基としては、カル
ボキシル基と炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3
〜7のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられ
る。
ていてもよい5〜6員環」の「5〜6員環」としては、
C5−6シクロアルカン(例、シクロペンタン、シクロ
ヘキサン等)、C5−6シクロアルケン(例、1−シク
ロペンテン、2−シクロペンテン、3−シクロペンテ
ン、2−シクロヘキセン、3−シクロヘキセン等)、C
5−6シクロアルカジエン(例、2,4−シクロペンタ
ジエン、2,4−シクロヘキサジエン、2,5−シクロヘ
キサジエン等)などの5〜6員の飽和または不飽和の脂
環式炭化水素;ベンゼンなどの6員の芳香族炭化水素;
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子1ないし3種(好ましくは1ないし2種)を少なくと
も1個(好ましくは1ないし4個、さらに好ましくは1
ないし2個)含む5〜6員の芳香族複素環、飽和あるい
は不飽和の非芳香族複素環(脂肪族複素環)等;などが
挙げられる。ここで「芳香族複素環」としては、5〜6
員の芳香族単環式複素環(例えばフラン、チオフェン、
ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、1,
2,3−オキサジアゾール、1,2,4−オキサジアゾー
ル、1,3,4−オキサジアゾール、フラザン、1,2,3
−チアジアゾール、1,2,4−チアジアゾール、1,3,
4−チアジアゾール、1,2,3−トリアゾール、1,2,
4−トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジ
ン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等)などが挙げ
られ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジ
ン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピペリジン、テト
ラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラ
ジン、ピラン、オキセピン、チエピン、アゼピン等の5
〜6員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環(脂肪族
複素環)など、あるいは上記した芳香族単環式複素環の
一部または全部の二重結合が飽和した5〜6員の非芳香
族複素環などが挙げられる。Aで示される「置換されて
いてもよい5〜6員環」の「5〜6員環」としては、5
〜6員の芳香環が好ましく、さらにベンゼン、フラン、
チオフェン、ピロール、ピリジン(好ましくは、6員
環)などが好ましく、とりわけベンゼンが好ましい。A
で示される「置換されていてもよい5〜6員環」の「5
〜6員環」が有していてもよい「置換基」としては、R
1で示される「置換されていてもよい5〜6員環基」の
「5〜6員環」が有していてもよい「置換基」と同様な
ものが挙げられる。また、かかるAの置換基は、1〜4
個(好ましくは、1〜2個)同一または異なって環のい
ずれの位置に置換していてもよく、E1およびE2で示
される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置
換可能な位置であればいずれの位置に置換基を有してい
てもよい。上記R3で示される「置換されていてもよい
低級アルキル基」の低級アルキル基としては、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどのC
1−6アルキルなどが挙げられる。上記R3で示される
「置換されていてもよい低級アルコキシ基」の低級アル
コキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシなどのC1−6アルコキシが挙げられる。該
「置換されていてもよい低級アルキル基」および「置換
されていてもよい低級アルコキシ基」が有していてもよ
い置換基としては、例えば、ハロゲン(例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素)、水酸基、アミノ、モノ(低級アル
キル)アミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アルカ
ノイルなどが挙げられる。該モノ(低級アルキル)アミ
ノおよびジ(低級アルキル)アミノが有する低級アルキ
ルとしては、例えば、上記のR3で示される「置換され
ていてもよい低級アルキル基」の低級アルキル基と同様
のものがあげられる。該低級アルカノイルとしては、例
えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、などC2−6アルカノイルが挙げられる。上記R3
で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。なかでも、R3と
しては、置換されていてもよい低級C1−6アルキル
基、ハロゲン原子が好ましく、とりわけ置換されていて
もよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
ていてもよい8〜10員環」の「8〜10員環」として
は、例えば、式:
義である)で表される、置換可能な任意の位置に置換基
を有していてもよい8〜10員環などが挙げられる。
Bが置換されていてもよい8〜10員環を形成する2価
の基を示し、例えば、(1)−Alka1−O−Alka2−
(Alka1およびAlka2はそれぞれ結合手または炭素数
1〜5の2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alk
a1およびAlka 2の炭素数の和は5以下である)、
(2)−Alkb1−S(O)m−Alkb2−(mは0〜2の
整数を示し、Alkb1およびAlkb2はそれぞれ結合手ま
たは炭素数1〜5の2価の直鎖状炭化水素基を示す。た
だし、Alkb1およびAlkb2の炭素数の和は5以下であ
る)、(3)−Alkd1−(Alkd1は炭素数4〜6の2
価の直鎖状炭化水素基を示す、(4)−Alke1−NH−
Alke2−(Alke1およびAlke2はそれぞれ結合手ま
たは炭素数1〜5の2価の直鎖状炭化水素基を示す。た
だし、Alke1およびAlk e2の炭素数の和は5以下であ
る)、−Alke6−N=CH−Alke7−、−Alk e7−
CH=N−Alke6−、−Alke6−N=N−Alke7−
(Alke6およびAlke7はそれぞれ結合手または炭素数
1〜4の2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、Alk
e6およびAlke7の炭素数の和は4以下である)など
が挙げられる。これらの2価の直鎖状炭化水素基として
は、例えば、−CH2−、−(CH2) 2−、−(CH2)
3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6
−、−CH=、−CH=CH−、−CH=CH−CH2
−、−CH2CH=CH−、−CH=CH−CH=CH
−、=CH−CH=CH−、−CH2−CH=CH−C
H2−、−CH=CH−(CH2)2−、−CH=CH−
(CH2)3−、−CH=CH−(CH2)4−等が挙げら
れる。Y’として具体的には、例えば、−O−(CH2)
3−、−O−(CH2)4−、−O−(CH2)5−、−C
H2−O−(CH2)2−、−O−CH=CH−CH
2−、−S(O)m−(CH2)3−(mは0〜2の整数を
示す)、−S(O)m−(CH2)4−(mは0〜2の整数
を示す)、−S(O)m−(CH2)5−(mは0〜2の整
数を示す)、−CH2−S(O)m−(CH2)2−(mは
0〜2の整数を示す)、−S(O)m−CH=CH−CH
2−(mは0〜2の整数を示す)、−(CH2)4−、−
(CH2)5−、−(CH2)6−、−CH=CH−CH=
CH−、−CH=CH−(CH2)2−、−NH−(CH
2)3−、−NH−(CH2)4−、−NH−(CH2)5
−、−CH2−NH−(CH2)2−、−NH−CH=C
H−CH2−、−N=CH−CH=CH−、−CH=N
−(CH2)2−、−CH=N−CH=CH−、−N=N
−(CH2)2−、−N=N−CH=CH−、−CH=N
−N=CH−(それぞれ、環Aを起点とした結合を示
す)などの2価の基が挙げられる。環Bとしては8員環
が好ましい。また、該2価の基は、置換基を有していて
もよく、該置換基としては、R1で示される「置換され
ていてもよい5〜6員環基」の「5〜6員環」が有して
いてもよい「置換基」と同様なものおよびオキソなどが
挙げられるが、なかでも、低級(C1−3)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピルなど)、フェニル、オ
キソ、水酸基などが好ましい。かかる2価の基の置換基
は、1〜6個(好ましくは、1〜2個)同一または異な
って置換していてもよい。置換位置は、該2価の基に結
合可能であればいずれでもよい。
10員環」の「8〜10員環」が有していてもよい「置
換基」としては、R1で示される「置換されていてもよ
い5〜6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい
「置換基」と同様なものおよびオキソなどが挙げられ
る。Yで示される2価の基としては、−O−(CH2)3
−、−O−(CH2)4−、−O−(CH2)5−、−S
(O)m−(CH2)3−(mは0〜2の整数を示す)、−
S(O)m−(CH2)4−(mは0〜2の整数を示す)、
−S(O)m−(CH2) 5−(mは0〜2の整数を示
す)、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH 2)6
−、ならびに−NH−(CH2)3−、−NH−(CH2)
4−および−NH−(CH2)5−等の主鎖中に式−N
(R0)−〔式中、R0は水素原子または置換基を示
す。〕で表される2価の基を有する基が好ましい。とり
わけ、主鎖中に式−N(R0)−〔式中、R0は水素原子
または置換基を示す。〕で表される2価の基を有する基
が好ましい。R0としては、水素原子、置換されていて
もよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置
換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオ
ール基(硫黄原子は酸化されていてもよく、置換されて
いてもよいスルフィニル基または置換されていてもよい
スルホニル基を形成していてもよい)、置換されていて
もよいアミノ基、エステル化またはアミド化されていて
もよいカルボキシル基、置換されていてもよいアシル基
などが好ましく、水素原子、置換されていてもよい炭化
水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されてい
てもよいアシル基などがさらに好ましい。R0の好まし
い態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化
水素基、置換されていてもよいアシル基などが挙げら
れ、置換されていてもよい炭化水素基としてはハロゲン
化または水酸化されていてもよいC1−6アルキル、ハ
ロゲン化または水酸化されていてもよいC2−6アルケ
ニルが好ましく、置換されていてもよいアシル基として
は、ハロゲン化または水酸化されていてもよいC1− 4
アルキルスルホニル、ホルミル、ハロゲン化または水酸
化されていてもよいC 2−5アルカノイルなどがより好
ましく、R0としては、ハロゲン化または水酸化されて
いてもよいC1−4アルキル、ホルミル、ハロゲン化ま
たは水酸化されていてもよいC2−5アルカノイルなど
がさらに好ましく、とりわけ、プロピル、イソブチル、
イソブテニルまたは3−ヒドロキシ−2−メチルプロピ
ルが好ましい。R0の他の好ましい態様としては、式
−(CH2)s−Rx〔式中、sは0または1を示し、R
xは置換されていてもよい5〜6員の単環の芳香族基
(例えば、環Aの項において例示された「5〜6員の単
環の芳香族基」と同様なものなど;好ましくはハロゲ
ン、ハロゲン化または水酸化されていてもよいC1−4
アルキル、ハロゲン化または水酸化されていてもよいC
1−4アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよい
フェニル、ピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサ
ゾリル、テトラゾリルなど)を示す。〕で表される基な
どが挙げられる。該「置換されていてもよい炭化水素
基」の「炭化水素基」としては、例えば、 (1)アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペン
チル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル
などのC1−10アルキル、好ましくは低級
(C1−6)アルキル、さらに好ましくは低級(C1
−4)アルキルなどが挙げられる); (2)シクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘ
プチルなどのC3−7シクロアルキルなどが挙げられ
る); (3)アルケニル(例えば、アリル(allyl)、クロチ
ル、2−ペンテニル、3−ヘキセニルなどの炭素数2〜
10のアルケニル、好ましくは低級(C2−6)アルケ
ニルなどが挙げられる); (4)シクロアルケニル(例えば、2−シクロペンテニ
ル、2−シクロヘキセニル、2−シクロペンテニルメチ
ル、2−シクロヘキセニルメチルなど炭素数3〜7のシ
クロアルケニルなどが挙げられる); (5)アルキニル(例えば、エチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ペンチニル、
3−ヘキシニルなどの炭素数2〜10のアルキニル、好
ましくは低級(C2−6)アルキニルなどが挙げられ
る); (6)アラルキル(例えば、フェニル−C1−4アルキ
ル(例、ベンジル、フェネチルなど)などが挙げられ
る); (7)アリール(例えば、フェニル、ナフチルなどが挙
げられる); (8)シクロアルキル−アルキル(例えば、シクロプロ
ピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチ
ル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルなど
のC3−7シクロアルキル−C1−4アルキルなどが挙
げられる);などが挙げられ、上記した(1)アルキ
ル、(2)シクロアルキル、(3)アルケニル、(4)
シクロアルケニル、(5)アルキニル、(6)アラルキ
ル、(7)アリールおよび(8)シクロアルキル−アル
キルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン
(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、
チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されてい
てもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキル
アミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状
アミノなど)、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アル
コキシカルボニル、カルバモイル、モノC 1−4アルキ
ルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルな
ど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハ
ロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、C1−4ア
ルキレンジオキシ(例、−O−CH2−O−、−O−C
H 2−CH2−O−など)、置換されていてもよいスル
ホンアミド〔例、置換されていてもよいアミノ基(例、
アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アル
キルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミ
ダゾールなどの5〜6員の環状アミノなど)が−SO2
−に結合して形成される基など〕、ホルミル、C2−4
アルカノイル(例、アセチル、プロピオニルなど)、C
1−4アルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)、置換されていてもよい複素環基
などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が好ま
しい。該「置換されていてもよい複素環基」およびR0
で示される置換されていてもよい複素環基における「複
素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環
から1個の水素原子を取り除いて形成される基などが挙
げられる。該芳香族複素環としては、例えば、フラン、
チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チ
アゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾ
ール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ
ン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾール、チ
アジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子
から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4個を含有する
5〜6員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複
素環としては、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒ
ドロチオフェン、ジオキソラン、ジチオラン、オキサチ
オラン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミ
ダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピ
ペラジン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チ
アジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、テ
トラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素
原子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4個を含有
する5〜6員の非芳香族複素環および上記芳香族複素環
の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複
素環など(好ましくは、ピラゾール、チアゾール、オキ
サゾール、テトラゾールなどの芳香族複素環)が挙げら
れる。R0で示される「置換されていてもよい水酸
基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換さ
れていてもよいアミノ基」、「エステル化されていても
よいカルボキシル基」、「置換されていてもよいアシル
基」としては、R1で示される「置換されていてもよい
5〜6員環基」の「5〜6員環基」が有していてもよい
置換基としての「置換されていてもよい水酸基」、「置
換されていてもよいチオール基」、「置換されていても
よいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボ
キシル基」が挙げられ、「置換されていてもよいアシル
基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されていて
もよいカルボキシル基」としては該「「置換されていて
もよいアミノ基」などがカルボニル基と結合したもの、
好ましくはカルバモイル、モノC1−6アルキルカルバ
モイル、ジC1−6アルキルカルバモイルなどが挙げら
れる。Yaで示される、置換基としてホルミル、置換さ
れていてもよいC1−6アルキル、置換されていてもよ
いC2−6アルケニル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環
メチルを有していてもよいイミノ基はYで示される(R
0)−で説明したもののからこれらの定義に入るものを
意味する。これらの中でもR0が1)C1−6アルキ
ル、2)C2−6アルケニル、3)C6−10アリール、
4)C6−10アリール−メチル、5)複素環基および
6)複素環メチル(上記1)、2)はハロゲンまたは水酸
基で置換されていてもよく、上記3)、4)、5)および
6)はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されてい
てもよいC1 −6アルキル、またはハロゲンまたは水酸
基で置換されていてもよいC1−6アルコキシで置換さ
れていてもよい)であるものが好ましい。また、かかる
Bの置換基は、1〜7個(好ましくは、1〜2個)同一
または異なって環のいずれの位置(E3およびE4を含
む)に置換していてもよいが、E 3の位置は無置換であ
ることが好ましい。上記式[I]中、E3およびE4が
それぞれ置換されていてもよい炭素原子(好ましくは無
置換の炭素原子)であり、bが二重結合である化合物が
好ましい。
環状基」としては、R1で示される「置換されていても
よい5〜6員環基」の「5〜6員環」と同様なものまた
はベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベン
ズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベ
ンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサ
リン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾ
ピリジン等の縮環芳香族複素環から水素原子2個を除い
て形成される基などが挙げられ、なかでも、ベンゼン、
フラン、チオフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジ
ン、ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロヘキ
サン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリ
ン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなどから水素
原子2個を除いて形成される2価の環状基が好ましく、
とりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミ
ダゾール、シクロヘキサン、ピペリジン(好ましくはベ
ンゼン)から水素原子2個を除いて形成される2価の環
状基が好ましく用いられる。Z1で示される「2価の環
状基」は、R1で示される「置換されていてもよい5〜
6員環基」の「5〜6員環」が有していてもよい「置換
基」と同様な置換基を有していてもよく、なかでも、置
換基としてハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素な
ど)、ハロゲン原子で置換されていてもよいC1−4ア
ルキル基(例、メチル、エチル、トリフィルオロメチ
ル、トリフルオロエチルなど)およびハロゲン原子で置
換されていてもよいC1−4アルコキシ基(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロエトキシなど)などが好ましいが、X2およ
びZ2以外の置換基を有していないことが好ましく、ま
た、Z1が6員の2価の環状基(好ましくはフェニレ
ン)であるとき、Z2の置換位置はX2のパラ位である
ことが好ましい。またZ1としては置換基としては1)
ハロゲン原子、2)ハロゲン原子で置換されていてもよ
いC1−4アルキル基または3)ハロゲン原子で置換さ
れていてもよいC1−4アルコキシ基を有していてもよ
いフェニレンが好ましく、特に置換基としてメチル基ま
たはトリフルオロメチル基を有していてもよいフェニレ
ンが好ましい。
は、例えば、式−Z2a−W1−Z2b−(Z2aおよ
びZ2bはそれぞれO、S(O)m(mは0、1または2
を示す)、置換されていてもよいイミノ基(−N
(Ra)−)または結合手を示し、W1は置換されてい
てもよいアルキレン基、置換されていてもよいアルケニ
レン基または結合手を示す。)で示され、Z2の結合位
置は、Z 1が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよ
いが、パラ位であることが好ましい。Z2aおよびZ
2bで示される置換されていてもよいイミノ基の置換基
(Ra)としては、水素原子、置換されていてもよい低
級(C1−6)アルキル[例、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、ヒドロキシC1−6アルキル
(例、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロ
キシブチルなど)、ハロゲン化C1−6アルキル(例、
トリフルオロメチル、トリフルオロエチルなど)、シア
ノ化C1−6アルキル(例、シアノエチル、シアノプロ
ピルなど)、エステル化またはアミド化されていてもよ
いカルボキシルC1−6アルキルなど]、ホルミル、低
級(C2−5)アルカノイル(例、アセチル、プロピオ
ニル、ブチリルなど)、低級(C1−5)アルキルスル
ホニル(メチルスルホニル、エチルスルホニルなど)な
どが挙げられる。W1で示される「置換されていてもよ
いアルキレン基」のアルキレン基としては、例えば−
(CH2)k1−(k1は1〜4の整数)で表されるアル
キレン鎖などが挙げられる。W1で示される「置換され
ていてもよいアルケニレン基」のアルケニレン基として
は、例えば−(CH2)k2−(CH=CH)−(CH2)
k3−(k2およびk3は同一または異なって0,1ま
たは2を示す。ただし、k2とk3との和は2以下であ
る)で表されるアルケニレン鎖などが挙げられる。該W
1で示されるアルキレン基、アルケニレン基は任意の位
置(好ましくは炭素原子上)に置換基を有していてもよ
く、かかる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキ
レン鎖、アルケニレン鎖に結合可能なものであればいず
れでもよいが、例えば、低級(C1−6)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルな
ど)、低級(C3−7)シクロアルキル(例、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルなど)、ホルミル、低級
(C2−7)アルカノイル(例、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなど)、エステル化されていてもよいホス
ホノ基、エステル化またはアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基、水酸基、オキソ、ヒドロキシイミノ基、
置換されていてもよい低級(C1−6)アルコキシイミ
ノ基などが挙げられ、好ましくは、炭素数1〜6の低級
アルキル(好ましくは、C1 −3アルキル)、水酸基、
オキソ、ヒドロキシイミノ基、(水酸基、シアノ基、エ
ステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル
基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイ
ル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)等の極性基
で置換されていてもよい)低級(C1−6)アルコキシ
イミノ基などが挙げられる。
としては、P(O)(OR9)(OR1 0) [式中、R9お
よびR10はそれぞれ水素、炭素数1〜6のアルキル基
または炭素数3〜7のシクロアルキル基を示し、R9お
よびR10は互いに結合して5〜7員環を形成していて
もよい]で表されるものが挙げられる。上記式中、R9
およびR10で表される炭素数1〜6のアルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなど
が挙げられ、炭素数3〜7のシクロアルキルとしては、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、好ま
しくは、鎖状の炭素数1〜6の低級アルキル、さらに好
ましくは炭素数1〜3の低級アルキルが挙げられる。R
9およびR10としては、同一であっても異なっていて
もよいが、同一であることが好ましい。また、R9およ
びR10は互いに結合して5〜7員環を形成する場合、
R9とR10とが互いに結合して、−(CH2)2−、−
(CH2)3−、−(CH2)4−で表される直鎖状のC
2−4アルキレン側鎖を形成する。該側鎖は置換基を有
していてもよく、例えばかかる置換基としては、水酸
基、ハロゲンなどが挙げられる。該エステル化されてい
てもよいカルボキシル基のエステル体としては、カルボ
キシル基と炭素数1〜6のアルキル基または炭素数3〜
7のシクロアルキル基とが結合したもの、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボ
ニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、シクロペンチ
ルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル
等が挙げられる。該アミド化されていてもよいカルボキ
シル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭素数1
〜6のアルキルアミノ基、炭素数3〜7のシクロアルキ
ルアミノ基または5〜8員環状アミン(例、ピロリジ
ン、ピペリジン、モルホリンなど)とが結合したもの、
例えばカルバモイル、モノC1−6アルキルカルバモイ
ル、ジC1−6アルキルカルバモイル、シクロペンチル
アミノカルボニル、シクロヘキシルアミノカルボニル、
ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホ
リノカルボニル、チオモルホリノカルボニル等が挙げら
れる。Z2としては、Z2aおよびZ2bのいずれか一
方がO、S(O)m(mは0、1または2)または−N
(Ra)−(Raは水素原子または置換されていてもよ
い低級C1−4アルキル基を示す)で他方が結合手であ
り、Wが−(CH2)p−(pは1ないし3の整数を示
す)またはZ2が−CH(OH)−である2価の基が好
ましく、Z2aおよびZ2bのいずれか一方がO、S
(O)m(mは0、1または2)で他方が結合手であ
り、Wが−(CH2)p−(pは1ないし3の整数を示
す)またはZ2が−CH(OH)−である2価の基がさ
らに好ましく、さらにZ2は−CH2−、−CH(O
H)−、−S(O)m−CH2−(mは0、1または2
を示す)が好ましく、−S(O)m−CH2−(mは
0、1または2を示す)が特に好ましい。とりわけ、Z
2aがZ1と結合している場合、−SOCH2−が好ま
しい。Z2aは、結合手、S、SOまたはSO2を示す
が、中でもSOが好ましく、この場合、SOの立体配置
が(S)のものが好ましい。
れていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化または
オキシド化されていてもよいアミノ基」としては、1〜
2個の置換基を有していてもよいアミノ基、3個の置換
基を有し、窒素原子が4級アンモニウム化されているア
ミノ基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が2個以
上である場合、それらの置換基は同一であっても異なっ
ていてもよく、窒素原子上の置換基が3個である場合、
−N+RpRpRp、−N+RpRpRqおよび−N+
RpRqRr(Rp、RqおよびRrはそれぞれ異なっ
て、水素または置換基を示す)のいずれのタイプのアミ
ノ基であってもよい。また、窒素原子が4級アンモニウ
ム化されているアミノ基のカウンター・アニオンとして
は、ハロゲン原子の陰イオン(例、Cl−、Br−、I
−など)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸
などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン
酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰
イオンなどが挙げられるが、なかでも、Cl−、B
r−、I−などが好ましい。
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シアノオクチルなどのC
3−8シクロアルキルなどが挙げられる); (2−1)該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子お
よび窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1個含有し、オ
キシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラ
ン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、テトラヒド
ロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオ
ピラン 1−オキシド、ピペリジンなど(好ましくは、
6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラ
ン、ピペリジンなど)を形成していてもよく、アミノ基
との結合位置は3位または4位(好ましくは、4位)が
好ましい; (2−2)また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮
合し、インダン(例、インダン−1−イル、インダン−
2−イルなど)、テトラヒドロナフタレン(例、テトラ
ヒドロナフタレン−5−イル、テトラヒドロナフタレン
−6−イルなど)など(好ましくは、インダンなど)を
形成していてもよく; (2−3)さらに、該シクロアルキルは、炭素数1〜2
の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、ビシクロ[2.2.
1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシ
クロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[3.2.2]
ノニルなど(好ましくは、炭素数1〜2の直鎖状の原子
鎖を介した架橋を有するシクロヘキシルなど、さらに好
ましくは、ビシクロ[2.2.1]ヘプチルなど)の架
橋環式炭化水素残基を形成していてもよい;
(例えば、アリル(allyl)、クロチル、2−ペンテニ
ル、3−ヘキセニルなど炭素数2〜10のアルケニル、
好ましくは低級(C2−6)アルケニルなどが挙げられ
る); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)置換されていてもよいアラルキル(例えば、フェ
ニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルな
ど)などが挙げられる); (6)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル(例
えば、炭素数2〜4のアルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1
〜4のアルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)、炭素数1〜4のアルコキシカル
ボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニルなど)、炭素数7〜
10のアラルキルオキシカルボニル(例、ベンジルオキ
シカルボニルなど)などが挙げられる); (7)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなど); (8)置換されていてもよい複素環基(例えば、フラ
ン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾー
ル、チアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソ
キサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリ
ミジン、ピリダジン、トリアゾール、オキサジアゾー
ル、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸
素原子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4個を含
有する5〜6員の芳香族複素環またはベンゾフラン、イ
ンドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベ
ンズチアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾール、
キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、
キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環
複素環芳香族基から水素原子1個を除いて形成される
基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジ
チオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリン、イ
ミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジア
ジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、
硫黄原子および酸素原子から選ばれた1〜2種のヘテロ
原子1〜4個を含有する5〜6員の非芳香族複素環から
水素原子1個を除いて形成される基など;好ましくは、
5〜6員の非芳香族複素環から水素原子1個を除いて形
成される基など;さらに好ましくは、テトラヒドロフラ
ン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチ
オピランなどの1個のヘテロ原子を含有する5〜6員の
非芳香族複素環から水素原子1個を除いて形成される基
など)などの置換基が挙げられる。また、該アミノ基の
置換基同士が結合して、ピペリジン、ピペラジン、モル
ホリン、チオモルホリンなどの5〜7員の環状アミノを
形成していてもよい。
キル、(2)置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)置換されていてもよいアルケニル、(4)置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、(5)置換されてい
てもよいアラルキル、(6)置換されていてもよいアシ
ル、(7)置換されていてもよいアリール、および
(8)置換されていてもよい複素環基が有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭
素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよい低級
(C1−4)アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化
またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極
性基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル
(例、ヒドロキシC1−4アルキル、シアノC1−4ア
ルキル、カルボキシルC1−4アルキル、C1−4アル
コキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC
1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC
1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイル、ジ
C1−4アルキルカルバモイルC1−4アルキル、ピロ
リジノカルボニルC1−4アルキル、ピペリジノカルボ
ニルC1 −4アルキル、モルホリノカルボニルC1−4
アルキル、チオモルホリノカルボニルC1−4アルキル
など)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルコキ
シ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、
トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、
C1−4アルキレンジオキシ(例、−O−CH2−O
−、−O−CH2−CH2−O−など)、ホルミル、C
2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピオニルな
ど)、C1−4アルキルスルホニル(例、メタンスルホ
ニル、エタンスルホニルなど)、フェニル−低級(C
1−4)アルキル、C3−7シクロアルキル、シアノ、
ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール基
(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換さ
れていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4ア
ルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒド
ロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員
の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化されて
いてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C
1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC
1−4アルキルカルバモイル、ジC 1−4アルキルカル
バモイルなど)、低級(C1−4)アルコキシ−カルボ
ニル、低級(C7−10)アラルキルオキシ−カルボニ
ル、オキソ基(好ましくは、ハロゲン、ハロゲン化され
ていてもよい低級(C1−4)アルキル、ハロゲン化さ
れていてもよい低級(C1−4)アルコキシ、フェニル
−低級(C1−4)アルキル、C3−7シクロアルキ
ル、シアノ、水酸基など)などが挙げられ、置換基の数
としては、1〜3個が好ましい。
れていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化または
オキシド化されていてもよいアミノ基」は、好ましくは (1)ハロゲン、シアノ、水酸基またはC3−7シクロ
アルキルを1〜3個有していてもよい直鎖または分枝状
の低級(C1−6)アルキル; (2)ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級(C
1−4)アルキルまたはフェニル−低級(C1−4)ア
ルキルを1〜3個有していてもよく、硫黄原子、酸素原
子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を1個含有し
ていてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよく、炭素
数1〜2の直鎖状の原子鎖を介して架橋していてもよい
C5−8シクロアルキル(例、それぞれ置換されていて
もよいシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒ
ドロチアピラニル、ピペリジニル、インダニル、テトラ
ヒドロナフタレニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル
など); (3)ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級(C
1−4)アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低
級(C1−4)アルコキシを1〜3個有していてもよい
フェニル−低級(C1−4)アルキル; (4)ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級(C
1−4)アルキルまたはハロゲン化されていてもよい低
級(C1−4)アルコキシを1〜3個有していてもよい
フェニル;および (5)ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級(C
1−4)アルキル、ハロゲン化されていてもよい低級
(C1−4)アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい
低級(C1−4)アルコキシ−低級(C1−4)アルコ
キシ、フェニル−低級(C1−4)アルキル、シアノま
たは水酸基を1〜3個有していてもよい5〜6員の芳香
族複素環基(例、フラン、チオフェン、ピロール、ピリ
ジンなどから水素原子1個を除いて形成される基)から
選ばれる置換基を1〜3個有していてもよいアミノ基で
ある。
れていてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素
原子を含有していてもよく、窒素原子が4級アンモニウ
ム化またはオキシド化されていてもよい含窒素複素環
基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾ
ール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソチ
アゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、
ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアゾール、オ
キサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄
原子および酸素原子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子
1〜4個を含有する5〜6員の芳香族複素環またはベン
ゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズオキ
サゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベンズイ
ミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、
フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イミダゾピリジ
ンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イ
ミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリ
ン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキサジア
ジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモル
ホリン、アザシクロヘプタン、アザシクロオクタン(ア
ゾカン)などの1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原
子および酸素原子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1
〜3個を含有していてもよい5〜8員の非芳香族複素環
などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数1〜
2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し、アザビシクロ
[2.2.1]ヘプタン、アザビシクロ[2.2.2]
オクタン(キヌクリジン)など(好ましくは、炭素数1
〜2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を有するピペリジン
など)の架橋環式含窒素複素環を形成していてもよい。
上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、
ピリダジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾー
ル、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピ
ペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、
アザビシクロ[2.2.2]オクタン(好ましくは、ピ
リジン、イミダゾール、トリアゾール、イミダゾピリジ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン)が好まし
い。該「含窒素複素環」の窒素原子は、4級アンモニウ
ム化されていてもよく、あるいは酸化されていてもよ
い。該「含窒素複素環」の窒素原子が4級アンモニウム
化されている場合、「窒素原子が4級アンモニウム化さ
れている含窒素複素環基」のカウンター・アニオンとし
ては、ハロゲン原子の陰イオン(例、Cl−、Br−、
I−など)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫
酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ
酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒
石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスル
ホン酸などの有機酸から誘導される陰イオン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導され
る陰イオンなどが挙げられるが、なかでも、Cl−、B
r−、I−などが好ましい。該「含窒素複素環基」は、
炭素原子または窒素原子のいずれを介してZ2で示され
る二価の基に結合していてもよく、2−ピリジル、3−
ピリジル、2−ピペリジニルなどのように環構成炭素原
子上で結合していてもよいが、
換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭素、ヨ
ウ素など)、置換されていてもよい低級(C1−4)ア
ルキル、置換されていてもよい低級(C1−4)アルコ
キシ、置換されていてもよいフェニル、置換されていて
もよいモノまたはジフェニル−低級(C1−4)アルキ
ル、置換されていてもよいC3−7シクロアルキル、シ
アノ、ニトロ、水酸基、置換されていてもよいチオール
基(例、チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換
されていてもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4
アルキルアミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒ
ドロピロール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、
チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6
員の環状アミノなど)、エステル化またはアミド化され
ていてもよいカルボキシル基(例、カルボキシル、C
1−4アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノC
1−4アルキルカルバモイル、ジC1−4アルキルカル
バモイルなど)、低級(C1− 4)アルコキシ−カルボ
ニル、ホルミル、低級(C2−4)アルカノイル、低級
(C1−4)アルキルスルホニル、置換されていてもよ
い複素環基(例えば、フラン、チオフェン、ピロール、
イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、オキサゾー
ル、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、
ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリア
ゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールなどの窒素
原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれた1〜2種の
ヘテロ原子1〜4個を含有する5〜6員の芳香族複素環
またはベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、
ベンズオキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾー
ル、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キ
ノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、イ
ミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4個を含有す
る縮環芳香族複素環基から水素原子1個を除いて形成さ
れる基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェ
ン、ジチオラン、オキサチオラン、ピロリジン、ピロリ
ン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピ
ラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサジン、オキ
サジアジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チ
オモルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒ
ドロチオピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原
子から選ばれた1〜2種のヘテロ原子1〜4個を含有す
る5〜6員の非芳香族複素環から水素原子1個を除いて
形成される基などが挙げられ、置換基の数としては、1
〜3個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原
子は酸化されていてもよい。該「含窒素複素環」が有し
ていてもよい置換基としての「置換されていてもよい低
級(C1−4)アルキル」、「置換されていてもよい低
級(C1−4)アルコキシ」、「置換されていてもよい
フェニル」、「置換されていてもよいモノまたはジフェ
ニル−低級(C1−4)アルキル」、「置換されていて
もよいC3− 7シクロアルキル」および「置換されてい
てもよい複素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基
としては、例えば、ハロゲン原子(例、フッ素,塩素、
臭素、ヨウ素など)、ハロゲン化されていてもよい低級
(C1−4)アルキル、水酸基、シアノ基、エステル化
またはアミド化されていてもよいカルボキシル基等の極
性基で置換されていてもよい低級(C1−4)アルキル
(例、ヒドロキシC1− 4アルキル、シアノC1−4ア
ルキル、カルボキシルC1−4アルキル、C1− 4アル
コキシカルボニルC1−4アルキル、カルバモイルC
1−4アルキル、モノC1−4アルキルカルバモイルC
1−4アルキル、ジC1−4アルキルカルバモイルC
1−4アルキル、ピロリジノカルボニルC1−4アルキ
ル、ピペリジノカルボニルC1−4アルキル、モルホリ
ノカルボニルC1−4アルキル、チオモルホリノカルボ
ニルC1−4アルキルなど)、低級(C3−10)シク
ロアルキル、低級(C3−10)シクロアルケニル、ハ
ロゲン化されていてもよいC1− 4アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル
(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキ
ルスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルなど)、C1−3アルキレンジオキシ(例、メチレン
ジオキシ、エチレンジオキシなど)、シアノ、ニトロ、
水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、チオー
ル、C1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよ
いアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミ
ノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロー
ル、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホ
リン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状ア
ミノなど)、エステル化またはアミド化されていてもよ
いカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコ
キシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキル
カルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルな
ど)、低級(C1−4)アルコキシ−カルボニルなどが
挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が好ましい。
く、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有し
ていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素
複素環」が有していてもよい置換基としては、(1)ハ
ロゲン、(2)シアノ、(3)水酸基、(4)カルボキ
シル基、(5)カルバモイル基、(6)低級
(C1−4)アルコキシ−カルボニル、(7)低級(C
1−4)アルキルカルバモイルまたは5〜6員環状アミ
ノ(ピペリジノ、モルホリノなど)カルボニル、(8)
ハロゲン、水酸基、シアノ基、低級(C1−4)アルコ
キシ、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基で置換されていてもよい低級(C1−4)ア
ルキル、(9)ハロゲン、水酸基または低級
(C1−4)アルコキシで置換されていてもよい低級
(C 1−4)アルコキシ、(10)ハロゲン、低級(C
1−4)アルキル、水酸基、低級(C1−4)アルコキ
シまたはC1−3アルキレンジオキシで置換されていて
もよいフェニル、(11)ハロゲン、低級(C1−4)
アルキル、水酸基、低級(C1−4)アルコキシまたは
C1−3アルキレンジオキシで置換されていてもよいモ
ノまたはジフェニル−低級(C1−4)アルキル、(1
2)フラン、チオフェン、ピロール、ピリジンなどの5
〜6員の芳香族複素環から水素原子1個を除いて形成さ
れる基などが好ましい。
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基(好ましくは、置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよいアミノ基;さらに好ましくは、
置換されていてもよい炭化水素基)を示し、R5および
R6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を
形成していてもよい)で表される基」において、R5お
よびR6で示される「置換されていてもよい炭化水素
基」としては、 (1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (3)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなどの炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)置換されていてもよいアルキニル(例えば、エチ
ニル、1−プロピニル、2−プロピニル、1−ブチニ
ル、2−ペンチニル、3−ヘキシニルなどの炭素数2〜
10のアルキニル、好ましくは低級(C2−6)アルキ
ニルなどが挙げられる); (6)置換されていてもよいアラルキル(例えば、フェ
ニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルな
ど)などが挙げられる); (7)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる)などが挙げられ、上記
した(1)置換されていてもよいアルキル、(2)置換
されていてもよいシクロアルキル、(3)置換されてい
てもよいアルケニル、(4)置換されていてもよいシク
ロアルケニル、(5)置換されていてもよいアルキニ
ル、(6)置換されていてもよいアラルキル、および
(7)置換されていてもよいアリールが有していてもよ
い置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,塩素、臭
素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、置換され
ていてもよいチオール基(例、チオール、C1−4アル
キルチオなど)、置換されていてもよいアミノ基(例、
アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC1−4アル
キルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラジン、ピペ
リジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミ
ダゾールなどの5〜6員の環状アミノなど)、エステル
化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基
(例、カルボキシル、C1 −4アルコキシカルボニル、
カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバモイル、ジ
C1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロゲン化され
ていてもよいC1− 4アルキル(例、トリフルオロメチ
ル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化されていてもよ
いC1−4アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、トリ
フルオロメトキシ、トリフルオロエトキシなど)、ホル
ミル、C2−4アルカノイル(例、アセチル、プロピオ
ニルなど)、C1−4アルキルスルホニル(例、メタン
スルホニル、エタンスルホニルなど)などが挙げられ、
置換基の数としては、1〜3個が好ましい。
てもよい水酸基」としては、例えば 、(1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (3)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)置換されていてもよいアラルキル(例えば、フェ
ニル−C1−4アルキル(例、ベンジル、フェネチルな
ど)などが挙げられる); (6)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル(例
えば、炭素数2〜4のアルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1
〜4のアルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられる); (7)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる)などを有していてもよ
い水酸基などが挙げられる。
キル、(2)置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)置換されていてもよいアルケニル、(4)置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、(5)置換されてい
てもよいアラルキル、(6)置換されていてもよいアシ
ル、および(7)置換されていてもよいアリールが有し
ていてもよい置換基としては、ハロゲン(例、フッ素,
塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シアノ、水酸基、
置換されていてもよいチオール基(例、チオール、C
1−4アルキルチオなど)、置換されていてもよいアミ
ノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキルアミノ、ジC
1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
ジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ
ール、イミダゾールなどの5〜6員の環状アミノな
ど)、エステル化またはアミド化されていてもよいカル
ボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキルカルバ
モイル、ジC1−4アルキルカルバモイルなど)、ハロ
ゲン化されていてもよいC1−4アルキル(例、トリフ
ルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハロゲン化され
ていてもよいC1−4アルコキシ(例、メトキシ、エト
キシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシな
ど)、ホルミル、C2−4アルカノイル(例、アセチ
ル、プロピオニルなど)、C1−4アルキルスルホニル
(例、メタンスルホニル、エタンスルホニルなど)など
が挙げられ、置換基の数としては、1〜3個が好まし
い。また、上記式中、R5およびR6は互いに結合して
隣接する燐原子とともに環状基(好ましくは、5〜7員
環)を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を
有していてもよく、当該置換基としては、ハロゲン
(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、
チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されてい
てもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキル
アミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状
アミノなど)、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アル
コキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキ
ルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルな
ど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハ
ロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル
(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキ
ルスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3
個が好ましい。上記式[I]中、燐原子がホスホニウム
塩を形成する場合のカウンター・アニオンとしては、ハ
ロゲン原子の陰イオン(例、Cl−、Br−、I−な
ど)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン
酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、
トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレ
イン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホ
ン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸など
の有機酸から誘導される陰イオン、アスパラギン酸、グ
ルタミン酸などの酸性アミノ酸から誘導される陰イオン
などが挙げられるが、なかでも、Cl−、Br−、I−
などが好ましい。
もよいアミノ基としては、 (1)置換されていてもよいアルキル(例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル、ノニル、デシルなどのC1−10アルキル、好
ましくは低級(C1−6)アルキルなどが挙げられ
る); (2)置換されていてもよいシクロアルキル(例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチルなどのC3−7シクロアル
キルなどが挙げられる); (3)置換されていてもよいアルケニル(例えば、アリ
ル(allyl)、クロチル、2−ペンテニル、3−ヘキセニ
ルなど炭素数2〜10のアルケニル、好ましくは低級
(C2−6)アルケニルなどが挙げられる); (4)置換されていてもよいシクロアルケニル(例え
ば、2−シクロペンテニル、2−シクロヘキセニル、2
−シクロペンテニルメチル、2−シクロヘキセニルメチ
ルなど炭素数3〜7のシクロアルケニルなどが挙げられ
る); (5)ホルミルまたは置換されていてもよいアシル(例
えば、炭素数2〜4のアルカノイル(例、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど)、炭素数1
〜4のアルキルスルホニル(例、メタンスルホニル、エ
タンスルホニルなど)などが挙げられる); (6)置換されていてもよいアリール(例えば、フェニ
ル、ナフチルなどが挙げられる)などを1〜2個有して
いてもよいアミノ基などが挙げられる。
キル、(2)置換されていてもよいシクロアルキル、
(3)置換されていてもよいアルケニル、(4)置換さ
れていてもよいシクロアルケニル、(5)置換されてい
てもよいアシル、および(6)置換されていてもよいア
リールが有していてもよい置換基としては、ハロゲン
(例、フッ素,塩素、臭素、ヨウ素など)、ニトロ、シ
アノ、水酸基、置換されていてもよいチオール基(例、
チオール、C1−4アルキルチオなど)、置換されてい
てもよいアミノ基(例、アミノ、モノC1−4アルキル
アミノ、ジC1−4アルキルアミノ、テトラヒドロピロ
ール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモル
ホリン、ピロール、イミダゾールなどの5〜6員の環状
アミノなど)、エステル化またはアミド化されていても
よいカルボキシル基(例、カルボキシル、C1−4アル
コキシカルボニル、カルバモイル、モノC1−4アルキ
ルカルバモイル、ジC1−4アルキルカルバモイルな
ど)、ハロゲン化されていてもよいC1−4アルキル
(例、トリフルオロメチル、メチル、エチルなど)、ハ
ロゲン化されていてもよいC1−4アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロエトキシなど)、ホルミル、C2−4アルカノイル
(例、アセチル、プロピオニルなど)、C1−4アルキ
ルスルホニル(例、メタンスルホニル、エタンスルホニ
ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、1〜3
個が好ましい。R2で示される「置換されていてもよい
アミジノ基」および「置換されていてもよいグアニジノ
基」における置換基としては、上記したR2で示される
「置換されていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム
化またはオキシド化されていてもよいアミノ基」におけ
る置換基と同様なものが挙げられるR2としては、
(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級アンモニ
ウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ基、
(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原
子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が4
級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよい含
窒素複素環基、(3)置換されていてもよいアミジノ基
または(4)置換されていてもよいグアニジノ基である
ことが好ましく、R2としては、置換されていてもよ
く、窒素原子が4級アンモニウム化されていてもよいア
ミノ基、置換されていてもよく、環構成原子として硫黄
原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が
オキシド化されていてもよい含窒素複素環基などがさら
に好ましく置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよく、環構成原子として硫黄原子または酸素原子
を含有していてもよい含窒素複素環基などが特に好まし
い。
RR'R”で表される基(式中、R,R’およびR”は
それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基(脂肪
族鎖式炭化水素基および脂肪族環式炭化水素基)または
置換されていてもよい脂環式(非芳香族)複素環基を示
す)、置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化さ
れていてもよい含窒素芳香族複素環基がさらに好まし
い。上記式中、R,R’およびR”で示される「置換さ
れていてもよい脂肪族炭化水素基」および「置換されて
いてもよい脂環式複素環基」としては、置換基R2で示
される「置換されていてもよいアミノ基」が有していて
もよい置換基として例示された「置換されていてもよい
脂肪族炭化水素基(例、それぞれ置換されていてもよい
アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケ
ニルなど)」および「置換されていてもよい脂環式複素
環基(例、置換されていてもよい5〜6員の非芳香族複
素環など)」と同様なものが挙げられる。なかでも、R
およびR’としては、置換されていてもよい鎖状炭化水
素基(例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、ア
ルケニルなど)が好ましく、置換されていてもよいC
1−6アルキル基がさらに好ましく、置換されていても
よいメチル基がとりわけ好ましい。R”としては、置換
されていてもよい脂環式炭化水素基(好ましくは、置換
されていてもよいC3−8シクロアルキル基;さらに好
ましくは置換されていてもよいシクロヘキシル)または
置換されていてもよい脂環式複素環基(好ましくは、置
換されていてもよい飽和の脂環式複素環基(好ましくは
6員環基);さらに好ましくは、置換されていてもよい
テトラヒドロピラニル、置換されていてもよいテトラヒ
ドロチオピラニルまたは置換されていてもよいピペリジ
ル;とりわけ好ましくは、置換されていてもよいテトラ
ヒドロピラニル)が好ましい。また、R2で示される
「置換されていてもよく、窒素原子がオキシド化されて
いてもよい含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複
素環基」としては、好ましく例示したピリジン、イミダ
ゾール、トリアゾール、イミダゾピリジンの中で、とり
わけ、イミダゾール、トリアゾールが好ましい。
ていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよいアミノ基」等としては、それ
ぞれ、上記R2の対応する基と同様なものが挙げられ
る。Yのイミノ基のR4で示される置換基およびY’の
イミノ基の置換基における「置換されていてもよい炭化
水素基」、「置換されていてもよいC1−6アルキル」
等としては、それぞれ、上記R0の対応する基と同様な
ものが挙げられる。W2の「置換されていてもよいアル
キレン鎖」としては、上記W1の対応する基と同様なも
のが挙げられる。
に示す化合物が好ましい。8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−N−[4−[[N−メチル−N−
(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メチル]フ
ェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキソ
シン−5−カルボキサミド;8−[4−(2−ブトキシ
エトキシ)フェニル]−N−[4−[[N−メチル−N
−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メチル]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド;8−[4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4
−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチ
ル]スルファニル]フェニル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド;
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール
−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド;8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロ
ピルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフォニル]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド;8−[4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−
[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メ
チル]スルファニル]フェニル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミ
ド;8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−
1−イソブチル−N−[4−[[[1−プロピルイミダ
ゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン
−5−カルボキサミド;8−[4−(2−ブトキシエト
キシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]
スルフォニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド;8−
[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブ
チル−N−[4−[[N−メチル−N−(テトラヒドロ
ピラン−4−イル)アミノ]メチル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボキサミド;(S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド メタンスルホン酸塩;(S)−8−[4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4
−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イ
ル)メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキ
サミド メタンスルホン酸塩;(S)−1−イソブチル
−8−[4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−
N−[4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−
5−イル)メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボキサミド;(S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]−N−[4−[[(1−プ
ロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スル
フィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド;(S)−
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
イソブチル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルフ
ィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミドなど。本発明
の式[I]で表される化合物の塩としては、薬理学的に
許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機
塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性また
は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との
塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム
塩などのアルカリ土類金属塩;ならびにアルミニウム
塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩
の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、
ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロ
ヘキシルアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン
などとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例とし
ては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸な
どとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例として
は、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、
シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、
リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-
トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性ア
ミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、
リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ
酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、
グルタミン酸などとの塩が挙げられる。本発明の式
[I]で表される化合物は、水和物であってもよく、非
水和物であってもよい。また、本発明の式[I]で表さ
れる化合物が、コンフィグレーショナル・アイソマー
(配置異性体)、ジアステレオーマー、コンフォーマー
などとして存在する場合には、所望により、自体公知の
分離・精製手段でそれぞれを単離することができる。ま
た、式[I]で表される化合物がラセミ体である場合に
は、通常の光学分割手段により、(S)体、(R)体に
分離することができ、各々の光学活性体ならびにラセミ
体のいずれについても、本発明に包含される。本発明で
用いられる式[I]で表される化合物またはその塩[以
下、化合物[I]と称することがある。]のプロドラッ
グは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による
反応により化合物[I]に変換する化合物、すなわち酵
素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物[I]
に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こし
て化合物[I]に変化する化合物をいう。化合物[I]の
プロドラッグとしては、化合物[I]のアミノ基がアシ
ル化、アルキル化、りん酸化された化合物(例、化合物
[I]のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペ
ンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ
−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニ
ル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、
ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された
化合物など);化合物[I]の水酸基がアシル化、アル
キル化、りん酸化、ほう酸化された化合物(例、化合物
[I]の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパ
ノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、
アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された
化合物など);化合物[I]のカルボキシル基がエステ
ル化、アミド化された化合物(例、化合物[I]のカル
ボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、
カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエ
ステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキ
シカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエス
テル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソ
レン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオ
キシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化され
た化合物など);等が挙げられる。これらの化合物は自
体公知の方法によって化合物[I]から製造することが
できる。また、化合物[I]のプロドラッグは、広川書
店1990年刊「医薬品の開発」第7巻分子設計163
頁から198頁に記載されているような、生理的条件で
化合物[I]に変化するものであってもよい。また、化
合物[I]は同位元素(例、3H, 14C, 35S,125Iなど)な
どで標識されていてもよい。
製造法を以下に示す。式[I]で表される化合物または
その塩は自体公知の方法によって製造できる。例えば下
記の方法にしたがって製造できる。また、式[I]で表
される化合物またはその塩は特開平8−73476号公
報に記載の方法またはそれに準じた方法によって製造で
きる。下記の各製造法で用いられる化合物は、反応に支
障を来たさない限り、化合物[I]と同様な塩を形成し
ていてもよい。また、下記各反応において、原料化合物
は、置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキ
シル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいC
1−6アルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピ
オニルなど)、ホルミル、フェニルカルボニル、C
1−6アルキルオキシカルボニル(例えば、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニ
ルなど)、フェニルオキシカルボニル(例えば、ベンズ
オキシカルボニルなど)、C7−10アラルキルオキシ
カルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど)、トリチル、フタロイルなどが用いられる。これら
の置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキルカルボニル
(例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルなど)、
ニトロ基などが用いられ、置換基の数は1ないし3個程
度である。カルボキシル基の保護基としては、例えば置
換基を有していてもよいC1−6アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど)、フェニル、トリチル、シリルなどが用
いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子(例
えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1− 6ア
ルキルカルボニル(例えば、アセチル、プロピオニル、
ブチリルなど)、ホルミル、ニトロ基などが用いられ、
置換基の数は1ないし3個程度である。
換基を有していてもよいC1−6アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert
−ブチルなど)、フェニル、C7−10アラルキル(例
えば、ベンジルなど)、C1 −6アルキルカルボニル
(例えば、アセチル、プロピオニルなど)、ホルミル、
フェニルオキシカルボニル、C7−10アラルキルオキ
シカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニルな
ど)、ピラニル、フラニル、シリルなどが用いられる。
これらの置換基としては、ハロゲン原子(例えば、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など)、C1−6アルキル、フ
ェニル、C7−10アラルキル、ニトロ基などが用いら
れ、置換基の数は1ないし4個程度である。また、保護
基の導入および除去方法としては、それ自体公知または
それに準じる方法〔例えば、プロテクティブ・グループ
ス・イン・オーガニック・ケミストリー(J.F.W.McOmie
ら、 プレナムプレス社)に記載の方法〕が用いられる
が、除去方法としては、例えば酸、塩基、還元、紫外
光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N−メチルジチ
オカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウム
フルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用い
られる。
1]、[I−2]、[I’]、[I”]、[I''']、
[II]、[II−1]、[II’]、[IIa’]、
[IIb’]、[IIc’]、[IId’]、[II
e’]、[IIf’]、[III]、[III−1]、[I
V]、[V]、[VI]、[VII]、[VIII]、
[IX]、[X]、[XI]、[XII]および[XII
I]はで表される化合物はそれぞれそれらの塩を含めて
単に化合物[I]、[I−1]、化合物[I−2]、化
合物[I’]、化合物[I”]、化合物[I''']、化
合物[II]、化合物[II−1]、化合物[I
I’]、化合物[IIa’]、化合物[IIb’]、化
合物[IIc’]、化合物[IId’]、化合物[II
e’]、化合物[IIf’]、化合物[III]、化合物
[III−1]、化合物[IV]、化合物[V]、化合物
[VI]、化合物[VII]、化合物[VIII]、化合
物[IX]、化合物[X]、化合物[XI]、化合物
[XII]および化合物[XIII]ということもある。 [A法]化合物[I]は、以下に示す反応に従って、化
合物[II]と化合物[III]とを反応させることによ
り、製造することができる。
して、X2を形成する基(例、カルボキシル基など)を
示し、Xb2は化合物[II]の置換基Xa2と反応し
て、X2を形成する基(例、アミノ基など)を示し、そ
の他の記号は、上記と同意義を有する。] Xa2がカルボキシル基であり、Xb2がアミノ基であ
り、X2が−CO−NH−である場合の製造法を以下に
示す。
ルボン酸誘導体[II-1]をアミン誘導体[III-1]と反
応させることにより化合物[I-1]を製造する。化合物
[II-1]と化合物[III-1]の縮合反応は通常のペプチ
ド合成手段により行われる。該ペプチド合成手段は、任
意の公知の方法に従えばよく、例えば M. Bodansky お
よび M. A. Ondetti 著、ペプチド・シンセシス(Pepti
de Synthesis)、インターサイエンス、ニューヨーク、
1966年;F. M. Finn および K. Hofmann 著ザ・プ
ロテインズ(The Proteins)、第2巻、H .Nenrath, R.
L.Hill 編集、アカデミック プレス インク.、ニュ
ーヨーク、1976年;泉屋信夫他著“ペプチド合成の
基礎と実験”、丸善(株)、1985年などに記載され
た方法、例えば、アジド法、クロライド法、酸無水物
法、混酸無水物法、DCC法、活性エステル法、ウッド
ワード試薬Kを用いる方法、カルボニルジイミダゾール
法、酸化還元法、DCC/HONB法などの他、WSC
法,シアノリン酸ジエチル(DEPC)を用いる方法等
があげられる。すなわち、反応性誘導体として、たとえ
ば酸ハライド(例、酸クロライド、酸ブロマイド等)、
酸アジド、酸無水物、混合酸無水物(例、モノC1−6
アルキル炭酸混合酸無水物(たとえば遊離酸とモノメチ
ル炭酸、モノエチル炭酸、モノイソプロピル炭酸、モノ
イソブチル炭酸、モノtert−ブチル炭酸、モノベンジル
炭酸、モノ(p−ニトロベンジル)炭酸、モノアリル炭
酸などとの混合酸無水物)、C1−6脂肪族カルボン酸
混合酸無水物(たとえば遊離酸と酢酸、トリクロロ酢
酸、シアノ酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草
酸、イソ吉草酸、ピバル酸、トリフルオロ酢酸、トリク
ロロ酢酸、アセト酢酸などとの混合酸無水物)、C
7−12芳香族カルボン酸混合酸無水物(たとえば遊離
酸と安息香酸、p−トルイル酸、p−クロロ安息香酸な
どとの混合酸無水物)、有機スルホン酸混合酸無水物
(たとえば遊離酸とメタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸など
との混合酸無水物)等)、活性アミド、活性エステル
(例、ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸
エステル、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニ
トロフェニルエステル等)、活性チオエステル(例、2
−ピリジルチオールエステル、2−ベンゾチアゾリルチ
オールエステル等)などの反応性誘導体を用いることが
できる。本縮合反応は溶媒中で行うことができる。溶媒
としては、例えば無水または含水のN,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、クロロ
ホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトニトリルあるいはこれらの適宜の混合物が
あげられる。反応温度は、通常約−20℃〜約50℃、
好ましくは約−10℃〜約30℃である。反応時間は約
1〜約100時間、好ましくは約2〜約40時間であ
る。このようにして得られる化合物[I-1]は公知の分
離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、
再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製
することができる。
級アミン残基である場合、化合物[I-2]とハロゲン化
アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを反応させるこ
とにより4級化された化合物[I']を製造することがで
きる。ここで、ハロゲン原子としては塩素、臭素、ヨウ
素などが挙げられ、ハロゲン化アルキル(例、ハロゲン
化低級(C1−6)アルキルなど)またはハロゲン化ア
ラルキル(例、ハロゲン化低級(C1−4)アルキル−
フェニルなど)は化合物[I-2]1モルに対して通常約
1から5モル用いる。本反応は、不活性溶媒、例えば、
トルエン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロ
ロホルム,1,2−ジクロロエタン,ジメチルホルムア
ミド(DMF),ジメチルアセタミド等、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で行うことができる。反応温度は、約
10℃ないし約160℃の温度範囲で、好ましくは約2
0℃ないし約120℃である。反応時間は約1時間ない
し約100時間、好ましくは約2時間ないし約40時間
である。また、本反応は好ましくは、不活性ガス(例え
ば窒素、アルゴン等)雰囲気下で行われる。
が例えば第2級アミン残基である場合、化合物[I-2]
とハロゲン化アルキルまたはハロゲン化アラルキルとを
反応させることにより、3級化された化合物[I']を製
造することができる。ここで、ハロゲン原子としては塩
素、臭素、ヨウ素などが挙げられ、ハロゲン化アルキル
またはハロゲン化アラルキルは化合物[I-2]1モルに
対して通常約1から2モル用いる。この反応は、必要に
応じ、等モル量から3倍モル程度のトリエチルアミン,
ジイソプロピルエチルアミン,ピリジン,水素化リチウ
ム,水素化ナトリウム,ナトリウムメトキシド,ナトリ
ウムエトキシド,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸
水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さ
らにヨウ化ナトリウム,ヨウ化カリウム等を添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。
ば、メタノール,エタノール,プロパノール,イソプロ
パノール,n−ブタノール,テトラヒドロフラン,ジエ
チルエーテル,ジメトキシエタン,1,4−ジオキサ
ン,トルエン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,
クロロホルム,1,2−ジクロロエタン,ジメチルホル
ムアミド(DMF),ジメチルスルホキシド(DMS
O),ピリジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行
うことができる。反応は約0℃ないし180℃の温度範
囲で、約1時間ないし約40時間行われる。また、本反
応は好ましくは、不活性ガス(例えば窒素、アルゴン
等)雰囲気下で行われる。
が例えば第2級アミン残基である場合、化合物[I-2]
とアルデヒド化合物とをトリアセトキシ水素化ホウ素ナ
トリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、または水
素化ホウ素ナトリウム等の還元的アミノ試薬の存在下、
反応させることにより、3級化された化合物[I']を製
造することができる。本還元的アミノ化反応は、使用す
る試薬により反応条件を変えることが望ましく、例えば
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、
不活性溶媒、例えばジクロロメタン,クロロホルム,
1,2−ジクロロエタン,テトラヒドロフラン(TH
F),ジエチルエーテル,ジオキサン,アセトニトリ
ル,ジメチルホルムアミド(DMF)等、あるいはこれ
らの混合溶媒の中で行うことができる。本試薬は化合物
[I-2]1モルに対して約1から2モル等量用いる。反
応は通常約0℃から約80℃の温度範囲で約1時間ない
し約40時間行われる。また、本反応は好ましくは、不
活性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下で行われ
る。 化合物[I-2]で表わされるR2a’が例えばスル
フィド残基、第3級アミン残基である場合、またはZ2
が例えばスルフィド残基である場合、化合物[I-2]を
m−クロロ過安息香酸,過安息香酸,パラニトロ過安息
香酸,マグネシウム・モノパーオキシフタレート,過酢
酸,過酸化水素,過ヨウ素酸ナトリウム,過ヨウ素酸カ
リウムなどの酸化剤と反応させることによって、スルフ
ィニル基,スルホニル基,アミンオキシド基を有する化
合物[I']を製造することができる。この酸化反応は、
使用する酸化剤により反応条件を変えることが望まし
く、例えばm−クロロ過安息香酸を用いる場合、不活性
溶媒、例えばジクロロメタン,クロロホルム,1,2−
ジクロロエタン,ジエチルエーテル,テトラヒドロフラ
ン,アセトン,酢酸エチルなど、あるいはこれらの混合
溶媒の中で行うことができる。酸化剤は化合物[I-2]
1モルに対して約1から3モル等量用いる。反応は、通
常−約78℃から約80℃(好ましくは−50℃から2
5℃)の温度範囲で、約1時間から約40時間行われ
る。また、化合物[I-2]で表わされるZ2が例えばス
ルフィド残基である場合、それ自体公知の方法、例えば
Ojima, I., ed., Catalytic Asymmetric Synthesis, 20
00, Wiley-VCH(New York)記載の方法またはそれに準じ
た方法により、光学活性なスルフィニル基を有する化合
物[I']を製造することができる。
素、ヨウ素など)、スルホニルオキシ基(メタンスルホ
ニルオキシ基,トリフルオロメタンスルホニルオキシ
基,ベンゼンスルホニルオキシ基,トルエンスルホニル
オキシ基など)を示し、他の記号は上記と同意義を示
す。 化合物[IV]と第3級アミンを反応させることによ
り、4級化された化合物[I']を製造することができ
る。本反応は、不活性溶媒、例えばトルエン,ベンゼ
ン,キシレン,ジクロロメタン,クロロホルム,1,2
−ジクロロエタン,ジメチルホルムアミド(DMF),
ジメチルアセタミド等、あるいはこれらの混合溶媒の中
で行うことができる。第3級アミンは、化合物[IV]1
モルに対して約1から3モル用いる。本反応は約10℃
ないし約120℃の温度範囲で、約1時間ないし約40
時間行われる。また、本反応は好ましくは、不活性ガス
(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下で行われる。
応させることにより、4級化された化合物[I']を製造
することができる。本反応は、不活性溶媒、例えばトル
エン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロロホ
ルム,1,2−ジクロロエタン,アセトニトリル,ジメ
チルホルムアミド(DMF)等、あるいはこれらの混合
溶媒の中で行うことができる。第3級ホスフィンは、化
合物[IV]1モルに対して約1から2モル用いる。本反
応は約20℃ないし約150℃の温度範囲で、約1時間
ないし約50時間行われる。また、本反応は好ましく
は、不活性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下で
行われる。 化合物[IV]と第1級ないし第2級アミン化合物ま
たはチオール化合物とを反応させることにより、第2級
ないし第3級アミノ基またはチオ基を有する化合物
[I']を製造することができる。第1級ないし第2級ア
ミン化合物またはチオール化合物は、化合物[IV]1モ
ルに対して、通常約1から3モル用いる。この反応は、
必要に応じ等量から3倍モル程度のトリエチルアミン,
ジイソプロピルエチルアミン,ピリジン,水素化リチウ
ム,水素化ナトリウム,ナトリウムメトキシド,ナトリ
ウムエトキシド,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸
水素ナトリウム等を塩基として添加することにより、さ
らにヨウ化ナトリウム,ヨウ化カリウム等を添加するこ
とにより、円滑に反応を進行させることもできる。本置
換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノール,エタノー
ル,プロパノール,イソプロパノール,n−ブタノー
ル,テトラヒドロフラン,ジエチルエーテル,ジメトキ
シエタン,1,4−ジオキサン,トルエン,ベンゼン,
キシレン,ジクロロメタン,クロロホルム,1,2−ジ
クロロエタン,ジメチルホルムアミド(DMF),ジメ
チルスルホキシド(DMSO),ピリジン等、あるいは
これらの混合溶媒の中で行うことができる。反応は約−
10℃ないし約180℃の温度範囲で、約1時間ないし
約40時間行われる。また、本反応は、好ましくは不活
性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下で行われ
る。
素等)、スルホニルオキシ基(トリフルオロメタンスル
ホニルオキシ基等)を示し、他の記号は上記と同意義を
示す。]を例えば Suzuki 反応〔アリールホウ酸と、例
えばアリールハライドまたはアリールオキシトリフルオ
ロメタンスルホネートとのパラジウム触媒による交叉縮
合反応;A. Suzuki ら, Synth. Commun. 1981,1
1,513〕に付し、X1が結合手を示し、R1'が5
〜6員環芳香族基を示す化合物[I'']を製造すること
ができる。アリールホウ酸は、化合物[V]1モルに対
して、約等量ないし1.5倍モル用いることにより、化
合物[I'']を得ることができる。また、化合物[V]を
例えばパラジウム触媒〔ジクロロビス(トリフェニルホ
スフィン)パラジウム等〕の存在下、アリールアセチレ
ン化合物との交叉縮合反応〔K. S. Y. Lau ら, J. Org.
Chem., 1981,46,2280;J. W. Tilley, S.
Zawoisky ら, J. Org. Chem., 1988,53,38
6〕に付し、X1が−C≡C−を示し、アセチレン結合
を有する化合物[I'']を製造することができる。アリ
ールアセチレン化合物は、化合物[V]1モルに対し
て、通常、約等量ないし2倍モル用いることにより、化
合物[I'']を得ることができる。 化合物[V][式中、V'は水酸基を示し、他の記号は
上記と同意義を示す。]を例えば Mitsunobu 反応〔縮
合剤として、例えばトリフェニルホスフィンとアゾジカ
ルボン酸ジエチルを用いたエーテル化反応;O. Mitsuno
bu ら, Synthesis., 1981,1〕に付し、エーテル
結合を有する化合物[I'']を製造することができる。
対応するアルコール化合物またはフェノール化合物は、
化合物[V]1モルに対して、約等量ないし3倍モル用
いることにより、化合物[I'']を得ることができる。
また、エーテル結合を有する化合物[I'']は、化合物
[V]とハライド(塩化、臭化、ヨウ化等)化合物、ト
シレート化合物、メシレート化合物などの反応性化合物
とのエーテル化反応によっても、製造することができ
る。該反応性化合物は、化合物[V]1モルに対して、
通常、約等量ないし2倍モル用いる。この反応は、必要
に応じ、約等モル量から3倍モル程度のトリエチルアミ
ン,ジイソプロピルエチルアミン,ピリジン,水素化リ
チウム,水素化ナトリウム,水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、ナトリウムメトキシド,ナトリウムエトキシ
ド,炭酸ナトリウム,炭酸カリウム,炭酸水素ナトリウ
ム等を塩基として添加することにより、さらにヨウ化ナ
トリウム,ヨウ化カリウム等を添加することにより、円
滑に反応を進行させることができる。本反応は、不活性
溶媒、例えば、テトラヒドロフラン,ジエチルエーテ
ル,ジメトキシエタン,1,4−ジオキサン,トルエ
ン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロロホル
ム,1,2−ジクロロエタン,ジメチルホルムアミド
(DMF),ジメチルスルホキシド(DMSO),ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約−10℃ないし180℃の温度範囲で、
約1時間ないし約40時間行われる。また、本反応は好
ましくは、不活性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲
気下で行われる。 化合物[V][式中、V'は置換されていてもよいカル
ボニル基またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エス
テル残基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。]を
例えば Wittig 反応〔A. Maercker, Org. React., 1
4, 270(1965)〕や Wittig-Horner-Emmons 反
応〔J. Boutagy, R. Thomas, Chem. Rev.,74, 87
(1974)〕に付し、ビニル結合を有する化合物
[I'']を製造することができる。対応するカルボニル
化合物またはホスホニウム塩あるいはホスホン酸エステ
ル化合物は、化合物[V]1モルに対して、約等量ない
し1.5倍モル用いる。[E法]
他の記号は上記と同意義を示す。]とメタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコールとを、塩酸等
の酸の存在下に反応させてイミデート化合物を得る。本
反応は、通常、過剰量の上記アルコールを用いて行わ
れ、約−10℃ないし50℃の温度範囲で、約1時間な
いし約40時間行われる。また、本反応は、不活性溶
媒、例えば、ジエチルエーテル,1,4−ジオキサン,
トルエン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロ
ロホルム,1,2−ジクロロエタン等、あるいはこれら
の混合溶媒の中で行うことができる。次いで、得られた
イミデート化合物を第1級ないし第2級アミン化合物と
の置換反応に付し、アミジン化合物[I''']を製造する
ことができる。第1級ないし第2級アミン化合物は、イ
ミデート化合物1モルに対して、通常、約1ないし5モ
ル用いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から3
倍モル程度のトリエチルアミン,ピリジン,水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド,ナト
リウムエトキシド,炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を
脱塩剤を添加することにより、円滑に反応を進行させる
ことができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メ
タノール,エタノール,プロパノール,イソプロパノー
ル,n−ブタノール,テトラヒドロフラン,ジエチルエ
ーテル,ジメトキシエタン,1,4−ジオキサン,トル
エン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロロホ
ルム,1,2−ジクロロエタン,ジメチルホルムアミド
(DMF),ジメチルスルホキシド(DMSO),ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約0℃ないし150℃の温度範囲で、約1
時間ないし約50時間行われる。また、本反応は好まし
くは、不活性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下
で行われる。 化合物[VI][式中、V''はアミノ基を示し、他の記
号は上記と同意義を示す。]をS−アルキル(例えばメ
チル、エチル等)−イソチオウレア化合物との置換反応
に付し、グアニジン化合物[I''']を製造することがで
きる。S−アルキル−イソチオウレア化合物は、化合物
[VI]1モルに対して、通常、約等量ないし2倍モル用
いる。この反応は、必要に応じ、約等モル量から3倍モ
ル程度のトリエチルアミン,ピリジン,水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド,ナトリウ
ムエトキシド,炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を脱塩
剤を添加することにより、円滑に反応を進行させること
ができる。本置換反応は、不活性溶媒、例えば、メタノ
ール,エタノール,プロパノール,イソプロパノール,
n−ブタノール,テトラヒドロフラン,ジエチルエーテ
ル,ジメトキシエタン,1,4−ジオキサン,トルエ
ン,ベンゼン,キシレン,ジクロロメタン,クロロホル
ム,1,2−ジクロロエタン,ジメチルホルムアミド
(DMF),ジメチルスルホキシド(DMSO),ピリ
ジン等、あるいはこれらの混合溶媒の中で行うことがで
きる。反応は約0℃ないし150℃の温度範囲で、約1
時間ないし約50時間行われる。また、本反応は好まし
くは、不活性ガス(例えば窒素、アルゴン等)雰囲気下
で行われる。このようにして得られる化合物[I]は、
公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽
出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどによ
り単離精製することができる。
方法(例えば、特開平8−73476号公報および特開
2001−058988号公報に記載の方法など)また
はそれに準じた方法により製造することができ、例えば
反応式Iで示す方法並びに後述の参考例に示す方法また
はそれに準じた方法により製造することができる。
Y''は環Bが8ないし10員環を形成する、不飽和結合
を含まない2価の基を示し、他の記号は上記と同意義を
示す。]化合物[VII]を Dieckmann(型)縮合反応
(J.P.Schaefer and J.J.Bloomfield,Org. Reaction
s, 1967, 15, 1)に付し、化合物[VIII]ないし化合物
[IX]を製造することができる。化合物[VIII]は、接
触水素添加または水素化ホウ素ナトリウム等による還元
反応により化合物[IX]とする。化合物[IX]は常法に
より脱水反応に付して不飽和カルボン酸エステル[X]
を製造することができ、ついでエステル加水分解反応に
付して、不飽和カルボン酸化合物[II']を製造するこ
とができる。出発物質として用いる化合物[II]におい
て、Xa2がカルボキシル基でない化合物(例えば、Xa2
がクロロスルホニル基、ヒドロキシメチル基、ハロ(ク
ロロまたはブロモ)メチル基、ホルミル基、アセトアミ
ド基などである化合物[II])は、例えば、反応式II
で示す方法並びに後述の参考例に示す方法またはそれに
準じた方法により製造することができる。
れる化合物を常法によりエステル加水分解、ついで脱炭
酸により得られるケトン体[XI]を常法により還元(水
素化ホウ素ナトリウムまたは接触水素添加等による還
元)、次いで脱水反応に付して化合物[XII]を製造
し、塩化スルフリルとの反応に付して製造することがで
きる。ヒドロキシメチル化合物[IIb']は、式[X]で
表されるエステル化合物を常法により還元(水素化ホウ
素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジ
イソブチルアルミニウム(DIBAL)等による還元)に付し
て製造することができる。得られたヒドロキシメチル化
合物[IIb']を塩化チオニル等によるクロル化反応あ
るいはトリフェニルホスフィン−四臭化炭素等によるブ
ロム化反応に付して、ハロメチル化合物[IIc']を製
造することができる。また、ヒドロキシメチル化合物
[IIb']を、活性二酸化マンガン等による酸化反応に
付して、ホルミル化合物[IId']を製造することがで
きる。さらに、アミン化合物[IIf']は、式[II']で
表されるカルボン酸化合物を、常法により、例えばジフ
ェニルリン酸アミド(DPPA)−t-ブタノールによる転位反
応に付し、ウレタン化合物[IIe']を製造し、次いで
酸加水分解反応に付して製造することができる。このよ
うにして得られた化合物[IIa']、[IIb']、[II
c']、[IId']、[IIe']あるいは[IIf']と式
[III]で表される化合物とを、上記のアミド化反応、
三級アミノ化反応、還元的アミノ化反応、ビニル化反
応、エーテル化反応、アルキル(アラルキル)化反応等
の各種反応に付すことにより、X2がカルボニルアミド
基でない式[I]で表される化合物に導くことができ
る。
(例えば、特開平8−73476号公報に記載の方法な
ど)またはそれに準じた方法により製造することがで
き、例えば反応式 III で示す方法並びに後述の参考例
に示す方法またはそれに準じた方法により製造すること
ができる。 反応式III
とができる。例えば、金属による還元、金属水素化物に
よる還元、金属水素錯化合物による還元、ジボランおよ
び置換ボランによる還元、接触水素添加等が用いられ
る。すなわち、この反応は化合物[XIII]を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、還元鉄、
亜鉛末などの金属、水素化ホウ素アルカリ金属(例、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等)、水
素化アルミニウムリチウムなどの金属水素錯化合物、水
素化ナトリウムなどの金属水素化物、有機スズ化合物
(水素トリフェニルスズ等)、ニッケル化合物、亜鉛化
合物などの金属および金属塩、パラジウム、白金、ロジ
ウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還元剤お
よびジボランなどが挙げられるが、パラジウム、白金、
ロジウムなどの遷移金属触媒と水素とを用いる接触還
元、還元鉄などの金属による還元により有利に行われ
る。この反応は、反応に影響を及ぼさない有機溶媒中で
行われる。該溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメ
タン、1,2−ジクロロエタン、1,1,2,2−テトラク
ロロエタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノール、
イソプロパノール、2−メトキシエタノール、N,N−
ジメチルホルムアミド、酢酸あるいはこれらの混合溶媒
などが還元剤の種類により適宜選択して用いられる。反
応温度は約−20℃〜約150℃,とくに約0℃〜約1
00℃が好適であり、反応時間は、約1〜約24時間程
度である。このようにして得られる化合物[III-1]は
公知の分離精製手段例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、
晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単
離精製することができる。
2]、化合物[I’]、化合物[I”]および化合物
[I”’]を含め、本発明の式[I]で表される化合物
またはその塩(以下、略して式[I]で表される化合物
という場合、その塩および式[I]で表される化合物お
よびその塩を含むものとする)は、単独で、または薬学
的に許容される担体と配合した医薬組成物、例えば錠
剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固形製剤;または
シロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非
経口的に投与することができる。非経口的投与の形態と
しては、注射剤、点滴、坐剤、膣坐剤などが挙げられる
が、特に、膣坐剤はHIV感染症の予防のために有用で
ある。薬学的に許容される担体としては、製剤素材とし
て慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固
形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤;液状
製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、
緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応
じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添
加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例として
は、例えば乳糖、白糖、D-マンニトール、デンプン、
結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑
沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリ
カなどが挙げられる。結合剤の好適な例としては、例え
ば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキスト
リン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙
げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられ
る。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコ
ール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、
トウモロコシ油などが挙げられる。溶解補助剤の好適な
例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレ
ングリコール、D-マンニトール、安息香酸ベンジル、
エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、ト
リエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリ
ウムなどが挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、
例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、
塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステ
アリン酸グリセリン、などの界面活性剤;例えばポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子など
が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩
化ナトリウム、グリセリン、D-マンニトールなどが挙
げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸
塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙
げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジ
ルアルコールなどが挙げられる。防腐剤の好適な例とし
ては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブ
タノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコー
ル、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。抗酸
化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビ
ン酸などが挙げられる。
その塩は、優れたCCR拮抗作用、特にCCR5および
/またはCCR2拮抗作用、とりわけ、強いCCR5拮
抗作用を有するので、人におけるHIVの感染症、例え
ばAIDSの予防ならびに治療や、その他の種々の疾患
の予防ならびに治療のために使用できる。また、本発明
の式[I]で表される化合物またはその塩は、低毒性で
安全に使用することができる。例えば、本発明の式
[I]で表される化合物またはその塩を含有する医薬組
成物は、CCR5拮抗剤として、例えばAIDS予防治
療剤およびAIDSの病態進行抑制剤として使用するこ
とができる。また、本発明の式[I]で表される化合物
またはその塩を含有する医薬組成物は移植片対宿主病お
よび/または拒絶反応の予防・治療剤慢性関節リウマ
チ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障
害、心筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤など
として、種々の疾患の予防・治療剤として用いることが
できる。本発明の予防・治療剤の対象疾患としては、例
えば、移植片拒絶反応(移植後の拒絶反応、移植後の赤
血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿
主疾患、など)、骨髄膜炎等の関節炎骨疾患(慢性関節
リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗そう
症、細胞などの異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨
ペーチェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎および
それらの類似疾患における関節組織の破壊、など)、自
己免疫疾患(膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮
症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、な
ど)、アレルギー性疾患(アレルギー性鼻炎、結膜炎、
消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、アトピ
ー性皮膚炎、気管支喘息、など)、炎症性腸疾患(潰瘍
性大腸炎、クローン病、胃炎、胃潰瘍、胃癌、胃手術後
障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石
症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、など)、炎症
性疾患(網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽
頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患、など)、呼吸器
疾患(かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・
肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪
肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、など)、
感染性疾患(サイトメガルウイルス、インフルエンザウ
イルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッ
チア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリ
コバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵
襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バク
テリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セ
プシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシ
ンショック症候群、など)、癌およびそれに伴う悪液
質、癌の転移(膀胱ガン、乳ガン、子宮けいガン、卵巣
ガン、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸ガ
ン、直腸ガン、結腸ガン、多発性骨髄腫、悪性骨髄腫、
前立腺ガン、肺ガン、胃ガン、ホジキン病、悪性黒色
腫、悪性リンパ腫、など)、非ホジキン性リンパ腫、非
小細胞肺ガン、悪性黒色腫、神経変性疾患(アルツハイ
マー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症(AL
S)、ハンチントン舞踏病、糖尿病神経障害、クロイツ
フェルト−ヤコブ病、など)、精神疾患(うつ病、てん
かん、アルコール依存症など)、精神分裂病、静脈機能
不全、中枢神経障害(脳出血および脳梗塞等の障害およ
びその後遺症・合併症、頭部外傷、脊椎損傷、脳浮腫、
知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律
神経機能異常など)、中枢損傷(頭部外傷、脊髄損傷、
むちうち症等)、血管性痴呆(多発梗塞性痴呆、ビンス
ワンガー病、など)、脳血管障害(無症候性脳血管障
害、一過性脳虚血発作、脳卒中、脳血管性痴呆、高血圧
性脳症、など)、脳血管障害の再発および後遺症(神経
症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害など)、
脳血管痴呆症、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循
環、腎循環自動調節能の障害または異常、脳血液関門の
障害、不安症状、不安定狭心症等の急性冠動脈症候群、
不快精神状態、健忘症、三叉神経痛、耳鼻咽喉疾患(メ
ヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、
嚥下障害など)、偏頭痛、慢性疼痛、皮膚疾患(ケロイ
ド、血管腫、乾癬など)、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血
栓性血管炎、末梢動脈閉塞症、虚血後再灌流障害、レイ
ノー病、バージャー病、心筋炎、心筋虚血、心筋梗塞、
心筋梗塞後の心不全進行、心筋症、心肥大、急性心不全
およびうっ血性を含む慢性心不全、狭心症、不整脈、頻
脈、血圧日内変動異常、血液・血球成分の性状異常(血
小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の
亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自
己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群、多発性
骨髄症など)、アテローム性を含む動脈硬化症(動脈
瘤、冠動脈硬化症、脳動脈硬化症、末梢動脈硬化症な
ど)、バイパス手術後の血管再閉塞・再狭窄、インター
ベンション(経皮的冠動脈形成術、ステント留置、冠動
脈内視鏡、血管内超音波、冠注血栓溶解療法など)後の
血管肥厚または閉塞および臓器障害、血管作動性物質や
血栓誘発物質(エンドセリン、トロンボキサンA2な
ど)の産生および機能亢進、血管新生(粥状動脈硬化巣
外膜の異常毛細血管網形成における異常な脈管形成を含
む)、血栓症、脂肪沈着促進、眼疾患(緑内障、高眼圧
症など)、高血圧症、高血圧性耳鳴り、透析低血圧、内
皮細胞および臓器障害、内分泌疾患(アジソン病、クッ
シング症候群、褐色細胞種、原発性アルドステロン症な
ど)、腎炎、腎疾患(腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化
症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線
照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症、な
ど)、糖尿病性疾患(インスリン依存性糖尿病、糖尿病
性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿
病性神経障害など)、耐糖能異常、肝臓疾患(慢性を含
む肝炎、肝硬変など)、間質性肝疾患、慢性膵炎、門脈
圧亢進症、肥満、男性不妊症、婦人科疾患(更年期障
害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺
疾患、など)、浮腫、慢性疲労症候群、前立腺肥大症、
ベーチェット病、ホジキン病、ラクネ梗塞、意識障害、
乾癬、環境・職業性因子による疾患(放射線障害、紫外
線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病など)、
間歇性跛行、などが挙げられる。
の塩を含有する医薬組成物は、対象疾患の種類により異
なるが、他の薬剤と組み合わせて用いてもよい。該他の
薬剤としては、たとえば、HDL増加薬[スクワレン合
成酵素阻害薬、CETP阻害薬、LPL活性化薬な
ど]、HIVの感染症の予防・治療剤[ジドブジン(zi
dovudine)、ジダノシン(dicanosine)、ザルシタビン
(zalcitabine)、ラミブジン(lamivudine)、スタブ
ジン(stavudine)、アバカビル(abacavir)、アデフ
ォビル(adefovir)、アデフォビル ジピボキシル(ad
efovir dipivoxil)、フォジブジン チドキシル(fozi
vudine tidoxil)などの核酸系逆転写酵素阻害剤、ネビ
ラピン(nevirapine)、デラビルジン(delavirdin
e)、エファビレンツ(efavirenz)、ロビリド(loviri
de)、イムノカル(immunocal)、オルチプラズ(oltip
raz)などの非核酸系逆転写酵素阻害剤、サキナビル(s
aquinavir)、リトナビル(ritonavir)、インジナビル
(indinavir)、ネルフィナビル(nelfinavir)、アム
プレナビル(amprenavir)、パリナビル(palinavi
r)、ラシナビル(lasinavir)、ロピナビル(lopinavi
r)などのプロテアーゼ阻害剤]、NMG−CoA還元
酵素阻害薬:セリバスタチン、アトロバスタチン、プラ
バスタチン、シンバスタチン、イタバスタチン、ロバス
タチン、フルバスタチン、(+)−3R,5S−7−
[4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−
2−(N−メチル−N−メタンスルホニルアミノ)ピリ
ミジン−5−イル]−3,5−ジヒドロキシ−6(E)
−ヘプテン酸など、アトピー性皮膚炎治療薬[クロモグ
リク酸ナトリウムなど]、アレルギー性鼻炎治療薬[ク
ロモグリク酸ナトリウム、マレイン酸クロルフェニラミ
ン、酒石酸アリメマジン、フマル酸クレマスチン、塩酸
ホモクロルシクリジン、テルフェナジン、メキタジンな
ど]、イミペネム・シラスタチンナトリウム、エンドト
キシン拮抗薬あるいは抗体、オキシドスクアレン−ラノ
ステロールサイクラーゼ[例えばデカリン誘導体、アザ
デカリン誘導体およびインダン誘導体]、カルシウム拮
抗薬(ジルチアゼム等)、グリセロール、コリンエステ
ラーゼ阻害剤(例、アリセプト(ドネペジル)等)、コ
レステロール吸収を抑制する化合物[例、シトステロー
ルやネオマイシン等]、コレステロール生合成を阻害す
る化合物[例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバ
スタチン等のHMG−CoA還元酵素阻害薬]、シクロ
オキシゲナーゼ抑制剤[(Cox−I,Cox−II抑
制剤)例えば、セレコキシブ,ロフェコキシブ,アスピ
リン等のサリチル酸誘導体,ジクロフェナック,インド
メタシン,ロキソプロフェン等]、シグナル伝達阻害
薬、スクアレンエポキシダーゼ阻害薬[例、NB−59
8および類縁化合物等]、ステロイド薬[デキサメサゾ
ン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメサゾン、
トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フル
オシノニド、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロ
ン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコ
ルチゾン、フルオロメトロン、プロピオン酸ベクロメタ
ゾン、エストリオールなど]、ダイアセリン、ニコチン
酸、その誘導体および類縁体[例、アシピモックスおよ
びプロプコール]、ニセロゴリン、ネフローゼ症候群治
療薬:プレドニゾロン(プレドニン),コハク酸プレド
ニゾロンナトリウム(プレドニン),コハク酸メチルプ
レドニゾロンナトリウム(ソル・メドロール),ベタメ
タゾン(リンデロン)、ジピリダモール(ベルサンチ
ン),塩酸ジラゼブ(コメリアン),チクロピジン、ク
ロピドグレル、FXa阻害剤等の抗血小板薬ならびに抗
凝固薬、バルピタール系抗痙攣薬あるいは麻酔薬(フェ
ノバルビタール、メホバルビタール、メタルビタール
等)、パーキンソン病治療薬(例、L−ドーパ薬)、ヒ
スタミン受容体遮断薬(シメチジン、ファモチジン
等)、ヒダントイン系抗痙攣薬(フェニトイン、メフェ
ニトイン、エトトイン等)、ピロキシカム、フィブレー
ト類[例、クロフィブレート、ベンザフィブレート、ジ
ェムフィプロジル等]、プロスタグランジン類、メゲス
トロール酢酸、胃・十二指腸潰瘍治療薬治療薬:制酸剤
[例、ヒスタミンH2拮抗薬(シメチジン等)、プロト
ンポンプ阻害薬(ランソプラゾール等)など]、炎症性
メディエーター作用抑制薬、冠血管拡張薬:ニフェジピ
ン,ジルチアゼム,ニコラジル,唖硝酸剤など、感染症
治療薬:[例、抗生物質製剤(塩酸セファチアム、塩酸
セフォゾプラン、アンピシリンなど)、化学療法剤(サ
ルファ剤、合成抗菌剤、抗ウイルス剤など)、生物学的
製剤(ワクチン類、免疫グロブリンなどの血液製剤類)
など]など、肝臓疾患治療薬:グリチルリチン製剤
[例、強力ミノファーゲン等]、肝水解物、SH化合物
[例、グルタチオン等]、特殊アミノ酸製剤[例、アミ
ノレバン等]、リン脂質[例、ポリエンホスファチジル
コリン等]、ビタミン類[例、ビタミンB1、B2、B
6、B12、C等]、副腎皮質ホルモン[例、デキサメ
タゾン、ベタメタゾン等]、インターフェロン[例、イ
ンターフェロンα、β等]、肝生脳症治療薬[例、ラク
ツロース等]、食道、胃静脈瘤破裂時に用いられる止血
剤[例、バソプレッシン、ソマトスタチン等]など、関
節炎治療薬、筋弛緩薬[プリジノール、ツボクラリン、
パンクロニウム、塩酸トルペリゾン、カルバミン酸クロ
ルフェネシン、バクロフェン、クロルメザノン、メフェ
ネシン、クロゾキサゾン、エペリゾン、チザニジンな
ど]、血管拡張薬[オキシフェドリン、ジルチアゼム、
トラゾリン、ヘキソベンジン、バメタン、クロニジン、
メチルドパ、グアナベンズなど]、血管収縮薬[ドパミ
ン、ドプタミンデノパミンなど]、血小板凝集抑制剤
(オザグレル等)、血栓形成予防・治療薬:血液凝固阻
止薬[例、ヘパリンナトリウム,ヘパリンカルシウム,
ワルファリンカルシウム(ワーファリン),Xa阻害
薬],血栓溶解薬[例、tPA,ウロキナーゼ]、抗血
小板薬[例、アスピリン,スルフィンピラゾン(アンツ
ーラン),ジピリダモール(ペルサンチン),チクロピ
ジン(パナルジン),シロスタゾール(プレタール),
GPIIb/IIIa拮抗薬(レオプロ)]、抗うつ薬
[イミプラミン、クロミプラミン、ノキシプチリン、フ
ェネルジン、塩酸アミトリプチリン、塩酸ノルトリプチ
リン、アモキサピン,塩酸ミアンセリン、塩酸マプロチ
リン、スルピリド、マレイン酸アルボキサミン、塩酸ト
ラゾドンなど]、抗てんかん薬[ギャバペンチン、フェ
ニトイン、エトサクシミド、アセタゾラミド、クロルジ
アゼポキシド、トリメタジオン、カルバマゼピン、フェ
ノバルピタール、プリミドン、スルチアム、パルブロ酸
ナトリウム、クロナゼパム、ジアゼパム、ニトラゼパム
など]、抗アレルギー薬[ジフェンヒドラミン、クロル
フェニラミン、トリペレナミン、メトジラミン、クレミ
ゾール、ジフェニルピラリン、メトキシフェナミン、ク
ロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、レピリナス
ト、アンレキサノクス、イブジラスト、ケトチフェン、
テルフェナジン、メキタジン、アセラスチン、エピナス
チン、塩酸オザグレル、プランルカスト水和物、セラト
ロダスト、フェキソフェナジン、エバスチン、ブシラミ
ン、オキサトミド、強力ネオミノファーゲンシー、トラ
ネキサム酸、フマル酸ケトチフェンなど]、抗コリン剤
(例えば、臭化イプラトロピウム、臭化フルトロピウ
ム、臭化オキシトロピウムなど)、抗パーキンソン薬
(ドーパミン、レボドパ等)、抗リウマチ薬、抗炎症剤
(例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、ジクロフ
ェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン、
ロキソプロフェンナトリウム、デキサメタゾンなど)、
抗凝血薬および抗血小板薬[クエン酸ナトリウム、活性
化プロテインC、組織因子経路阻害剤、アンチトロンビ
ンIII、ダルテパリンナトリウム、アルガトロバン、
ガベキサート、オザクレルナトリウム、イコサペント酸
エチル、ベラプロストナトリウム、アルプロスタジル、
ペントキシフィリン、チソキナーゼ、ストレプトキナー
ゼ、ヘバリンなど]、抗凝固療法剤[ジピリダモール
(ベルサンチン)、塩酸ジラゼプ(コメリアン)、チク
ロピジン、クロビドグレル、Xa阻害剤]、抗菌薬[
サルファ剤[スルファメチゾール、スルフィソキサゾー
ル、スルファモノメトキシン、スルファメチゾール、サ
ラゾスルファピリジン、スルファジアジン銀など]、
キノリン系抗菌薬[ナリジクス酸、ピペミド酸三水和
物、エノキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシ
ン、トシル酸トスフロキサシン、塩酸シプロフロキサ
ン、塩酸ロメフロキサシン、スパルフロキサシン、フレ
ロキサシンなど]、抗結核薬[イソニアジド、ウタン
ブトール(塩酸エタンブトール)、パラアミノサリチル
酸(パラアミノサリチル酸カルシウム)、ピラジナミ
ド、エチオナミド、プロチオナミド、リファンピシン、
硫酸ストレプトマイシン、硫酸カナマイシン、サイクロ
セリンなど]、抗抗酸菌薬[ジアフェニルスルホン、
リファンピシリンなど]、抗ウイルス薬[イドクスウ
リジン、アシクロビル、ビタラビン、ガンシクロビルな
ど]、抗HIV薬[ジドブジン、ジダノシン、ザルシ
タビン、硫酸インジナビルエタノール付加物、リトナビ
ルなど]、抗スピロヘータ薬、抗生物質[塩酸テト
ラサイクリン、アンピシリン、ピペラシリン、ゲンタマ
イシン、ジベカシン、カネンドマイシン、リビドマイシ
ン、トブラマイシン、アミカシン、フラジオマイシン、
シソマイシン、テトラサイクリン、オキシテトラサイク
リン、ロリテトラサイクリン、ドキシサイクリン、アン
ピシリン、ピペラシリン、チカルシリン、セファロチ
ン、セファピリン、セファロリジン、セファクロル、セ
ファレキシン、セフロキサジン、セファドロキシル、セ
ファマンドール、セフォチアム、セフロキシム、セフォ
チアム、セフォチアムヘキセチル、セフロキシムアキセ
チル、セフジニル、セフジトレンピボキシル、セフタジ
ジム、セフピラミド、セフスロジン、セフメノキシム、
セフポドキシムプロキセチル、セフピロム、セフォゾプ
ラン、セフェピム、セフスロジン、セフメタゾール、セ
フミノクス、セフォキシチン、セフプペラゾン、ラタモ
キセフ、フロモキセフ、セファゾリン、セフォタキシ
ム、セフォペラゾン、セフチゾキシム、モキサラクタ
ム、チエナマイシン、スルファゼシン、アズトレオナム
またはそれらの塩、グリセオフルビン、ランカシジン類
[ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス(J. Ant
ibiotics),38,877−885(1985)]な
ど]セフィキシム、レボフロキサシン]、抗血栓剤(ア
ルガトロバン等)、抗原虫薬[メトロニダゾール、チニ
ダゾール、クエン酸ジエチルカルバマジン、塩酸キニー
ネ、硫酸キニーネなど]、抗腫瘍薬[6−O−(N−ク
ロロアセチルカルバモイル)フマギロール、ブレオマイ
シン、メトトレキサート、アクチノマイシンD、マイト
マイシンC、ダウノルビシン、アドリアマイシン、ネオ
カルチノスタチン、シトシンアラビノシド、フルオロウ
ラシル、テトラヒドロフリル−5−フルオロウラシル、
ピシバニール、レンチナン、レバミゾール、ベスタチ
ン、アジメキソン、グリチルリチン、塩酸ドキソルビシ
ン、塩酸アクラルビシン、塩酸ブレオマイシン、硫酸ペ
プロマイシン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンプラスチ
ン、塩酸イリノテカン、シクロフォスファミド、メルフ
ァラン、ブスルファン、チオテパ、塩酸プロカルバジ
ン、シスプラチン、アザチオプリン、メルカプトプリ
ン、テガフール、カルモフール、シタラビン、メチルテ
ストステロン、プロピオン酸テストステロン、エナント
酸テストステロン、メピチオスタン、ホスフェストロー
ル、酢酸クロルマジノン、酢酸リュープリン、酢酸ブセ
レリンなど]、抗真菌薬[ポリエチレン系抗生物質
(例、アムホテリシンB、ナイスタチン、トリコマイシ
ン)、グリセオフルビン、ピロールニトリンなど、
シトシン代謝拮抗薬(例、フルシトシン、イミダゾー
ル誘導体(例、、エコナゾール、クロトリマゾール、硝
酸ミコナゾール、ビホナゾール、クロコナゾール)、
トリアゾール誘導体(例、フルコナゾール、イトラコナ
ゾール、アゾール系化合物[2−[(1R,2R)−2
−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−
1−メチル−3−(1H−1,2,4−トリアゾール−
1−イル)プロピル]−4−[4−(2,2,3,3−
テトラフルオロプロポキシ)フェニル−3−(2H,4
H)−1,2,4−トリアゾロン]、チオカルバミン
酸誘導体(例、トリナフトール)、エキノカンジン系
誘導体(例、カスポファンギン、FK−463、V−エ
キノカンジン)など]、抗精神病薬[塩酸クロルプロマ
ジン、プロクロルペラジン、トリフロペラジン、塩酸チ
オリダジン、マレイン酸ペルフェナジン、エナント酸フ
ルフェナジン、マレイン酸プロクロルペラジン、マレイ
ン酸レボメプロマジン、塩酸プロメタジン、ハロペリド
ール、プロムペリドール、スピペロン、レセルピン、塩
酸クロルカプラミン、スルピリド、ゾテピンなど]、抗
潰瘍薬[メタクロプロミド、塩酸ヒスチジン、ランソプ
ラゾール、メトクロプラミド、ピレンゼピン、シメチジ
ン、ラニチジン、ファモチジン、ウロガストリン、オキ
セサゼイン、プログルミド、オメプラゾール、スクラル
ファート、スルピリド、セトラキサート、ゲファルナー
ト、アルジオキサ、テプレノン、プロスタグランジンな
ど]、抗糖尿病用剤(例えば、ピオグリタゾン、ナフグ
リニド、ボグリボース、アカルボースなど)、抗肥満薬
(マジンドールなど)、抗リューマチ薬など、抗不安薬
[ジアゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロルジア
ゼポキシド、メダゼパム、オキサゾラム、クロキサゾラ
ム、クロチアゼパム、プロマゼパム、エチゾラム、フル
ジアゼパム、ヒドロキシジンなど]、抗不整脈薬:ジソ
ピラミド、リドカイン、硫酸キニジン、酢酸フレカイニ
ド、塩酸メキシレチン、塩酸アミオダロン、およびβ遮
断薬、Ca拮抗薬など、抗喘息薬[塩酸イソプレナリ
ン、硫酸サルブタモール、塩酸プロカテロール、硫酸テ
ルブタリン,塩酸トリメトキシノール、塩酸ツロブテロ
ール、硫酸オルシプレナリン、臭化水素酸フェノテロー
ル、塩酸エフェドリン、臭化イプロトロピウム、臭化オ
キシトロピウム、臭化フルトロピウム、テオフィリン、
アミノフィリン、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラ
スト、レピリナスト、アンレキサノクス、イブジラス
ト、ケトチフェン、テルフェナジン、メキタジン、アゼ
ラスチン、エピナスチン、塩酸オザグレル、プランルカ
スト水和物、セラトロダスト、デキサメタゾン、プレド
ニゾロン、ヒドロコルチゾン、プロピオン酸ベクロペタ
ゾン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロ
メタゾン、プロカテロール、など]、甲状腺機能低下症
治療薬[乾燥甲状腺(チレオイド),レボチロキシンナ
トリウム(チラージンS),リオチロニジンナトリウム
(サイロニン、チロニン);ネフローゼ症候群治療薬:
プレドニゾロン(プレドニン),コハク酸プレドニゾロ
ンナトリウム(プレドニン),コハクン酸メチルプレド
ニゾロンナトリウム(ソル・メドロール),ベタメタゾ
ン(リンデロン)]、高血圧治療薬[交感神経抑制薬
[α2刺激薬(例、クロニジン、グアナベンズ、グアン
ファシン、メチルドパなど)、神経節遮断薬(例、ヘキ
サメトニウム、トリメタファンなど)、シナプス前遮断
剤(例、アルサーオキシロン、ジメチルアミノレセルピ
ナート、レシナミン、レセルピン、シロシンゴピンな
ど)、ニューロン遮断薬(例、ベタニジン、グアネチジ
ンなど)、α1遮断薬(例、ブナゾシン、ドキサゾシ
ン、プラゾシン、テラゾシン、ウラピジルなど)、β遮
断薬(例、プロプラノロール、ナドロール、チモロー
ル、ニプラジロール、ブニトロロール、インデノロー
ル、ペンブトロール、カルテオロール、カルベジロー
ル、ピンドロール、アセブトロール、アテノロール、ピ
ソプロロール、メトプロロール、ラベタロール、アモス
ラロール、アロチノロールなど)など、血管拡張薬
[カルシウムチャンネル拮抗薬(例、マニジピン、ニカ
ルジピン、ニルバジピン、ニソルジピン、ニトレンジピ
ン、ベニジピン、アムロジピン、アラニジピンなど)、
フタラジン誘導体(例、ブドララジン、カドララジン、
エカラジン、ヒドララジン、トドララジンなど)な
ど]、ACE阻害薬[アラセプリル、カプトプリル、
シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、リジノプリ
ル、テモカプリル、トランドラプリル、キナプリル、イ
ミダプリル、ベナゼプリル、ベンリドプリルなど]、
AII拮抗薬[ロサルタン、カンデサルタン、バルサル
タン、テルミサルタン、イルベサルタン、フォラサルタ
ンなど]、利尿薬(例えば上記の利尿薬など)]、高
血圧治療薬:利尿薬[例、フロセミド(ラシックス),
ブメタニド(ルネトロン),アゾセミド(ダイアー
ト)],降圧薬[例、ACE阻害薬、(マレイン酸エナ
ラプリル(レニペース)など)およびCa拮抗薬(マニ
ジピン、アムロジピンなど)、αまたはβ受容体遮断薬
など]、高脂血症治療薬[HMG−CoA還元酵素阻害
薬(例、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバス
タチンなど)、フィブラート系薬剤(例、シンフィブラ
ート、クロフィブラートアルミニウム、クリノフィブラ
ート、フェノフィブラートなど)、陰イオン交換樹脂
(例、コレスチラミドなど)、ニコチン酸製剤(例、ニ
コモール、ニセリトロール、ニコチン酸トコフェロール
など)、多価不飽和脂肪酸誘導体(例、イコサペント酸
エチル、ポリエンフォスファチジルコリン、メリナミド
など)、植物ステロール(例、ガンマーオリザノール、
ソイステロールなど)、エラスターゼ、デキストラン硫
酸ナトリウム、スクワレン合成酵素阻害薬、CETP阻
害薬、2−クロロ−3[4−(2−メチル−2−フェニ
ルプロポキシ)フェニル]プロピオン酸エチル[ケミカ
ル・アンド・ファーマシューティカル・ブレティン(Ch
em. Pharm. Bull),38,2792−2796(19
90)]など]、骨疾患治療薬:カルシウム製剤(例、
炭酸カルシウム等)、カルシトニン製剤、活性型ビタミ
ンD3製剤(例、アルファカルシドール(アルファロー
ルなど)、カルシトリオール(ロカルトロール)等)、
性ホルモン類(例、エストロゲン、エストランジオール
等)、ホルモン製剤[例、結合型エストロゲン(プレマ
リン)など]、イブリフラボン製剤(オステンなど)、
ビタミンK 2、ビタミンK2製剤[例、メナテトレノン
(グラケー)など]、ビスホスホン酸系製剤(エチドロ
ネートなど)、プロスタグランジンE2、フッ素化合物
(例、フッ化ナトリウム等)、骨形成タンパク(BM
P)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、血小板由来増殖
因子(PDGF)、トランスフォーミング成長因子(T
GF−β)、インスリン様成長因子−1および2(IG
F−1、−2)、副甲状腺ホルモン(PTH)、ヨーロ
ッパ出願公開EP−A1−376197号公報,EP−
A1−460488号公報およびEP−A1−7197
82号公報記載の化合物(例、(2R,4S)−(−)
−N−[4−(ジエトキシホスホリルメチル)フェニ
ル]−1,2,4,5−テトラヒドロ−4−メチル−
7,8−メチレンジオキシ−5−オキソ−3−ベンゾチ
エピン−2−カルボキサミド等)など、脂溶性ビタミン
薬[ビタミンA類:ビタミンA1、ビタミンA2およ
びパルミチン酸レチノール、ビタミンD類:ビタミン
D1、D2、D3、D4およびD 5、ビタミンE類:
α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフ
ェロール、δ−トコフェロール、ニコチン酸dl−α−
トコフェロール、ビタミンK類:ビタミンK1、
K2、K3およびK4、葉酸(ビタミンM)など]、
ビタミン誘導体[ビタミンの各種誘導体、例えば、5,
6−トランス−コレカルシフェロール、2,5−ヒドロ
キシコレカルシフェロール、1−α−ヒドロキシコレカ
ルシフェロールなどのビタミンD3誘導体、5,6−ト
ランス−エルゴカルシフェロール等のビタミンD2誘導
体など]、疾患修飾性抗リウマチ薬および免疫抑制薬
[例えば、メソトレキセイト,レフルノミド,プログラ
フ、スルファサラジン、D−ペニシラミン、経口金
剤]、昇圧薬[ドパミン、ドブタミン、デノパミン、ジ
ギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシン、ラナトシ
ドC、G−ストロファンチンなど]、心筋保護薬:心臓
ATP−K用開口薬、Na−H交換阻害薬、エンドセリ
ン拮抗薬、ウロテンシン拮抗薬など、心不全治療薬[強
心薬(例、ジギトキシン、ジゴキシン、メチルジゴキシ
ン、ラナトシドC、プロスシラリジンなど)、α、β刺
激薬(例、エピネフリン、ノルエピネフリン、イソプロ
テレノール、ドパミン、ドカルパミン、ドブタミン、デ
ノパミンなど)、ホスホジエステラーゼ阻害薬(例、ア
ムリノン、ミルリノン、塩酸オルプリノンなど)カルシ
ウムチャンネル感受性増強薬(例、ピモベンタンな
ど)、硝酸薬(例、ニトログリセリン、硝酸イソソルビ
ドなど)、ACE阻害薬(例えば上記のACE阻害薬な
ど)、利尿薬(例えば上記の利尿薬など)、カルペリチ
ド、ユビデカレノン、ベスナリノン、アミノフィリンな
ど]、神経栄養因子、腎不全、腎症治療薬、生物製剤
[例えば、モノクロナール抗体(例、抗TNF−α抗
体,抗IL−12抗体,抗IL−6抗体,抗ICAM−
I抗体,抗CD4抗体等)、可溶性レセプター(例、可
溶性TNF−αレセプター等)、タンパク性リガンド
(IL−Iリセプターアンタゴニスト等)]、胆汁酸結
合樹脂[例、コレスチラミン、コレスチポール等]、胆
道疾患治療薬:催胆薬[例、デヒドロコール酸等]、排
胆剤[例、硫酸マグネシウム等]など、中枢神経系作用
薬:抗不安薬、催眠鎮静薬、麻酔薬、鎮けい薬、自律神
経薬、抗パーキンソン薬およびその他の精神神経用薬な
ど、鎮咳・去たん薬[塩酸エフェドリン、塩酸ノスカピ
ン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸イ
ソプロテレノール、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフ
ェドリン、アロクラマイド、クロフェラノール、ピコペ
リダミン、クロペラスチン、プロトキロール、イソプロ
テレノール、サルブタモール、テルブタリン、オキシメ
テバノール、塩酸モルヒネ、臭化水素酸デキストロメト
ルファン、塩酸オキシコドン、リン酸ジメモルファン、
ヒベンズ酸チペピジン、クエン酸ペントキシベリン、塩
酸クロフェダノール、ベンゾナテート、グアイフェネシ
ン、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、アセ
チルシステイン、塩酸エチルシステイン、カルボシステ
インなど]、鎮静薬[塩酸クロルプロマジン、硫酸アト
ロピン、フェノバルビタール、バルビタール、アモバル
ビタール、ペントバルビタール、チオペンタールナトリ
ウム、チアミラールナトリウム、ニトラゼパム、エスタ
ゾラム、フルラザパム、ハロキサゾラム、トリアゾラ
ム、フルニトラゼパム、ブロムワレリル尿素、抱水クロ
ラール、トリクロホスナトリウムなど]、鎮痛剤および
消炎剤[例えば、中枢性鎮痛剤(例、モルフィン,コデ
イン、ペンタゾシン等)、ステロイド剤(例、プレドニ
ゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等)、消炎酵素
剤(例、ブロメライン、リゾチーム、プロクターゼ
等)]、糖尿病治療薬[スルホニル尿素剤(例、トルブ
タミド、クロルプロパミド、グリクロピラミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド、グリベンクラミド、グリブゾ
ールなど),ビグアナイド剤(例、塩酸メトホルミン、
塩酸プホルミンなど)、α−グルコシダーゼ阻害薬
(例、ボグリボース、アカルボースなど)、インスリン
抵抗性改善薬(例、ピオグリタゾン、トログリタゾンな
ど)、インスリン、グルカゴン,糖尿病性合併症治療薬
(例、エパルレスタット、チオクト酸など)、アクト
ス、ロジグリタゾン、キネダック、ベンフィル、ヒュー
マリン、オイグルコン、グリミクロン、ダオニール,ノ
ボリン,モノタード,インシュリン類、グルコバイ、ジ
メリン、ラスチノン、バシルコン、デアメリンS、イス
ジリン酸など]、脳機能賦活薬(例、イデベノン、ビン
ポセチン等)、泌尿器・男性性器疾患治療薬:[例、前
立腺肥大症治療薬(塩酸タムスロシン、塩酸プラゾシ
ン、酢酸クロムマジノンなど)、前立腺がん治療薬(酢
酸リュープロレリン、酢酸ゴセレリン、酢酸クロルマジ
ノンなど)]など、非ステロイド性抗炎症薬[アセトア
ミノフェン、フェナセチン、エテンザミド、スルピリ
ン、アンチピリン、ミグレニン、アスピリン、メフェナ
ム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、
ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、イン
ドメタシン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ケトプ
ロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、フルルピプ
ロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロク
タフェニン、エピリゾール、塩酸チアラミド、ザルトプ
ロフェン、メシル酸ガベキサート、メシル酸カモスタッ
ト、ウリナスタチン、コルヒチン、プロベネジド、スル
フィンピラゾン、ベンズプロマロン、アロプリノール、
金チオリンゴ酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、
サリチル酸ナトリウム、塩酸モルヒネ、サリチル酸、ア
トロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、レボル
ファイノール、ケトプロフェン、ナプロキセン、オキシ
モルフォンまたはその塩など]、頻尿・尿失禁治療薬
[塩酸フラボキサートなど]、不安定プラーグ安定化薬
[MMP阻害薬、キマーゼ阻害薬など]、不整脈治療薬
[ナトリウムチャンネル遮断薬(例、キニジン、プロカ
インアミド、ジソピラミド、アジマリン、シベンゾリ
ン、リドカイン、ジフェニルヒダントイン、メキシレチ
ン、プロパフェノン、フレカイニド、ピルジカイニド、
フェニトインなど]、β遮断薬(例、プロプラノロー
ル、アルプレノロール、プフェトロール、オクスプレノ
ロール、アテノール、アセプトロール、メトプロロー
ル、ピソプロロール、ピンドロール、カルテオロール、
アロチロールなど)、カリウムチャンネル遮断薬(例、
アミオダロンなど)、カルシウムチェンネル遮断薬
(例、ベラパミル、ジルチアゼムなど)など]、婦人科
疾患治療薬:[例、更年期障害治療薬(結合型エストロ
ゲン、エストラジオール、エナント酸テストステロン、
吉草酸エストラジオールなど)、乳癌治療薬(クエン酸
タモキシフェンなど)、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬
(酢酸リュープロレリン、ダナゾールなど)]など、麻
酔薬[a.局所麻酔薬[塩酸コカイン、塩酸プロカイ
ン、リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸テトラカイン、
塩酸メピバカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸オキシブプ
ロカイン、アミノ安息香酸エチル、オキセサゼイン]な
ど]、b.全身麻酔薬[吸入麻酔薬(例、エーテル、
ハロタン、亜酸化窒素、インフルラン、エンフルラ
ン)、静脈麻酔薬(例、塩酸ケタミン、ドロペリドー
ル、チオペンタールナトリウム、チアミラールナトリウ
ム、ペントバルビタール)など]]、麻酔拮抗薬[レバ
ロルファン、ナロルフィン、ナロキソンまたはその塩な
ど]、慢性心不全治療薬:強心薬[例、強心配糖体(ジ
ゴキシンなど)、β受容体刺激薬(デノパミンおよびド
ブタミンなどのカテコラミン製剤)およびPDE阻害薬
など]、利尿薬[例、フロセミド(ラシックス)、スピ
ロノラクトン(アルダクトン)、ブメタミド(ルネトロ
ン)、アゾセミド(ダイアート)など]、ACE阻害
薬、[例、マレイン酸エナラプリル(レニベース)な
ど]、Ca拮抗薬[例、アムロジピン、マニジピンな
ど]およびβ受容体遮断薬など、免疫調節薬[シクロス
ポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリ
ン、抗リンパ血清、乾燥スルホ化免疫グロブリン、エリ
スロポイエチン、コロニー刺激因子、インターロイキ
ン、インターフェロンなど]、利尿薬[サイアザイド系
利尿薬(ベンチルヒドロクロロチアジド、シクロベンチ
アジド、エチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフ
ルメチアジド、メチクロチアジド、ペンフルチアジド、
ポリチアジド、トリクロルメチアジドなど)、ループ利
尿薬(クロルタリドン、クロフェナミド、インダパミ
ド、メフルジド、メチクラン、ソトラゾン、トリバミ
ド、キネタゾン、メトラゾン、フロセミド、メフルシド
など)、カリウム保持性利尿薬(スピロノラクトン、ト
リアムテレンなど)]、勃起不全薬(バイアグラ、アポ
モルフィンなど)などが挙げられる。
薬理学的に許容されうる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤
などと混合して製剤化し、経口的にまたは非経口的に投
与することができる。薬物を別々に製剤化する場合、別
々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合
して投与することができるが、別々に製剤化した個々の
製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々に、同一
対象に投与してもよい。別々に製剤化したものを使用時
に希釈剤などを用いて混合して投与するためのキット製
品(例えば、粉末状の個々の薬物を含有するアンプルと
2種以上の薬物を使用時に混合して溶解するための希釈
剤などを含有する注射用キットなど)、別々に製剤化し
た個々の製剤を、同時に、あるいは時間差をおいて別々
に、同一対象に投与するためのキット製品(例えば、個
々の薬物を含有する錠剤を同一または別々の袋に入れ、
必要に応じ、薬物を投与する時間の記載欄を設けた、2
種以上の錠剤を同時にあるいは時間差をおいて別々に投
与するための錠剤用キットなど)なども本発明の医薬組
成物に含まれる。
象、投与対象の年令および体重、症状、投与時間、投与
方法、剤型などのより、適宜選択することができる。あ
る特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状
態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、患者
のその時に治療を行なっている病状の程度に応じ、それ
らあるいはその他の要因を考慮して決められる。上記医
薬組成物をAIDS予防治療剤およびAIDSの病態進
行抑制剤として用いる場合の投与量は、患者の状態や体
重、投与の方法により異なるが、経口投与の場合、成人
(体重50kg)1人当り活性成分[式[I]で表される
化合物]として、約5から1000mg、好ましくは約
10から600mgであり、さらに好ましくは約10〜
300mgであり、とりわけ好ましくは約15〜150
mgであり、1日当たり1回または2から3回にわけて
投与される。上記医薬組成物を心臓、腎臓、肝臓、骨髄
などの臓器を移植する場合の移植片対宿主病および/ま
たは拒絶反応の予防・治療剤として用いる場合は、移植
の3日前から投与され、移植後においても連続的に投与
される。本発明の医薬組成物の1日あたりの投与量は、
患者の状態や体重、投与の方法により異なるが、経口投
与の場合成人(体重50kg)1人当たり活性成分[式
[I]で表される化合物]として、約5から1000mg、
好ましくは約10から600mgであり、さらに好まし
くは約10〜300mgであり、とりわけ好ましくは約
15〜150mgであり、1日当たり1回または2から
3回にわけて投与される。また、この場合、他の臓器移
植時における移植片対宿主病および/または拒絶反応の
抑制剤と組み合わせて用いてもよい。上記式[I]で表さ
れる化合物またはその塩と組み合わせて用いられる、臓
器移植時における移植片対宿主病および/または拒絶反
応の抑制剤の具体的な例としては、シクロスポリン、タ
クロリムス、ラパマイシン、ステロイド、アザチオプリ
ン、ミコフェノール酸モフェチル、ミゾリビンなどが挙
げられる。これらの薬剤を組み合わせて用いる場合に、
1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼすときに
は、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般的には、
各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。上記式
[I]で表される化合物またはその塩を臓器移植時におけ
る移植片対宿主病および/または拒絶反応の抑制剤以外
の対象疾患に用いる場合の1日当たりの投与量は、対象
疾患の種類、患者の状態や体重、投与の方法により異な
るが、経口投与の場合成人(体重50kg)1人当たり
活性成分[式[I]で表される化合物]として約5から1
000mg、好ましくは約10から600mgであり、
さらに好ましくは約10〜300mgであり、とりわけ
好ましくは約15〜150mgであり、1日当たり1を
1回または2から3回にわけて投与する。また、他の薬
剤とを組み合わせて用いる場合、他の薬剤の投与量は、
例えば通常の投与量の約1/200ないし1/2以上、
約2ないし3倍以下の範囲で適宜選択される。さらに、
2種またはそれ以上の薬剤を組み合わせて用いる場合
に、ある1つの薬剤がその他の薬剤の代謝に影響を及ぼ
すときには、各薬剤の投与量は適宜調整されるが、一般
的には、各薬剤の単剤投与の時の投与量が用いられる。
はその塩は、輸血用血液や血液製剤に含有もしくは組み
合わせて用いることもできる。輸血用血液または血液製
剤は通常複数の人から取り出した血液を混合して製造さ
れるが、その中には、HIVウィルスに感染している細
胞と感染していない細胞が混在している場合があり、こ
の場合、感染していない細胞に感染する恐れがある。本
発明の式(I)で示される化合物を配合しておけばこれ
らのウィルスの感染および増殖を防止または抑制するこ
とができる。特に血液製剤を保存する際に式(I)で示
される化合物を配合しておくことはウィルスの感染およ
び増殖を防止または抑制するために有効である。また、
HIVウイルスが混入している輸血用血液または血液製剤
を投与した場合、その中に式(I)で示される化合物を
配合しておくことにより、輸血用血液または血液製剤の
投与を受けた人の体内でHIVが感染および増殖すること
を防止できる。例えば、輸血時および血液製剤使用時に
おけるHIV感染症の予防として成人(体重約60k
g)に経口投与する場合、通常1回量としてCCR拮抗
薬として約0.02ないし50mg/kg、好ましくは
0.05ないし30mg/kg、さらに好ましくは0.
1ないし10mg/kg程度であり、これらの服用量を
1日約1ないし約3回程度投与のが望ましい。当然なが
ら、これらの用量範囲は1日投与量を分割するために必
要な単位ベースで調節できるが、上記のように用量は疾
患の性質および程度、患者の年令、体重、一般的健康状
態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、それ
らあるいはその他の要因を考慮して決められる。この場
合の投与方法も適宜選択することができ、輸血前または
血液製剤使用前に輸血する血液または血液製剤に上記本
発明のHIV感染症予防剤を直接加えてもよい。その際
には直前ないし24時間前、好ましくは直前ないし12
時間前、さらに好ましくは直前ないし6時間前に混合す
るのが望ましい。輸血時または血液製剤使用時に輸血す
る血液または血液製剤とは別に本発明のHIV感染症予
防剤を投与する場合には輸血または血液製剤使用1時間
前ないし同時に投与するのが望ましく、さらに好ましく
は1日1ないし3回4週間投与を続けるのが望ましい。
その塩は、逆転写酵素阻害剤および/またはプロテアー
ゼ阻害剤とを組み合わせて用いる場合、逆転写酵素阻害
剤またはプロテアーゼ阻害剤の投与量は、例えば、通常
の投与量の約1/200ないし1/2以上、約2ないし
3倍以下の範囲で適宜選択される。代表的な逆転写酵素
阻害剤およびプロテアーゼ阻害剤の通常の投与量は例え
ば以下に示すとおりである。 ジドブジン:100mg ジダノシン:125〜200mg ザルシタビン:0.75mg ラミブジン:150mg スタブジン:30〜40mg サキナビル:600mg リトナビル:600mg インジナビル:800mg ネルフィナビル:750mg また、式[I]で表される化合物またはその塩と逆転写
酵素阻害剤および/またはロテアーゼ阻害剤とを組み合
わせて用いる場合の具体的な実施態様を以下に示す。 成人(体重50Kg)1人当たり、式[I]で表され
る化合物またはその塩約10〜300mgを、ジドブジ
ン約50〜200mgと併用の形態で、同一対象に投与
する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよく、
また12時間以内の時間差をおいて投与してもよい。 成人(体重50Kg)1人当たり、式[I]で表され
る化合物またはその塩約10〜300mgを、サキナビ
ル約300〜1200mgと併用の形態で、同一対象に
投与する。個々の薬物は、それぞれ同時に投与してもよ
く、また12時間以内の時間差をおいて投与してもよ
い。
を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。 実施例1(化合物1の製造) 8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−3,4
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキソシン−5−カルボ
ン酸(80mg)のTHF(10ml)溶液にDMFを
一滴加えた後、塩化チオニル(0.02ml)を0℃に
おいて加えた。室温、窒素雰囲気下において30分攪拌
した後、この混合物を4−[[N−メチル−N−(テト
ラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メチル]アニリン
(57mg)、トリエチルアミン(526mg)のテト
ラヒドロフラン(20ml)溶液に0℃において加え
た。室温、窒素雰囲気下において1.5時間撹拌した後
水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーで分離精製し(酢酸エチル)、ヘキサン−酢酸
エチルから再結晶して無色の結晶として8−[4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル]−N−[4−[[N−
メチル−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミ
ノ]メチル]フェニル]−3,4−ジヒドロ−2H−1
−ベンゾオキソシン−5−カルボキサミド(化合物1、
66mg)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.34-1.44 (2H, m), 1.57-1.77 (6H, m), 1.88 (2H, b
r), 2.21 (3H, s), 2.50-2.78 (3H, m), 3.37 (2H, dt,
J=10.4, 3.2 Hz), 3.52-3.59 (m, 4H), 3.81 (2H, t,
J=4.8 Hz), 4.04 (2H, d, J=12.2 Hz), 4.16 (2H, t, J
=5.0 Hz), 4.36 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.99(2H, d, J=8.
8 Hz), 7.06 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.29-7.36 (4H, m),
7.43-7.49(3H, m), 7.56 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1
H, s). 元素分析 C37H46N2O5 Calcd. C, 74.22 ; H, 7.74 ; N,
4.68 ; Found. C, 74.05 ; H, 7.77 ; N, 4.66.
ロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸(180mg)のTHF(10
ml)溶液にDMFを一滴加えた後、塩化チオニル
(0.04ml)を0℃において加えた。室温、窒素雰
囲気下において30分攪拌した後、この混合物を4−
[[N−メチル−N−(テトラヒドロピラン−4−イ
ル)アミノ]メチル]アニリン(118mg)、トリエ
チルアミン(1.08g)のテトラヒドロフラン(15
ml)溶液に0℃において加えた。室温、窒素雰囲気下
において1.5時間撹拌した後水を加えて、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し
(酢酸エチル:メタノール=8:1)、黄色のアモルフ
ァスとして8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−プロピル−N−[4−[[N−メチル−N−
(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メチル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(化合物2、64mg)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
0.99 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.30-1.85 (12H, m), 2.21
(3H, s), 2.50-2.70 (3H, m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.3
0-3.45 (2H, m), 3.50-3.60 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=
4.4 Hz), 4.04 (2H, d, J=11.2 Hz), 4.14 (2H, t, J=
7.0 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.
8 Hz), 7.28-7.61 (10H, m).
ロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸(900mg)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液にDMFを1滴加えた。次いで
塩化チオニル(0.2ml)を加えた後窒素雰囲気下で
1時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧下で
留去した後、THF(15ml)に溶かした。この溶液
をS−(4−アミノフェニル) O−ベンジル カルボノ
チオエイト(534mg)、トリエチルアミン(1.4
ml)のTHF(15ml)溶液に0℃、アルゴン雰囲
気下において滴下した。滴下終了後室温に戻してアルゴ
ン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール(30ml)を
加えた。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液(10.3
ml)を加えて、アルゴン雰囲気下で30分攪拌した。
次いで、5−クロロメチル−1−プロピルイミダゾール
塩酸塩(482mg)を加えてアルゴン雰囲気下で1.
5時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、
有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル)で分離精製し黄色のア
モルファスとして8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロ
ピルイミダゾール−5−イル]メチル]スルファニル]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド(化合物3、633m
g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (9H, m), 1.36-
1.43 (2H, m), 1.56-1.75 (6H, m), 1.80-1.90 (2H,
m), 2.57-2.61 (2H, m), 3.16-3.22 (2H, m), 3.50-3.5
7 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.92 (2H, t, J=
7.5 Hz), 3.99 (2H,s), 4.14 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.70
(1H, s), 6.79 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.96(2H, d, J=8.
7 Hz), 7.25-7.30 (3H, m), 7.37-7.44 (4H, m), 7.52-
7.56 (3H,m), 7.82 (1H, s). 元素分析 C40H50N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 71.55 ; H,
7.58 ; N, 8.34 ; Found. C, 71.26 ; H, 7.49 ; N, 8.
37.
プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール
−5−イル]メチル]スルファニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド(570mg)のジクロロメタン(15
ml)溶液に70%3−クロロ過安息香酸(316m
g)のジクロロメタン(15ml)溶液を−78℃にお
いて滴下した。ドライアイス−アセトンバスを外した
後、激しく攪拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加
えた。室温に戻し30分攪拌した後酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で分離精製しそれ
ぞれ黄色のアモルファスとして8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]
スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(化合
物4、392mg)および8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]
スルフォニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(化合
物5、45mg)を得た。化合物41 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.87-1.03 (9H, m), 1.34-
1.49 (2H, m), 1.50-1.85 (8H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.75-3.8
3 (4H. m), 4.02 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.17 (3H,
m), 6.56 (1H, d,J=1.0 Hz), 6.80 (1H, d, J=8.8 H
z), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.46 (7H, m), 7.5
5 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, s).元
素分析 C40H50N4O4S Calcd. C, 70.35 ; H, 7.38 ; N,
8.20 ; Found. C, 70.03 ; H, 7.24 ; N, 8.13. 化合物51 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90-1.03 (9H, m), 1.34-
1.82 (10H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.15-3.25 (2H,
m), 3.52-3.59 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.9
6 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.33
(2H, s), 6.54 (1H, s), 6.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.9
6 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.29-7.63 (8H, m),7.77 (2H,
d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, s). 元素分析 C40H50N4O5S・0.25H2O Calcd. C, 68.30 ; H,
7.24 ; N, 7.96 ; Found. C, 68.12 ; H, 7.21 ; N, 7.
92.
ソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボン酸(700mg)のテトラヒド
ロフラン(15ml)溶液にDMFを1滴加えた。次い
で塩化チオニル(0.15ml)を加えた後窒素雰囲気
下で1時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧
下で留去した後、THF(15ml)に溶かした。この
溶液をS−(4−アミノフェニル) O−ベンジル カル
ボノチオエイト(402mg)、トリエチルアミン
(1.1ml)のTHF(15ml)溶液に0℃、アル
ゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻し
てアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール(30
ml)を加えた。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液
(7.8ml)を加えて、アルゴン雰囲気下で30分攪
拌した。次いで、5−(クロロメチル)−1−プロピル
−1H−イミダゾール塩酸塩(333mg)を加えてア
ルゴン雰囲気下で1.5時間攪拌した。水を加えて酢酸
エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した
後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で分離精製し
黄色のアモルファスとして8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[[1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル]
メチル]スルファニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミ
ド(化合物6、846mg)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (12H, m), 1.30
-1.44 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.75-1.93 (2H,
m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 3.06 (2
H, d, J=7.6 Hz), 3.45-3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J
=5.0 Hz), 3.93 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.99 (2H, s), 4.
15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.69 (1H, s), 6.85(1H, d, J=
8.4 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.26-7.56 (10H,
m), 7.72 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O3S Calcd. C, 72.32 ; H, 7.70 ;
N, 8.23 ; Found. C, 72.11 ; H, 7.99 ; N, 8.14.
イソブチル−N−[4−[[[1−プロピル−1H−イ
ミダゾール−5−イル]メチル]スルファニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(400mg)のジクロロメ
タン(10ml)溶液に70%3−クロロ過安息香酸
(217mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を−
78℃において滴下した。−15℃において1時間攪拌
した後、ジメチルスルフィド(0.1ml)を加えた。
室温に戻し30分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:4→酢酸エチル)で分離精製し、ヘキサン:酢酸エ
チルから再結晶して黄色の結晶として8−[4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−
[4−[[[1−プロピル−1H−イミダゾール−5−
イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボキサミド(化合物7、182mg)を、ヘキサン:酢酸
エチルから再結晶して黄色の結晶として8−[4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N
−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]
メチル]スルフォニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミ
ド(化合物8、58mg)を得た。 化合物71 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.87-1.02 (12H, m), 1.30
-1.80 (8H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.08 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.52-3.59 (4H, m), 3.7
5-3.83 (4H, m), 4.02 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.08-4.18
(3H, m), 6.57 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.
96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.28-7.85 (8H, m), 7.75 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.95 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O4S・0. 5H2O Calcd. C, 69.76 ; H,
7.57 ; N, 7.94 ; Found. C, 69.67 ; H, 7.63 ; N, 7.
81. 化合物81 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.33
-1.43 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1.70-1.85 (2H,
m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.08 (2
H, d, J=7.5 Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 3.81 (2H, t, J
=4.8 Hz), 3.96 (2H, t, J=6.9 Hz), 4.15 (2H, t, J=
4.8 Hz), 4.33 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.85(1H, d, J
=9.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.30 (1H, d, J=
2.1 Hz), 7.39-7.62 (7H, m), 7.77 (2H, d, J=8.7 H
z), 8.10 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O5S・0.25H2O Calcd. C, 68.64 ; H,
7.38 ; N, 7.81 ; Found. C, 68.61 ; H, 7.51 ; N, 7.
56.
プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール
−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド(317mg)をCHIRAKCEL OJ 50mmID
×500mmL (ヘキサン/エタノール)を用いて分割し、
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイ
ミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(142mg)(化合物
9)、(+)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フ
ェニル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロピ
ルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(143mg)(化合物
10)を得た。 化合物9 [α]D=-127.4°(C=0.533% 、エタノール溶液). 化合物10 [α]D=+121.0°(C=0.437% 、エタノール溶液).
イソブチル−N−[4−[[[1−プロピル−1H−イ
ミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(165mg)をCHIRAKCEL
OJ 50mmID×500mmL (ヘキサン/エタノール)を用いて
分割し、(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1−プ
ロピル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]スル
フィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(74m
g)(化合物11)、(+)−8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[[1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル]
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミ
ド(61mg)(化合物12)を得た。 化合物11 [α]D=-130.4°(C=0.440%、エタノール溶液). 化合物12 [α]D=+127.5°(C=0.467%、エタノール溶液)
ル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1−プロピル
−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(100mg)の
酢酸エチル(4ml)溶液にシュウ酸(6.46mg)
のエタノール(2ml)溶液を加えた後減圧下で溶媒を
留去した。酢酸エチル(5ml)を加えて再度溶媒を減
圧下で留去した後、酢酸エチル(4ml)を加えて遮光
下、終夜放置した。析出した結晶を濾取し、さらに酢酸
エチル(5ml)で洗った後減圧下で乾燥させ、黄色の
結晶として(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキ
シ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1
−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]
スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド・シュ
ウ酸塩(50mg)(化合物13)を得た。 m.p. 139.5-141.5 ℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.90-0.99 (12H, m), 1.32
-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (4H, m), 1.73-1.83 (2H,
m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.55-2.61 (2H, m), 3.00-3.2
0 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.74-3.81 (3H, m),
3.86-4.06 (2H, m),4.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.25 (1
H, d, J=14.7 Hz), 6.61 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=9.0
Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.7 H
z), 7.38-7.46 (4H, m), 7.63 (1H, s), 7.83 (2H, d,
J=8.7 Hz), 8.43 (1H, s), 8.80 (1H,s). 元素分析 C43H54N4O8S Calcd. C, 65.63 ; H, 6.92 ;
N, 7.12 ; Found. C, 65.41 ; H, 7.11 ; N, 6.90. [α]D=-158.9°(C=0.450%、エタノール溶液).
ル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1−プロピル
−1H−イミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(100mg)の
酢酸エチル(4ml)溶液にメタンスルホン酸(9.3
1μl)の酢酸エチル(2ml)溶液を激しく撹拌しな
がら滴下した後、遮光下、終夜撹拌した。析出した結晶
を濾取し、さらに酢酸エチル(5ml)で洗った後減圧
下で乾燥させた。得られた結晶を2−ブタノン(4m
l)から再結晶して黄色の結晶として(−)−8−[4
−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチ
ル−N−[4−[[[1−プロピル−1H−イミダゾー
ル−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩(88.4m
g)(化合物14)を得た。 m.p. 145.5-147.5 ℃.1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 0.82-0.97 (12H, m), 1.
29-1.39 (2H, m), 1.40-1.55 (4H, m), 1.65-1.85 (2H,
m), 2.00-2.25 (1H, m), 2.29 (3H,s), 2.38-2.60 (2
H, m), 3.10 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.30-3.60 (4H, m),
3.70 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.98 (2H, t, J=6.6 Hz), 4.
10 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.34 (1H, d, J=15.0 Hz), 4.6
8 (1H, d, J=15.0 Hz), 6.87 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.99
(2H, d, J=8.7 Hz), 7.16 (1H, s), 7.42-7.60 (8H,
m), 7.93 (2H, d, J=8.7 Hz), 9.05 (1H, s), 10.18 (1
H, s). 元素分析 C42H56N4O7S2 Calcd. C, 63.61 ; H, 7.12 ;
N, 7.06 ; Found. C, 63.21 ; H, 7.10 ; N, 6.96. [α]D=-191.9°(C=0.512%、エタノール溶液).
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(500mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.105ml)を加えた後窒素雰
囲気下で1時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを
減圧下で留去した後、THF(15ml)に溶かした。
この溶液をS−(4−アミノフェニル) O−ベンジル
カルボノチオエイト(287mg)、トリエチルアミン
(0.77ml)のTHF(15ml)溶液に0℃、ア
ルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻
してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール(3
0ml)を加えた。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液
(5.53ml)を加えて、アルゴン雰囲気下で30分
攪拌した。次いで、2−クロロメチル−1−プロピルイ
ミダゾール塩酸塩(238mg)を加えてアルゴン雰囲
気下で1.5時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で分離精製し黄色のアモルファスとして
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
イソブチル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾー
ル−2−イル]メチル]スルファニル]フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボキサミド(460mg)(化合物15)を得
た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.00 (12H, m), 1.33
-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.85 (2H,
m), 2.16-2.23 (1H, m), 2.55-2.59 (2H, m), 3.06 (2
H, d, J=7.5 Hz), 3.46-3.53 (2H, m), 3.55 (2H, t, J
=6.6 Hz), 3.79-3.87 (4H, m), 4.11-4.17 (4H, m), 6.
83-6.86 (2H, m), 6.92-6.98 (3H, m), 7.32-7.55 (9H,
m), 7.81 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O3S・0.5H2O Calcd. C, 71.37 ; H,
7.74 ; N, 8.12 ; Found.C, 71.41 ; H, 7.74 ; N, 8.1
5.
イソブチル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾー
ル−2−イル]メチル]スルファニル]フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボキサミド(400mg)のジクロロメタン
(10ml)溶液に70%3−クロロ過安息香酸(21
7mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を−78℃
において滴下した。そのまま1時間攪拌した後、ジメチ
ルスルフィド(0.1ml)を加えた。室温に戻し30
分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗っ
た後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エ
チル)で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶して黄色の結晶として8−[4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−
[4−[[[1−プロピルイミダゾール−2−イル]メ
チル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド
(245mg)(化合物16)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-1.02 (12H, m), 1.34
-1.74 (8H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.67 (2H,
m), 3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.47-3.58 (4H, m), 3.6
8-3.83 (4H, m), 4.07-4.18 (3H, m), 4.27 (1H, d, J=
13.2 Hz), 6.83-7.01 (5H, m), 7.37-7.51 (7H, m), 7.
74 (2H, d, J=8.8Hz), 7.95 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O4S Calcd. C, 70.66 ; H, 7.52 ;
N, 8.04 ; Found. C, 70.60 ; H, 7.65 ; N, 8.18.
イソブチル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾー
ル−2−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボキサミド(200mg)をCHIRAKPAK AD 50m
mID×500mmL (ヘキサン/イソプロパノール)を用いて
分割し、(+)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1−プ
ロピルイミダゾール−2−イル]メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(84mg)(化
合物17)、(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキ
シ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1
−プロピルイミダゾール−2−イル]メチル]スルフィ
ニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(81mg)
(化合物18)を得た。 化合物17 [α]D=+87.9°(C=0.404%、エタノール溶液). 化合物18 [α]D=-87.6°(C=0.435%、エタノール溶液).
ロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸(500mg)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次いで
塩化チオニル(0.108ml)を加えた後窒素雰囲気
下で1時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減圧
下で留去した後、THF(15ml)に溶かした。この
溶液をS−(4−アミノフェニル) O−ベンジル カル
ボノチオエイト(296mg)、トリエチルアミン
(0.8ml)のTHF(15ml)溶液に0℃、アル
ゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻し
てアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール(30
ml)を加えた。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液
(5.7ml)を加えて、アルゴン雰囲気下で30分攪
拌した。次いで、2−クロロメチル−1−プロピルイミ
ダゾール塩酸塩(245mg)を加えてアルゴン雰囲気
下で1.5時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで抽出
した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、塩基性シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1)で分離精製し黄色のアモルファスとして8
−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プ
ロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−
2−イル]メチル]スルファニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド(481mg)(化合物19)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.02 (9H, m), 1.30-
1.50 (2H, m), 1.55-1.90 (8H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.10-3.25 (2H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 3.78-3.8
8 (4H, m), 4.10-4.18 (4H, m), 6.78 (1H, d, J=8.8 H
z), 6.84 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.92 (1H, d, J=1.0 H
z), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.56 (9H,m), 7.84
(1H, s). 元素分析 C40H50N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 71.55 ; H,
7.58 ; N, 8.34 ; Found. C, 71.60 ; H, 7.82 ; N, 8.
58.
プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール
−2−イル]メチル]スルファニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド(430mg)のジクロロメタン(10
ml)溶液に70%3−クロロ過安息香酸(238m
g)のジクロロメタン(10ml)溶液を−78℃にお
いて滴下した。そのまま1時間攪拌した後、ドライアイ
ス−アセトンバスを外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナ
トリウム水溶液を加えた。室温に戻して30分攪拌した
後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エチル)で分
離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再
結晶して黄色の結晶として8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−2−イル]メチル]
スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(28
8mg)(化合物20)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-1.02 (9H, m), 1.30-
1.80 (10H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.10-3.25 (2H,
m), 3.45-3.60 (4H, m), 3.65-3.85 (4H, m), 4.08-4.1
7 (3H, m), 4.28 (1H, d, J=13.8 Hz), 6.80 (1H, d, J
=9.3 Hz), 6.88 (1H, d, J=1.5 Hz), 6.95-7.01 (3H,
m), 7.38-7.45 (6H, m), 7.52 (1H, s), 7.74 (2H, d,
J=8.7 Hz), 7.90 (1H, s). 元素分析 C40H50N4O4S Calcd. C, 70.35 ; H, 7.38 ;
N, 8.20 ; Found. C, 70.12 ; H, 7.45 ; N, 8.28.
プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール
−2−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−
カルボキサミド(220mg)をCHIRAKPAK AD 50mmID
×500mmL (ヘキサン/エタノール)を用いて分割し、
(+)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイ
ミダゾール−2−イル]メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(107mg)(化合物2
1)、(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フ
ェニル]−1−プロピル−N−[4−[[[1−プロピ
ルイミダゾール−2−イル]メチル]スルフィニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(105mg)(化合物
22)を得た。 化合物21 [α]D=+90.7°(C=0.450%、エタノール溶液). 化合物22 [α]D=-85.1°(C=0.407%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(770mg)を酢酸エ
チル(5ml)、1N塩酸(3.92ml)に溶解した
後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(3.92
ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル(1:
4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた
後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−(((1−
プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニ
ル)アニリンを得た。次に8−(4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル)−1−(2−メチル−2−プロペン
−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(400mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを一滴加えた後、
塩化チオニル(0.084ml)を加えて、窒素雰囲気
下30分撹拌した。この溶液を、(−)−4−(((1
−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィ
ニル)アニリン、トリエチルアミン(1.61ml)の
テトラヒドロフラン(10ml)溶液に、0℃、窒素雰
囲気下において滴下した。室温に戻して3時間撹拌した
後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を10%
酢酸水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2
回、飽和食塩水で1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1→酢酸エチル)で分離精製し、黄色のアモルファ
スとして(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−(2−メチル−2−プロペン−1−イ
ル)−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5
−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボキサミド(316mg)(化合物23)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.87-0.97 (6H, m), 1.34-
1.45 (2H, m), 1.50-1.85 (6H, m), 1.80 (3H, s), 2.5
5-2.65 (2H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 3.73-3.82(6H,
m), 3.95-4.17 (4H, m), 4.78 (1H, s), 4.92 (1H, s),
6.57 (1H, s), 6.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H,
d, J=8.4 Hz), 7.32-7.45 (7H, m), 7.57 (1H, s), 7.7
6 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.97 (1H, s). 元素分析 C41H50N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.41 ; H,
7.28 ; N, 8.01 ; Found. C, 70.28 ; H, 7.30 ; N, 7.
75. [α]D=-131.7°(C=0.495%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(660mg)を酢酸エ
チル(5ml)、1N塩酸(2.87ml)に溶解した
後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(2.87
ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル(1:
4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた
後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−(((1−
プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニ
ル)アニリンを得た。次に8−(4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル)−1−イソブチル−9−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5
−カルボン酸(380mg)のテトラヒドロフラン(1
0ml)溶液にDMFを一滴加えた後、塩化チオニル
(0.071ml)を加えて、窒素雰囲気下30分撹拌
した。この溶液を、(−)−4−(((1−プロピルイ
ミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリ
ン、トリエチルアミン(1.35ml)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下におい
て滴下した。室温に戻して3時間撹拌した後、水を加え
て酢酸エチルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液で
2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩
水で1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧
下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1→酢酸エ
チル)で分離精製し、黄色のアモルファスとして(−)
−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1
−イソブチル−9−メチル−N−[4−[[[1−プロ
ピルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド(266mg)(化合
物24)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86-1.03 (12H, m), 1.26
-1.78 (8H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.25 (3H, s), 2.
50-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.47-3.60
(4H, m), 3.73-3.83 (4H, m), 3.95-4.18 (4H, m), 6.
58 (1H, s), 6.67(1H, s), 6.92-6.99 (3H, m), 7.21
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (2H, d, J=8.8Hz), 7.45 (2
H, s), 7.72 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, s). 元素分析 C42H54N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.51 ; H,
7.68 ; N, 7.83 ; Found. C, 70.51 ; H, 7.68 ; N, 7.
97. [α]D=-128.0°(C=0.478%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(962mg)を酢酸エ
チル(6ml)、1N塩酸(5.04ml)に溶解した
後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(5.04
ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル(1:
4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた
後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−(((1−
プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニ
ル)アニリンを得た。次に9−(4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル)−1−プロピル−2,3,4,5−テ
トラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カルボン
酸(500mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶
液にDMFを一滴加えた後、塩化チオニル(0.105
ml)を加えて、窒素雰囲気下30分撹拌した。この溶
液を、(−)−4−(((1−プロピルイミダゾール−
5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン、トリエチ
ルアミン(0.77ml)のテトラヒドロフラン(10
ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下において滴下した。
室温に戻して3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を10%酢酸水溶液で2回、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗っ
た後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エチル)で分離
精製し、黄色のアモルファスとして(−)−9−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−
N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル]メチル]スルフィニル]フェニル]−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カル
ボキサミド(302mg)(化合物25)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-0.98 (9H, m), 1.25-
2.00 (12H, m), 2.38-2.50 (2H, m), 2.95-3.10 (2H,
m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.7
8-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.09-4.18
(3H, m), 6.57 (1H, s), 6.98 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.
13 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.34-7.52 (8H, m), 7.76 (2H,
d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O4S Calcd. C, 70.66 ; H, 7.52 ;
N, 8.04 ; Found. C, 70.54 ; H, 7.57 ; N, 7.96. [α]D=-93.7°(C=0.460%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(932mg)を酢酸エ
チル(5ml)、1N塩酸(4.89ml)に溶解した
後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(4.89
ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル(1:
4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗
い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加えた
後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−(((1−
プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニ
ル)アニリンを得た。次に9−(4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル)−1−イソブチル−2,3,4,5−
テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カルボ
ン酸(500mg)のテトラヒドロフラン(10ml)
溶液にDMFを一滴加えた後、塩化チオニル(0.10
2ml)を加えて、窒素雰囲気下30分撹拌した。この
溶液を、(−)−4−(((1−プロピルイミダゾール
−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリン、トリエ
チルアミン(0.75ml)のテトラヒドロフラン(1
0ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下において滴下し
た。室温に戻して3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液で2回、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回
洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒
を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エチル)で
分離精製し、黄色のアモルファスとして(−)−9−
[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソ
ブチル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−
5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6
−カルボキサミド(265mg)(化合物26)を得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.95 (12H, m), 1.26
-1.85 (11H, m), 2.30-2.42 (2H, m), 2.74 (2H, d, J=
7.2 Hz), 3.05-3.18 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=7.6 H
z), 3.81-3.85 (4H, m), 4.00-4.18 (4H, m), 6.59 (1
H, s), 6.99 (2H, d,J=8.8 Hz), 7.30-7.51 (9H, m),
7.75 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.82 (1H, s). [α]D=-121.0°(C=0.486%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(935mg)を酢酸エ
チル(10ml)、1N塩酸(4.89ml)に溶解し
た後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(4.8
9ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル
(1:4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加
えた後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−
(((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)
スルフィニル)アニリンを得た。次に10−(4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−プロピル−1,
2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチン−
7−カルボン酸(500mg)のテトラヒドロフラン
(10ml)溶液にDMFを一滴加えた後、塩化チオニ
ル(0.10ml)を加えて、窒素雰囲気下30分撹拌
した。この溶液を、(−)−4−(((1−プロピルイ
ミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリ
ン、トリエチルアミン(1.49ml)のテトラヒドロ
フラン(10ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下におい
て滴下した。室温に戻して3時間撹拌した後、水を加え
て酢酸エチルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液で
2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩
水で1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧
下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸エ
チル)で分離精製し、黄色のアモルファスとして(−)
−10−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−
1−プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾ
ール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチ
ン−7−カルボキサミド(302mg)(化合物27)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-0.97 (9H, m), 1.25-
1.81 (14H, m), 2.25-2.40 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=
7.0 Hz), 2.90-3.10 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 H
z), 3.75-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.
08-4.19 (3H, m), 6.58 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.27-7.55 (9H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.
89 (1H, s). 元素分析 C42H54N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.51 ; H,
7.68 ; N, 7.83 ; Found. C, 70.26 ; H, 7.62 ; N, 7.
69. [α]D=-125.0°(C=0.488%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(905mg)を酢酸エ
チル(10ml)、1N塩酸(4.76ml)に溶解し
た後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(4.7
6ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル
(1:4)で3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加
えた後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−
(((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)
スルフィニル)アニリンを得た。次に10−(4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチ
ン−7−カルボン酸(500mg)のテトラヒドロフラ
ン(10ml)溶液にDMFを一滴加えた後、塩化チオ
ニル(0.099ml)を加えて、窒素雰囲気下30分
撹拌した。この溶液を、(−)−4−(((1−プロピ
ルイミダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)ア
ニリン、トリエチルアミン(1.9ml)のテトラヒド
ロフラン(10ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下にお
いて滴下した。室温に戻して3時間撹拌した後、水を加
えて酢酸エチルで抽出した。有機層を10%酢酸水溶液
で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食
塩水で1回洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減
圧下で溶媒を留去した後、塩基性シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢酸
エチル)で分離精製し、黄色のアモルファスとして
(−)−10−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−イソブチル−N−[4−[[[1−プロピル
イミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェ
ニル]−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベン
ゾアゼチン−7−カルボキサミド(135mg)(化合
物28)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.99 (12H, m), 1.25
-1.85 (13H, m), 2.30-2.40 (2H, m), 2.69 (2H, d, J=
7.0 Hz), 2.90-3.00 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=7.0 H
z), 3.78-3.85 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.2 Hz), 4.
08-4.19 (3H, m), 6.59 (1H, s), 6.99 (2H, d, J=8.8
Hz), 7.24-7.60 (9H, m), 7.74 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.
83 (1H, s). 元素分析 C43H56N4O4S・0.25H2O Calcd. C, 70.80 ; H,
7.81 ; N, 7.68 ; Found. C, 70.81 ; H, 7.77 ; N, 7.
63. [α]D=-125.3°(C=0.472%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(6.58g)を酢酸エ
チル(50ml)、1N塩酸(33.5ml)に溶解し
た後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(33.
5ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル
(1:4)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加
えた後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−
(((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)
スルフィニル)アニリンを得た。次に8−(4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ホルミル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボン酸(3.0g)のテトラヒドロフラン(30ml)
溶液にDMFを一滴加えた後、オキサリルクロライド
(0.86ml)を加えて、窒素雰囲気下1時間撹拌し
た。この溶液を、(−)−4−(((1−プロピルイミ
ダゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリ
ン、ピリジン(16ml)のテトラヒドロフラン(70
ml)溶液に、0℃、窒素雰囲気下において滴下した。
室温に戻して3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチル
で抽出した。有機層を10%酢酸水溶液で2回、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗っ
た後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去した後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(メタノール:酢酸エチル=1:25)で分離精製し、
黄色のアモルファスとして(−)−8−[4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル]−1−ホルミル−N−[4
−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチ
ル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド
(3.34g)(化合物29)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.87-0.96 (9H, m), 1.34-
1.46 (2H, m), 1.57-1.90 (6H, m), 2.47-2.60 (2H,
m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.73-3.84 (6H, m),4.01
-4.19 (4H, m), 6.59 (1H, s), 7.03 (2H, d, J=9.0 H
z), 7.30-7.36 (4H,m), 7.47-7.61 (5H, m), 7.76 (2H,
d, J=9.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.47 (1H,s). [α]D=-128.0°(C=0.443% 、エタノール溶液).
ル]−1−ホルミル−N−[4−[[[1−プロピルイ
ミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(2.92g)のメタノール
(75ml)溶液に3N塩酸(29.1ml)を加えた
後80℃で7時間撹拌した。0℃において水で薄めた
後、炭酸カリウムで中和した。酢酸エチルで抽出した後
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得
られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(メタノール:酢酸エチル=1:67)で精製し黄色
のアモルファスとして(−)−8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−N−[4−[[[1−プロピ
ルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(1.97g)(化合物
30)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88-0.96 (6H, m), 1.36-
1.43 (2H, m), 1.50-1.77 (6H, m), 2.80-2.90 (2H,
m), 3.55 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.60-3.65 (2H, m),3.76
-3.82 (4H, m), 4.03 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.09-4.16
(3H, m), 6.54-6.57 (2H, m), 6.95 (2H, d, J=8.7 H
z), 7.21-7.54 (8H, m), 7.76 (2H, d, J=8.7Hz), 8.00
(1H, s). [α]D=-138.9°(C=0.526% 、エタノール溶液).
ル]−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5
−イル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボキサミド(300mg)の1,2−ジクロロエタン
(10ml)溶液に2−メチル−3−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ)プロパン−1−アール(403
mg)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(29
7mg)を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチ
ルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減
圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製して黄色のア
モルファスとして8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−(2−メチル−3−(テトラヒドロピ
ラン−2−イルオキシ))プロピル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]
スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(26
6mg)(化合物31)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.88-1.05 (9H, m), 1.30-
1.90 (14H, m), 2.05-2.25 (1H, m), 2.50-2.65 (1H,
m), 3.00-3.59 (8H, m), 3.60-3.83 (6H, m), 4.00-4.1
8 (4H, m), 4.56-4.65 (1H, m), 6.59 (1H, s), 6.98
(2H, d, J=8.8 Hz),7.00-7.15 (1H, m), 7.34-7.48 (8
H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.30-8.40 (1H,m).
(2−メチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ))プロピル−N−[4−[[[1−プロピルイミ
ダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(236mg)のテトラヒド
ロフラン(30ml)溶液に1N塩酸(5.92ml)
を加えた後、遮光下、室温で3時間撹拌した。0℃にお
いて水を加えた後、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノ
ール:酢酸エチル=1:40)で精製し、黄色のアモル
ファスとして8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェ
ニル]−1−(2−メチル−3−ヒドロキシ)プロピル
−N−[4−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキ
サミド(177mg)(化合物32)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.82 (3H, d, J=6.6 Hz),
0.89-0.96 (6H, m), 1.36-1.43 (2H, m), 1.56-1.77 (6
H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.55-3.25 (5H, m),3.40-
3.57 (4H, m), 3.73-3.82 (5H, m), 4.06 (2H, s), 4.1
6 (2H, t, J=4.5Hz), 6.61 (1H, s), 6.81 (1H, s), 6.
99 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.26 (1H,m), 7.34 (2H,
d, J=8.7 Hz), 7.41-7.55 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.
7 Hz), 9.15 (1H, s). 元素分析 C41H52N4O5S・0.5H2O Calcd. C, 68.21 ; H,
7.40 ; N, 7.76 ; Found.C, 68.06 ; H, 7.69 ; N, 7.6
6.
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(700mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.147ml)を加えた後、窒素
雰囲気下で1時間撹拌した。この溶液を4−(2−
(((4−アミノフェニル)スルファニル)メチル)イ
ミダゾール−1−イル)ブタン酸エチル(544mg)
のピリジン(10ml)溶液に0℃、窒素雰囲気下にお
いてゆっくりと滴下した。室温、窒素雰囲気下において
終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣
を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で精製しヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として4−
(2−(((4−(((8−(4−(2−ブトキシエト
キシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−イル)カルボ
ニル)アミノ)フェニル)スルファニル)メチル)イミ
ダゾール−1−イル)ブタン酸エチル(1.03g)
(化合物33)を得た。m.p. 130-131 ℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.
33-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.00-2.25 (3H,
m), 2.32 (2H, t, J=6.9 Hz), 2.50-2.65 (2H, m), 3.
06 (2H, d, J=7.5Hz), 3.45-3.60 (4H, m), 3.80 (2H,
t, J=5.1 Hz), 3.95 (2H, t, J=7.2 Hz),4.11-4.18 (6
H, m), 6.83-6.85 (2H, m), 6.93-6.99 (3H, m), 7.26-
7.55 (9H,m), 7.81 (1H, s). 元素分析 C44H56N4O5S Calcd. C, 70.18 ; H, 7.50 ;
N, 7.44 ; Found. C, 70.03 ; H, 7.45 ; N, 7.28.
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(620mg)を酢酸エ
チル(10ml)、1N塩酸(3.16ml)に溶解し
た後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(3.1
6ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル
(1:4)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩
水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥させた後減圧下で溶
媒を留去した。得られた残渣にテトラヒドロフランを加
えた後、再度減圧下で溶媒を留去し(−)−4−
(((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)
スルフィニル)アニリンを得た。次に8−(4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル)−1−((1−メチルピ
ラゾール−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(350
mg)のジクロロメタン(10ml)溶液にDMFを一
滴加えた後、オキサリルクロライド(0.081ml)
を加えて、窒素雰囲気下1時間撹拌した。この溶液を、
(−)−4−(((1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル)メチル)スルフィニル)アニリン、トリエチルアミ
ン(2.6ml)のジクロロメタン(10ml)溶液
に、0℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻し
て3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を10%酢酸水溶液で2回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗った後硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した
後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル→メタノール:酢酸エチル=1:9)で分離精製
し、黄色のアモルファスとして(−)−8−[4−(2
−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−((1−メチル
ピラゾール−4−イル)メチル)−N−[4−[[[1
−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフィ
ニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(98.3m
g)(化合物34)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.88-0.95 (6H, m), 1.35-
1.43 (2H, m), 1.50-1.70 (6H, m), 2.60-2.65 (2H,
m), 3.52-3.57 (4H, m), 3.76-3.81 (4H, m), 3.87(3H,
m), 4.01 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.04-4.16 (3H, m),
4.35 (2H, s), 6.54(1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.7 Hz),
6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.33-7.45 (9H,m), 7.55 (1
H, s), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.06 (1H, s). 元素分析 C42H50N6O4S・0.5H2O Calcd. C, 67.81 ; H,
6.91 ; N, 11.30 ; Found. C, 67.72 ; H, 7.29 ; N, 1
1.06. [α]D=-123.2°(C=0.451%、エタノール溶液).
ル)メチル)スルフィニル)アニリン・ジ−p−トルオ
イル−D−酒石酸塩・一水和物(368mg)を酢酸エ
チル(5ml)、1N塩酸(1.87ml)に溶解した
後分液した。水層に25%炭酸カリウム水溶液(1.87
ml)を加えた後2−プロパノール−酢酸エチル(1:
4)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後減圧下で溶媒を留去した。得ら
れた残渣にテトラヒドロフランを加えた後、再度減圧下
で溶媒を留去し(−)−4−(((1−プロピルイミダ
ゾール−5−イル)メチル)スルフィニル)アニリンを
得た。次に8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル)−1−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(200mg)のテ
トラヒドロフラン(10ml)溶液にDMFを一滴加え
た後、オキサリルクロライド(0.04ml)を加え
て、窒素雰囲気下1時間撹拌した。この溶液を、(−)
−4−(((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メ
チル)スルフィニル)アニリン、トリエチルアミン
(1.54ml)のテトラヒドロフラン(10ml)溶
液に、0℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温に戻
して3時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層を10%酢酸水溶液で2回、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回洗った後硫酸
マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した
後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル→メタノール:酢酸エチル=1:99)で分離精
製し、黄色のアモルファスとして8−[4−(2−ブト
キシエトキシ)フェニル]−1−フェニル−N−[4−
[[[1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]
スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(1
4.6mg)(化合物35)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89-0.96 (6H, m), 1.34-
1.46 (2H, m), 1.57-1.90 (6H, m), 2.40-2.60 (2H,
m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.76-3.95 (6H, m),3.99
(1H, d, J=14.4 Hz), 4.07 (1H, d, J=14.4 Hz), 4.18
(2H, t, J=4.5 Hz), 6.47 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.56
(1H, s), 6.71-6.79 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.02 (2
H, d, J=9.0 Hz), 7.18-7.63 (12H, m).
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(700mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.15ml)を加えた後窒素雰囲
気下で1時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化チオニルを減
圧下で留去した後、THF(10ml)に溶かした。こ
の溶液をS−(4−アミノフェニル) O−ベンジル カ
ルボノチオエイト(402mg)、トリエチルアミン
(1.08ml)のTHF(10ml)溶液に0℃、ア
ルゴン雰囲気下において滴下した。滴下終了後室温に戻
してアルゴン雰囲気下終夜攪拌した後、メタノール(2
0ml)を加えた。さらに1N水酸化ナトリウム水溶液
(7.75ml)を加えて、アルゴン雰囲気下で30分
攪拌した。次いで、5−クロロメチル−4−メチル−1
−プロピルイミダゾール塩酸塩(421mg)を加えて
アルゴン雰囲気下で1.5時間攪拌した。水を加えて酢
酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した
後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=1:1→酢酸エチル)で分離精製
し、黄色のアモルファスとして8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[[4−メチル−1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル]メチル]スルファニル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキ
サミド(355mg)(化合物36)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.35
-1.45 (2H, m), 1.50-1.65 (4H, m), 1.70-1.90 (5H,
m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 3.06 (2
H, d, J=7.5 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.80 (2H, t, J
=4.8 Hz), 3.87 (2H, t, J=7.8 Hz), 3.95 (2H, s), 4.
15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=9.3Hz), 6.95
(2H, d, J=9.0 Hz), 7.22-7.54 (10H, m), 7.67 (1H,
s). 元素分析 C42H54N4O3S・0.5H2O Calcd. C, 71.66 ; H,
7.87 ; N, 7.96 ; Found.C, 71.67 ; H, 7.66 ; N, 8.1
3.
イソブチル−N−[4−[[[4−メチル−1−プロピ
ルイミダゾール−5−イル]メチル]スルファニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(300mg)のジクロ
ロメタン(10ml)溶液に70%3−クロロ過安息香
酸(117mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を
−78℃において滴下した。そのまま1時間攪拌した
後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しな
がらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して
30分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:4→酢
酸エチル)で分離精製し、黄色のアモルファスとして8
−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イ
ソブチル−N−[4−[[[4−メチル−1−プロピル
イミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]フェ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボキサミド(230mg)(化合物3
7)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-0.96 (6H, m), 1.00
(6H, d, J=6.6 Hz), 1.33-1.46 (2H, m), 1.56-1.65 (9
H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m),3.07
(2H, d, J=7.2 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.75 (2H, t,
J=7.5 Hz), 3.81(2H, t, J=4.8 Hz), 4.05 (2H, s),
4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.84 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.
96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.31 (3H, m), 7.37-7.44
(4H, m),7.56 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.7 Hz), 8.2
6 (1H, s). 元素分析 C42H54N4O4S・0.5H2O Calcd. C, 70.07 ; H,
7.70 ; N, 7.78 ; Found.C, 70.15 ; H, 7.65 ; N, 7.6
7.
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(350mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.073ml)を加えた後、窒素
雰囲気下で1時間撹拌した。この溶液を3−メチル−4
−[((1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチ
ル)スルファニル]アニリン(223mg)のピリジン
(10ml)溶液に0℃、窒素雰囲気下においてゆっく
りと滴下した。室温、窒素雰囲気下において終夜撹拌し
た後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、
飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒
を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1→酢酸エチル)で精製し黄色のアモルファスとして8
−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イ
ソブチル−N−[3−メチル−4−[[[1−プロピル
イミダゾール−5−イル]メチル]スルファニル]フェ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボキサミド(444mg)(化合物3
8)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.33
-1.46 (2H, m), 1.50-1.66 (4H, m), 1.80-1.92 (2H,
m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.55-2.62 (2
H, m), 3.07 (2H, d, J=7.5 Hz), 3.47-3.57 (4H, m),
3.80 (2H, t, J=4.5Hz), 3.91-3.96 (4H, m), 4.15 (2
H, t, J=4.5 Hz), 6.66 (1H, s), 6.85 (1H,d, J=8.7 H
z), 6.96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.25-7.51 (9H, m), 7.6
3 (1H, s). 元素分析 C42H54N4O3S・0.25H2O Calcd. C, 72.12 ; H,
7.85 ; N, 8.01 ; Found. C, 72.05 ; H, 7.91 ; N, 7.
83.
イソブチル−N−[3−メチル−4−[[[1−プロピ
ルイミダゾール−5−イル]メチル]スルファニル]フ
ェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボキサミド(370mg)のジクロ
ロメタン(10ml)溶液に70%3−クロロ過安息香
酸(144mg)のジクロロメタン(10ml)溶液を
−78℃において滴下した。そのまま1時間攪拌した
後、ドライアイス−アセトンバスを外し激しく撹拌しな
がらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室温に戻して
30分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(酢酸エチル→メタノール:酢酸エチ
ル=1:40)で分離精製し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶し、黄色の結晶として8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[3−
メチル−4−[[[1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル]メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキ
サミド(289mg)(化合物39)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.02 (12H, m), 1.33
-1.45 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 1.73-1.80 (2H,
m), 2.05-2.25 (4H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.08 (2
H, d, J=7.2 Hz), 3.50-3.57 (4H, m), 3.79-3.87 (4H,
m), 4.03 (1H, d,J=14.4 Hz), 4.08-4.17 (3H, m), 6.
51 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J
=8.7 Hz), 7.32-7.53 (7H, m), 7.63 (1H, d, J=8.7 H
z), 7.69 (1H, s), 7.79 (1H, s). 元素分析 C42H54N4O4S Calcd. C, 70.95 ; H, 7.66 ;
N, 7.88 ; Found. C, 70.65 ; H, 7.51 ; N, 7.74..
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(350mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.073ml)を加えた後、窒素
雰囲気下で1時間撹拌した。この溶液を3−メチル−4
−[((4−メチル−1−プロピルイミダゾール−5−
イル)メチル)スルファニル]アニリン(235mg)
のピリジン(10ml)溶液に0℃、窒素雰囲気下にお
いてゆっくりと滴下した。室温、窒素雰囲気下において
終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有
機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1→酢酸エチル)で精製し黄色のアモルファ
スとして8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−イソブチル−N−[3−メチル−4−
[[[4−メチル−1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル]メチル]スルファニル]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキ
サミド(351mg)(化合物40)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-1.01 (12H, m), 1.35
-1.43 (2H, m), 1.56-1.65 (4H, m), 1.79-1.86 (5H,
m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.30 (3H, s), 3.06 (2H, d,
J=7.2 Hz), 3.47-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.5 H
z), 3.84-3.88 (4H, m), 4.15 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.8
4 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J=9.0Hz), 7.22-
7.50 (9H, m), 7.61 (1H, s). 元素分析 C43H56N4O3S Calcd. C, 72.84 ; H, 7.96 ;
N, 7.90 ; Found. C, 72.64 ; H, 8.06 ; N, 7.87.
イソブチル−N−[3−メチル−4−[[[4−メチル
−1−プロピルイミダゾール−5−イル]メチル]スル
ファニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(290m
g)のジクロロメタン(10ml)溶液に70%3−ク
ロロ過安息香酸(111mg)のジクロロメタン(10
ml)溶液を−78℃において滴下した。そのまま1時
間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激し
く撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室
温に戻して30分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→メタノー
ル:酢酸エチル=1:30)で分離精製し、ヘキサン−
酢酸エチルから再結晶し、黄色の結晶として8−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブチル
−N−[3−メチル−4−[[[4−メチル−1−プロ
ピルイミダゾール−5−イル]メチル]スルフィニル]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド(232mg)(化合
物41)を得た。 m.p. 175.5-176.0 ℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (12H, m), 1.36
-1.43 (2H, m), 1.50-1.80 (9H, m), 2.04 (3H, s), 2.
08-2.25 (1H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.07 (2H, d, J
=7.2 Hz), 3.50-3.60 (4H, m), 3.79-3.83 (4H, m), 4.
04 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.09 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.
15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.97
(2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.37-
7.53 (6H, m), 7.65 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.68 (1H, d,
J=8.7 Hz), 7.89 (1H, s). 元素分析 C43H56N4O4S Calcd. C, 71.24 ; H, 7.79 ;
N, 7.73 ; Found. C, 70.97 ; H, 7.76 ; N, 7.43.
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸(200mg)のテトラヒ
ドロフラン(10ml)溶液にDMFを1滴加えた。次
いで塩化チオニル(0.042ml)を加えた後、窒素
雰囲気下で1時間撹拌した。減圧下で溶媒と過剰の塩化
チオニルを留去した後、テトラヒドロフラン(15m
l)に溶かした。この溶液を4−[[N−メチル−N−
(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メチル]ア
ニリン(127mg)、トリエチルアミン(1.6m
l)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に0℃、窒
素雰囲気下において滴下した。室温、窒素雰囲気下にお
いて終夜撹拌した後水を加えて、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩
基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノー
ル:酢酸エチル=1:8)で精製し黄色のアモルファス
として8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)
−1−イソブチル−N−(4−((メチル(テトラヒド
ロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)メチル)フェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキサミド(257mg)(化合物4
2)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.01 (9H, m), 1.33-
1.85 (10H, m), 2.00-2.25 (4H, m), 2.55-2.65 (2H,
m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.37 (2H, td, J=11.4,
3.2 Hz), 3.45-3.58 (6H, m), 3.80 (2H, t, J=4.4 H
z), 4.03 (2H, d, J=9.8 Hz), 4.15 (2H, t, 4.4 Hz),
6.85 (1H, d, 8.8 Hz), 6.96 (2H, d, 8.8 Hz), 7.28-
7.59 (10H, m). 元素分析 C41H55N3O4・0.25H2O Calcd. C, 74.79 ; H,
8.50 ; N, 6.38 ; Found.C, 74.58 ; H, 8.28 ; N, 6.3
4.
5−イル)メチル]スルフィニル]アニリン・ジ−p−
トルオイル−D−酒石酸塩1水和物(1.79g)に1N
塩酸(9ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に
25%炭酸カリウム水溶液(9ml)を加え、酢酸エチ
ル−2−プロパノール(4:1)で抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、無色の非晶形物質として(−)−4−
[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メ
チル]スルフィニル]アニリンを得た。1−イソブチル
−8−[4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−
5−カルボン酸(0.90g)のTHF(10ml)溶
液に、室温で塩化チオニル(0.23ml)およびDM
F(1滴)を加え1.5時間撹拌した。減圧下濃縮後、
残渣のTHF(35ml)溶液を、(−)−4−[(1
−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]
スルフィニル]アニリンおよびトリエチルアミン(2.
17ml)のTHF(10ml)の懸濁液に室温で滴下
した。室温で18時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を5%酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカ
ゲル、酢酸エチル:ヘキサン9:1)で分離精製し、黄
色の非晶形物質として(−)−1−イソブチル−8−
[4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−N−
[4−[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−
イル)メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カル
ボキサミド(化合物43)(677.7mg)を得た。 [α]D=−135.5°(c=0.503%、エタノ
ール溶液)1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.87-1.02 (12H, m), 1.54-
1.82 (6H, m), 2.03-2.32(1H, m), 2.53-2.66 (2H, m),
3.07 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.48-3.54 (4H, m),3.75-3.
83 (4H, m), 4.01 (1H, d, J=13.8 Hz), 4.08-4.18 (3
H, m), 6.56 (1H,s), 6.85 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.96
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.32-7.46 (7H, m),7.54 (1H, s),
7.76 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, s). IR (KBr) 3094, 1663, 1607, 1588, 1518, 1497, 1314,
1248, 1177, 1123, 1047, 831 cm-1 元素分析 C40H50N4O4S0.5H2O Calcd. C, 69.43 ; H,
7.43 ; N, 8.10 : Found.C, 69.46 ; H, 7.49 ; N, 7.9
1.
5−イル)メチル]スルフィニル]アニリン・ジ−p−
トルオイル−D−酒石酸塩1水和物(1.77g)に1N
塩酸(9ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。水層に
25%炭酸カリウム水溶液(9ml)を加え、酢酸エチ
ル−2−プロパノール(4:1)で抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、無色の非晶形物質として(−)−4−
[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メ
チル]スルフィニル]アニリンを得た。8−[4−(2
−プロポキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−
5−カルボン酸(0.75g)のTHF(10ml)溶
液に、室温で塩化チオニル(0.19ml)およびDM
F(1滴)を加え1時間撹拌した。減圧下濃縮後、残渣
のTHF(30ml)溶液を、(−)−4−[(1−プ
ロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スル
フィニル]アニリンおよびトリエチルアミン(1.48
ml)のTHF(20ml)の懸濁液に室温で滴下し
た。室温で20時間撹拌後、水を加え酢酸エチルで抽出
した。有機層を5%酢酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮
後、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シリカゲ
ル、酢酸エチル:ヘキサン9:1)で分離精製し、黄色
の非晶形物質として(−)−8−[4−(2−プロポキ
シエトキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド(化合物44)(650.3mg)を得た。 [α]D=−138.2°(c=0.499%、エタノ
ール溶液).1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.87-1.03 (9H, m), 1.52-1.
84 (8H, m), 2.53-2.66(2H, m), 3.12-3.28 (2H, m),
3.48-3.59 (4H, m), 3.74-3.83 (4H, m), 4.01 (1H, d,
J=14.0 Hz), 4.07-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, s), 6.80
(1H, d, J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.30-
7.46 (7H, m), 7.55 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=8.8 H
z), 8.00 (1H, s). IR (KBr) 3030, 1663, 1607, 1588, 1518, 1497, 1314,
1246, 1175, 1119, 1088, 1047, 831 cm-1. 元素分析 C39H48N4O4S0.5H2O Calcd. C, 69.10 ; H,
7.29 ; N, 8.26 : Found.C, 69.04 ; H, 7.41 ; N, 7.9
6.
ル]−1−プロピル−N−[4−[[(1−プロピル−
1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンズアゾシン−5−カルボキサミド(201.5m
g)の酢酸エチル(4ml)溶液に、室温でメタンスル
ホン酸(28.9mg)を加え、室温で終夜撹拌した。
減圧下濃縮し、析出した結晶をろ過によって集めた。結
晶を酢酸エチルで洗浄し、黄色の結晶として(−)−8
−[4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−N−[4−[[(1−プロピル−1H−イミ
ダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾ
シン−5−カルボキサミド・メタンスルホン酸塩(化合
物45)(118.6mg)を得た。 mp 153-156℃. [α]D=−202.88°(c=0.520%、エタ
ノール溶液)1 H-NMR (300MHz, DMSO-d6)δ0.82-0.97 (9H, m), 1.29-
1.36 (2H, m), 1.41-1.54 (4H, m), 1.56-1.79 (4H,
m), 2.29 (3H, s), 2.40-2.54 (2H, m), 3.15-3.26(2H,
m), 3.43-3.55 (4H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.96-4.
01 (2H, m), 4.08-4.12 (2H, m), 4.35 (1H, d, J=14.6
Hz), 4.67 (1H ,d, J=14.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=8.7
Hz), 6.98 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.15 (1H, s), 7.42-7.
59 (8H, m),7.92 (2H, d, J=8.4 Hz), 9.03 (1H, s). IR (KBr) 3275, 3108, 1655, 1603, 1586, 1518, 1497,
1314, 1236, 1177, 1036, 831 cm-1. 元素分析 C41H54N4O7S20.5H2O Calcd. C, 62.49 ; H,
7.03 ; N, 7.11 : Found. C, 62.57 ; H, 7.14 ; N, 7.
10.
イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ズアゾシン−5−カルボン酸(0.8g)のTHF(1
0ml)溶液に、室温で塩化チオニル(0.19ml)
およびDMF(1滴)を加え1.5時間撹拌した。減圧
下濃縮後、残渣のTHF(30ml)溶液を、S−(4
−アミノフェニル)O−ベンジルチオカルボネート
(0.46g)およびトリエチルアミン(1.48m
l)のTHF(5ml)溶液に0℃で滴下した。室温で
4日間撹拌後、メタノール(30ml)および1N水酸
化ナトリウム水溶液(11ml)を加え0.5時間撹拌
した。反応系に3−クロロメチル−4−プロピル−4H
−1,2,4−トリアゾール・塩酸塩(0.38g)を
加え、2時間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグ
ラフィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で分離精製
し、さらに再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテ
ル)を行い、黄色の結晶として8−[4−(2−ブトキ
シエトキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[(4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)メチル]チオ]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキ
サミド(化合物46)(871.2mg)を得た。 mp 122-126℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.
96 (3H, t, J=7.4 Hz),0.99 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.34-
1.49 (2H, m), 1.52-1.85 (6H, m), 2.02-2.29(1H, m),
2.50-2.63 (2H, m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.44-
3.54 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.89 (4
H, m), 4.11 (2H, s), 4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.83
(1H, d, J=8.8 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.16-7.
17 (1H, m), 7.27-7.45 (6H, m), 7.58 (2H, d, J=8.8
Hz), 8.03 (1H, s), 8.18 (1H, s). IR (KBr) 3031, 1661, 1605, 1588, 1520, 1497, 1314,
1248, 1179, 1128, 829cm-1. 元素分析 C40H51N5O3S0.25H2O Calcd. C, 69.99 ; H,
7.56 ; N, 10.20 : Found. C, 69.93 ; H, 7.50 ; N, 1
0.28.
イソブチル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]チオ]
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ズアゾシン−5−カルボキサミド(0.70g)のジク
ロロメタン(20ml)溶液に、−78℃で3−クロロ
過安息香酸(70%,0.38g)のジクロロメタン
(10ml)溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌し
た。反応系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で
10分間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹
水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(塩基性シリカゲル、酢酸エチル→エタノール:酢酸エ
チル1:19)で分離精製し、さらに再結晶(酢酸エチ
ル−ジイソプロピルエーテル)を行い、黄色の結晶とし
て8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1
−イソブチル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルフ
ィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド(化合物4
7)(490.1mg)を得た。 mp 105-110℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.91 (3H, t, J=7.4 Hz), 0.
94 (3H, t, J=7.2 Hz),1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.32-
1.45 (2H, m), 1.50-1.73 (6H, m), 2.08-2.26(1H, m),
2.52-2.62 (2H, m), 3.08 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.46-
3.58 (4H, m), 3.61-3.82 (4H, m), 3.96 (1H, d, J=1
3.8 Hz), 4.11-4.16 (3H, m), 6.83 (1H,d, J=9.0 Hz),
6.93-6.96 (3H, m), 7.32-7.39 (6H, m), 7.85 (2H,
d, J=9.0 Hz), 8.07 (1H, s), 8.71 (1H, s). IR (KBr) 3034, 1665, 1607, 1590, 1516, 1497, 1316,
1248, 1179, 1125, 1088, 829 cm-1. 元素分析 C40H51N5O4S0.25H2O Calcd. C, 68.40 ; H,
7.39 ; N, 9.97 : Found. C, 68.15 ; H, 7.33 ; N, 9.
97.
造) 8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
イソブチル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−
1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルフ
ィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド(化合物5)
(350mg)をCHIRALPAK AD(50mm
IDx500mmL)を用いて光学分割(溶出溶媒、エ
タノール)した。画分を濃縮乾固し、残渣をエタノール
に溶解後、0.45μmのフィルターでろ過した。ろ液
を濃縮し(+)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[(4−プ
ロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド(化合物48)(161mg、>99.9%ee)、
(−)−8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル]−1−イソブチル−N−[4−[[(4−プロピル
−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)メチ
ル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−テト
ラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド
(化合物49)(167mg、>99.9%ee)を得
た。 化合物48[α]D=+131.2°(c=0.498
5%、エタノール溶液). 化合物49[α]D=−131.1°(c=0.518
%、エタノール溶液).
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズ
アゾシン−5−カルボン酸(0.8g)のTHF(10
ml)溶液に、室温で塩化チオニル(0.20ml)お
よびDMF(1滴)を加え1.5時間撹拌した。減圧下
濃縮後、残渣のTHF(30ml)溶液を、S−(4−
アミノフェニル)O−ベンジルチオカルボネート(0.
47g)およびトリエチルアミン(1.5ml)のTH
F(5ml)溶液に0℃で滴下した。室温で20時間撹
拌後、メタノール(30ml)および1N水酸化ナトリ
ウム水溶液(12ml)を加え0.5時間撹拌した。反
応系に3−クロロメチル−4−プロピル−4H−1,
2,4−トリアゾール・塩酸塩(0.39g)を加え、
2時間撹拌した。減圧下濃縮後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフ
ィー(塩基性シリカゲル、酢酸エチル)で分離精製し、
さらに再結晶(酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル)
を行い、黄色の結晶として8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[(4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)メチル]チオ]フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキ
サミド(化合物50)(894.4mg)を得た。 mp 166-169℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.91-1.01 (9H, m), 1.36-1.
43 (2H, m), 1.46-1.87(8H, m), 2.53-2.62 (2H, m),
3.12-3.24 (2H, m), 3.48-3.57 (4H, m), 3.80 (2H, t,
J=4.9 Hz), 3.91 (2H, t, J=7.1 Hz), 4.15 (2H, t, J
=4.9 Hz), 4.17 (2H, s), 6.78 (1H, d, J=8.7 Hz), 6.
96 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.23-7.44 (6H, m), 7.48 (1H,
s), 7.56 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.05 (1
H, s).IR (KBr) 3031, 1638, 1607, 1590, 1520, 1497,
1319, 1248, 1190, 1165, 1123, 826 cm-1. 元素分析 C39H49N5O3S Calcd. C, 70.13 ; H, 7.39 ;
N, 10.49 : Found. C, 70.01 ; H, 7.25 ; N, 10.64.
プロピル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−1,
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]チオ]フェ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズア
ゾシン−5−カルボキサミド(0.70g)のジクロロ
メタン(10ml)溶液に、−78℃で3−クロロ過安
息香酸(70%,0.39g)のジクロロメタン(10
ml)溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌した。反応
系にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温で数分間撹
拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水および飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(塩基性シ
リカゲル、酢酸エチル→エタノール:酢酸エチル1:1
9)で分離精製し、さらに再結晶(酢酸エチル−ジイソ
プロピルエーテル)を行い、黄色の結晶として8−[4
−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル
−N−[4−[[(4−プロピル−4H−1,2,4−
トリアゾール−3−イル)メチル]スルフィニル]フェ
ニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズア
ゾシン−5−カルボキサミド(化合物51)(579.
7mg)を得た。 mp 167-170℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3)δ0.88-1.02 (9H, m), 1.34-1.
46 (2H, m), 1.52-1.76(8H, m), 2.53-2.63 (2H, m),
3.15-3.24 (2H, m), 3.47-3.58 (4H, m), 3.62-3.82 (4
H, m), 3.98 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.12-4.16 (3H, m),
6.78 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.93-6.96 (3H, m), 7.33-
7.39 (6H, m), 7.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 8.07 (1H,
s), 8.67 (1H, s). IR (KBr) 3104, 1638, 1588, 1518, 1497, 1318, 1250,
1181, 1165, 1123, 1090, 1040, 837 cm-1. 元素分析 C39H49N5O4S0.25H2O Calcd. C, 68.04 ; H,
7.25 ; N, 10.17 : Found. C, 68.01 ; H, 7.14 ; N, 1
0.21.
造) 8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−1,
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンズアゾシン−5−カルボキサミド(400mg)を
CHIRALPAK AD(50mmIDx500mm
L)を用いて光学分割(溶出溶媒、エタノール)した。
画分を濃縮乾固し、残渣をエタノールに溶解後、0.4
5μmのフィルターでろ過した。ろ液を濃縮し(+)−
8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−N−[4−[[(4−プロピル−4H−1,
2,4−トリアゾール−3−イル)メチル]スルフィニ
ル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンズアゾシン−5−カルボキサミド(化合物52)
(185mg、>99%ee)、(−)−8−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−
N−[4−[[(4−プロピル−4H−1,2,4−ト
リアゾール−3−イル)メチル]スルフィニル]フェニ
ル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾ
シン−5−カルボキサミド(化合物53)(196m
g、>99%ee)を得た。 化合物52[α]D=+127.5°(c=0.498
%、エタノール溶液). 化合物53[α]D=−126.1°(c=0.537
%、エタノール溶液).
エトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−イル)カ
ルボニル)アミノ)フェニル)スルファニル)メチル)
イミダゾール−1−イル)ブタン酸エチル(400m
g)のジクロロメタン(10ml)溶液に70%3−ク
ロロ過安息香酸(144mg)のジクロロメタン(10
ml)溶液を−78℃において滴下した。そのまま1時
間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバスを外し激し
く撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。室
温に戻して30分攪拌した後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽
和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基性シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1→酢酸エチル)で分離精製し、ヘキサン−酢酸エ
チルから再結晶し、黄色の結晶として4−(2−
(((4−(((8−(4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−イル)カルボニル)
アミノ)フェニル)スルフィニル)メチル)イミダゾー
ル−1−イル)ブタン酸エチル(317mg)(化合物
54)を得た。 m.p. 133.5-134.5 ℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.25 (3H, t, J=7.5 Hz), 1.
30-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (4H, m), 1.90-2.05 (2H,
m), 2.10-2.24 (1H, m), 2.27 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.
55-2.61 (2H, m),3.07 (2H, d, J=6.9 Hz), 3.50-3.78
(4H, m), 3.78-3.98 (4H, m), 4.09-4.16(5H, m), 4.28
(1H, d, J=11.1 Hz), 6.85 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.88
(1H, d,J=1.2 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.02 (1
H, d, J=1.2 Hz), 7.29 (1H, d,J=2.1 Hz), 7.37-7.52
(6H, m), 7.73 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.85 (1H, s). 元素分析 C44H56N4O6S Calcd. C, 68.72 ; H, 7.34 ;
N, 7.29 ; Found. C, 68.49 ; H, 7.37 ; N, 7.16.
エトキシ)フェニル)−1−イソブチル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−イル)カ
ルボニル)アミノ)フェニル)スルファニル)メチル)
イミダゾール−1−イル)ブタン酸エチル(500m
g)のテトラヒドロフラン(5ml)、メタノール(5
ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.33m
l)を加えた後3時間撹拌した。0℃において、1N塩
酸(1.33ml)を加えた後、減圧下で溶媒を留去し
た。そのままDMF(20ml)、メチルアミン塩酸塩
(56mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水
和物(132mg)、トリエチルアミン(0.12m
l)、触媒量の4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジ
ンを加えた後、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−カルボジイミド塩酸塩(165mg)を加
えて窒素雰囲気下、終夜撹拌した。水を加えて、酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残
渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸
エチル→メタノール:酢酸エチル=1:9)で精製し黄
色のアモルファスとして8−(4−(2−ブトキシエト
キシ)フェニル)−1−イソブチル−N−(4−
(((1−(4−(メチルアミノ)−4−オキソブチ
ル)イミダゾール−2−イル)メチル)スルファニル)
フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボキサミド(411mg)(化合
物55)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
0.99 (6H, d, J=6.9 Hz), 1.30-1.46 (2H, m), 1.56-1.
65 (4H, m), 1.95-2.08 (4H, m), 2.10-2.25 (1H, m),
2.50-2.60 (2H, m), 2.77 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.06 (2
H, d, J=6.9 Hz),3.45-3.60 (4H, m), 3.78-3.84 (4H,
m), 4.10-4.16 (4H, m), 5.71 (1H, br),6.82-6.84 (2
H, m), 6.93-6.96 (3H, m), 7.24-7.50 (9H, m), 7.96
(1H, s). 元素分析 C43H55N5O4S・0.5H2O Calcd. C, 69.13 ; H,
7.55 ; N, 9.38 ; Found.C, 69.17 ; H, 7.64 ; N, 9.3
1.
イソブチル−N−(4−(((1−(4−(メチルアミ
ノ)−4−オキソブチル)イミダゾール−2−イル)メ
チル)スルファニル)フェニル)−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド
(338mg)のジクロロメタン(10ml)溶液に7
0%3−クロロ過安息香酸(124mg)のジクロロメ
タン(10ml)溶液を−78℃において滴下した。そ
のまま1時間攪拌した後、ドライアイス−アセトンバス
を外し激しく撹拌しながらチオ硫酸ナトリウム水溶液を
加えた。室温に戻して30分攪拌した後、水を加えて酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を塩基
性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:
酢酸エチル=1:50→メタノール:酢酸エチル=1:
10)で分離精製し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チルから再結晶し、黄色の結晶として8−(4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−N−
(4−(((1−(4−(メチルアミノ)−4−オキソ
ブチル)イミダゾール−2−イル)メチル)スルフィニ
ル)フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンゾアゾシン−5−カルボキサミド(257mg)
(化合物56)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.00 (6H, d, J=6.6 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.50-1.
70 (4H, m), 1.90-2.25 (5H, m), 2.55-2.62 (2H, m),
2.76 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.
47-3.60 (4H, m),3.77-3.82 (4H, m), 4.08-4.16 (3H,
m), 4.25 (1H, d, 13.8 Hz), 6.05 (1H,br), 6.84 (1H,
d, 9.0 Hz), 6.89 (1H, d, 1.2 Hz), 6.95 (2H, d, 9.
0 Hz), 7.04 (1H, d, 1.2 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.
36-7.54 (6H, m), 7.73 (2H, d,8.4 Hz), 8.00 (1H,
s). 元素分析 C43H55N5O5S・0.5H2O Calcd. C, 67.69 ; H,
7.40 ; N, 9.18 ; Found.C, 67.37 ; H, 7.58 ; N, 8.8
9.
炭酸カリウム(18.9g)のDMF(100ml)懸
濁液に5−ブロモペンタン酸エチル(28.6g)を加
え窒素雰囲気下50℃で終夜加熱した。放冷した後水を
加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
で留去し、黄色の油状物として5−(4−ブロモ−2−
ホルミルフェノキシ)ペンタン酸エチル(40.9g)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.88 (4H, br), 2.40 (2H, t, J=6.6Hz), 4.05-4.19 (4
H, m), 6.87 (1H, d, J=9.2Hz), 7.61 (1H, dd,J=8.8,
2.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.41 (1H, s).
ルフェノキシ)ペンタン酸エチル(9.0g)、4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニルホウ酸(7.8
g)、炭酸カリウム(9.1g)のトルエン(100m
l)、エタノール(10ml)、水(10ml)懸濁液
をアルゴン雰囲気下で30分攪拌した後テトラキストリ
フェニルホスフィンパラジウム(1.6g)を加えてア
ルゴン雰囲気下、100℃で12時間加熱した。放冷し
た後水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶
媒を減圧下で留去し、褐色のアモルファスとして5−
[[4’−(2−ブトキシエトキシ)−3−ホルミル
[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ]ペンタン
酸エチル(12.0g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.26 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.30-1.48 (2H, m), 1.54-1.
68 (2H, m), 1.82-2.00 (4H, m), 2.42 (2H, t,J=6.6H
z), 3.55 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.80 (2H, t, J=4.8 H
z), 4.09-4.19 (6H,m), 6.95-7.04 (3H, m), 7.49 (2H,
td, J=8.8, 2.0 Hz), 7.73 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),
8.22 (1H, d, J=2.6 Hz).
[1,1’−ビフェニル]−4−イル]オキシ]ペンタン
酸エチル(6.00g)の炭酸ジエチル(60ml)溶
液に20%ナトリウムエトキサイドエタノール溶液
(5.55g)を加え窒素雰囲気下、50℃で2時間加
熱した。放冷した後水を加え酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
5:1)で精製し薄い黄色の油状物として8−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾオキソシン−5−カルボン酸エチ
ル(527mg)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.23-1.45 (5H, m), 1.57-1.64 (2H, m), 1.70-1.95 (2
H, m), 2.67 (2H, t, J=6.4Hz), 3.55 (2H, t, J=6.6 H
z), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.13-4.40 (6H, m), 6.9
5-7.03 (3H, m),7.35-7.49 (3H, m), 7.76 (1H, s).
−ジヒドロ−2H−1−ベンゾオキソシン−5−カルボ
ン酸エチル(527mg)をTHF(40ml)、メタ
ノール(40ml)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水
溶液(12.4ml)を加えて、終夜攪拌した。0℃
で、1N塩酸で中和した後酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をヘキサン−
酢酸エチルから再結晶して無色の結晶として8−[4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−3,4−ジヒド
ロ−2H−1−ベンゾオキソシン−5−カルボン酸(1
60mg)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.34-1.45 (2H, m), 1.55-1.65 (2H, m), 1.81 (2H, b
r), 2.70 (2H, br), 3.56 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.81
(2H, t, J=5.2 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.36
(2H, t, J=5.4 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 7.36 (1H,
d, J=2.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.90 (1H,
s). 元素分析 C24H28O5 Calcd. C, 72.70 ; H, 7.12 ; Foun
d. C, 72.30 ; H, 7.41.
ンモニウムブロマイド(4.1g)のトルエン(250
ml)懸濁液をディーン−シュタルク装置において終夜
還流した。次いで、2−ピペリドン(21.2g)、1
−ブロモプロパン(34.2g)のトルエン(50m
l)溶液を115℃において滴下した。滴下終了後さら
に2.5時間還流した後放冷し、不要物を濾去した。濾
液を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を減圧下
で蒸留して(5mmHg,91℃)、無色の油状物とし
て1−プロピル−2−ピペリドン(7.7g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.91 (3H, t, J=7.8 Hz),
1.46-1.67 (2H, m), 1.71-1.84 (4H, m), 2.30-2.45 (2
H, m), 3.24-3.36 (4H, m).
化ナトリウム水溶液(26.6ml)を加え4時間還流
した。0℃に冷却後濃塩酸(8.85ml)を加えた。
次いで炭酸ナトリウム(11.3g)、5−ブロモ−2
−フルオロベンズアルデヒド(5.4g)、DMSO
(70ml)を加えて135℃で6時間加熱した。放冷
した後水を加え、THF−酢酸エチルで抽出した。有機
層を水、飽和食塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製して褐色の油状物として5−
(4−ブロモ−2−ホルミル−N−プロピルアニリノ)
ペンタン酸(8.8g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J=7.6 Hz),
1.26 (2H, t, J=7.0 Hz), 1.40-1.70 (4H, m), 2.32 (2
H, t, J=7.0 Hz), 3.04-3.19 (4H, m), 7.04 (1H, d, J
=8.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.90 (1H,
d, J=2.6 Hz), 10.24 (1H, s).
ノ)ペンタン酸(8.00g)、炭酸カリウム(3.8
8g)のDMF(25ml)懸濁液にヨードメタン
(4.66g)のDMF(5ml)溶液を窒素雰囲気下
において滴下した。窒素雰囲気下において終夜攪拌した
後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食
塩水で洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で留去し、褐色の油状物として5−(4−ブロモ
−2−ホルミル−N−プロピルアニリノ)ペンタン酸メ
チル(7.89g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.44-1.70 (6H, m), 2.28 (2H, t, J=7.0 Hz), 3.04-3.
18 (4H, m), 3.64 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.8Hz),
7.56 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 H
z), 10.23 (1H, s).
ノ)ペンタン酸エチル(5.0g)の炭酸ジメチル(1
00ml)溶液に28%ナトリウムメトキサイドメタノ
ール溶液(3.5g)を加え窒素雰囲気下、50℃で2
時間加熱した。0℃に冷却して、1N塩酸で中和した後
水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し黄
色の油状物として8−ブロモ−1−プロピル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボン酸メチル(3.5g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.95 (3H, t, J=7.6 Hz),
1.30-1.50 (2H, m), 1.55-1.80 (2H, m), 2.51 (2H, t,
J=6.2Hz), 3.00-3.20 (2H, m), 3.42 (2H, t, J=6.2 H
z), 3.78 (3H, s), 6.56 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.15-7.2
1 (2H, m), 7.68(1H, s).
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(7
00mg)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェニルホ
ウ酸(640g)、炭酸カリウム(744mg)のトル
エン(15ml)、エタノール(1.5ml)、水
(1.5ml)の懸濁液をアルゴン雰囲気下で30分攪
拌した後テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(120mg)を加えてアルゴン雰囲気下、100
℃で3時間加熱した。放冷した後水を加えて、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1)で精製し黄色の油状物とし
て8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボン酸メチル(294mg)を得
た。そのままTHF(21ml)、メタノール(21m
l)に溶かし、1N水酸化ナトリウム水溶液(7ml)
を加えて、70℃で2時間加熱した。0℃に冷却した後
水を加え、1N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出して
有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をヘキサ
ン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として8−
[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−プロピ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシ
ン−5−カルボン酸(200mg)を得た1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.02 (6H, m), 1.30-
1.80 (8H, m), 2.58 (2H, br), 3.19 (2H, br), 3.45-
3.58 (4H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.15 (2H, t,
J=4.6 Hz), 6.77 (1H, d, J=9.0 Hz), 6.96 (2H, d, J
=8.8 Hz), 7.32-7.46 (4H, m), 7.99 (1H, s). 元素分析 C27H35NO4 Calcd. C, 74.11 ; H, 8.06 ; N,
3.20 ; Found. C, 74.02; H, 7.92 ; N, 3.15.
ンモニウムブロマイド(9.1g)のトルエン(400
ml)懸濁液をディーン−シュタルク装置において終夜
還流した。次いで、2−ピペリドン(50.0g)、ヨ
ードイソブタン(120.7g)のトルエン(150m
l)溶液を115℃において滴下した。滴下終了後さら
に2.5時間還流した後放冷し、不要物を濾去した。濾
液を水で洗った後、水層をトルエンで抽出した。有機層
を合せて硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(酢酸エチル)で分離精製して、黄色の油状物
として1−イソブチル−2−ピペリドン(9.3g)を
得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.89 (6H, d, J=6.9 Hz),
1.75-1.82 (4H, m), 1.90-2.07 (1H, m), 2.37-2.42 (2
H, m), 3.19 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.24-3.28 (2H,m).
スルホン酸水溶液(10.9g/19ml)を加えて1
10℃で3日間還流した。室温に戻した後、水(10m
l)および炭酸ナトリウム(18.0g)をゆっくりと
加えた。次いで、50℃で1時間撹拌した後、DMSO
(13ml)を加えた。135℃に加熱した後、5−ブ
ロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(11.5g)の
DMSO(15ml)を滴下した。135℃で6時間攪
拌した後、0℃に冷却して6N塩酸でpH=2.5に調
整した。酢酸エチルで抽出した後、硫酸マグネシウムで
乾燥させた。溶媒を減圧下で留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1→酢酸エチル)で精製して褐色の油状物として5−
(4−ブロモ−2−ホルミル−N−イソブチルアニリ
ノ)ペンタン酸(15.3g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz),
1.52-1.59 (4H, m), 1.77-1.90 (1H, m), 2.25-2.35 (2
H, m), 2.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.10-3.23 (2H, m),
7.04 (1H, d, J=8.8), 7.54 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz),
7.88 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.23 (1H, s).
リノ)ペンタン酸(15.0g)、炭酸カリウム(7.
0g)のDMF(50ml)懸濁液にヨードメタン
(8.4g)のDMF(10ml)溶液を窒素雰囲気
下、0℃において滴下した。室温に戻した後、窒素雰囲
気下において2時間攪拌した。次いで水を加え酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後硫酸
マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得
られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製して、褐色の油状物として5−(4
−ブロモ−2−ホルミル−N−イソブチルアニリノ)ペ
ンタン酸メチル(13.1g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86 (6H, d, J=6.6 Hz),
1.52-1.55 (4H, m), 1.75-1.90 (1H, m), 2.21-2.29 (2
H, m), 2.95 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.10-3.20 (2H, m),
3.64 (3H, s), 7.04 (1H, d, J=8.7), 7.54 (1H, dd, J
=8.7, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.22 (1H,
s).
リノ)ペンタン酸メチル(10.0g)の炭酸ジメチル
(250ml)溶液に28%ナトリウムメトキサイドメ
タノール溶液(6.8g)を加え窒素雰囲気下、50℃
で3時間加熱した。0℃に冷却して、1N塩酸で中和し
た後水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧下で留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製
し黄色の油状物として8−ブロモ−1−イソブチル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボン酸メチル(8.6g)を得た。8−ブロモ
−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(5.0
g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェニルホウ酸
(4.8g)、炭酸カリウム(5.6g)のトルエン
(60ml)、エタノール(6.0ml)、水(6.0
ml)の懸濁液をアルゴン雰囲気下で30分攪拌した後
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0.9g)を加えてアルゴン雰囲気下、105℃で3
時間加熱した。放冷した後水を加えて、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=9:1)で精製し黄色の油状物として8−
[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イソブ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボン酸メチル(5.43g)を得た。そ
のままTHF(50ml)、メタノール(50ml)に
溶かし、2N水酸化ナトリウム水溶液(23ml)を加
えて、90℃で3.5時間加熱した。0℃に冷却した後
水を加え、1N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出して
有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で留去し得られた残渣をジイソ
プロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶して黄色の結
晶として8−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]
−1−イソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(1.04g)を得
た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-1.01 (9H, m), 1.30-
1.68 (6H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.50-2.65 (2H,
m), 3.07 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.45-3.58 (4H, m),3.80
(2H, t, J=4.8 Hz), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.82
(1H, d, J=8.8 Hz),6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.4
6 (4H, m), 8.01 (1H, s). 元素分析 C28H37NO4 Calcd. C, 74.47 ; H, 8.26 ; N,
3.10 ; Found. C, 74.40; H, 8.45 ; N, 2.71.
アンモニウムブロマイド(4.88g)のトルエン(2
50ml)懸濁液をディーンシュタルク装置を用いて窒
素雰囲気下、終夜還流した。80℃に冷却し、2−ピペ
リドン(25.0g)、4−メトキシベンジルクロライ
ド(51.3g)のトルエン(50ml)溶液を滴下し
た。8時間還流した後、室温に戻して水、飽和食塩水で
洗った。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶
媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
し、無色の油状物として1−(4−メトキシベンジル)
ピペリジン−2−オン(28.8g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.70-1.85 (4H, m), 2.40-
2.50 (2H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.80 (3H, s), 4.5
3 (2H, s), 6.85 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.19 (2H,d, J=
8.8 Hz).
(50.0g)に4N水酸化ナトリウム水溶液(228
ml)を加えた後1日還流した。0℃に冷却した後濃塩
酸(76ml)を加えて中和した。次いで炭酸ナトリウ
ム(53.8g)、ジメチルスルホキシド(600m
l)を加えた後、135℃において5−ブロモ−2−フ
ルオロベンズアルデヒド(38.6g)を滴下した。5時
間還流した後、0℃において3N塩酸で中和し、酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗った後、
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し
て、褐色の油状物として、5−((4−ブロモ−2−ホ
ルミルフェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ペ
ンタン酸(77.2g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.25-
2.33 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.2
1 (2H, s), 6.79 (2H, d, J=8.7 Hz), 6.97 (1H,d, J=
8.7 Hz), 7.33 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.53 (1H, dd, J=
8.7, 2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.30 (1H,
s).
トキシベンジル)アミノ)ペンタン酸(77.2g)、
炭酸カリウム(30.5g)のDMF(500ml)溶
液にヨードメタン(36.5g)のDMF(100m
l)溶液を、窒素雰囲気下、0℃において滴下した。2
時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有
機層を水で3回、飽和食塩水で1回洗った後硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=9:1→ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)で精製して褐色の油状物として5−((4−ブロモ
−2−ホルミルフェニル)(4−メトキシベンジル)ア
ミノ)ペンタン酸メチル(45.7g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.20-
2.30 (2H, m), 3.05-3.15 (2H, m), 3.64 (3H, s), 3.7
8 (3H, s), 4.22 (2H, s), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.
98 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.54
(1H, dd, J=8.4, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz),
10.32 (1H, s).
トキシベンジル)アミノ)ペンタン酸メチル(45.7
g)の炭酸ジメチル(900ml)溶液にナトリウムメ
トキサイドメタノール溶液(28%、26.4g)を加
えた後、窒素雰囲気下、50℃で6時間撹拌した。0℃
に冷却した後、水を加え、1N塩酸で中和し酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶とし
て8−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボン酸メチル(32.2g)を得た。m.p. 130.5-132.0
℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.40-1.50 (2H, m), 2.57
(2H, t, J=4.0 Hz), 3.47 (2H, t, J=3.8 Hz), 3.80 (3
H, s), 4.39 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=6.0 Hz),6.88
(2H, d, J=5.6 Hz), 7.07-7.13 (3H, m), 7.26 (1H, d,
J=1.6 Hz), 7.74(1H, s).
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボン酸メチル(10.0g)のトルエン(50ml)溶
液にトリフルオロ酢酸(50ml)を加え、65℃で2
時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、0℃で水を
加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶
媒を留去して得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で
精製した。得られた固体をヘキサンで洗って黄色の結晶
として8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(6.59g)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.38-1.50 (2H, m), 2.72
(2H, t, J=6.2 Hz), 3.49 (2H, t, J=5.8 Hz), 3.78 (3
H, s), 6.34 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.06-7.11 (2H, m),
7.63 (1H, s).
アゾシン−5−カルボン酸メチル(6.0g)、4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニルホウ酸(6.26
g)炭酸カリウム(7.28g)のトルエン(100m
l)、エタノール(10ml)、水(10ml)懸濁液
をアルゴン雰囲気下1時間撹拌した後、テトラキス(ト
リフェニルホスフィン)パラジウム(1.17g)を加
えて6時間還流した。室温に戻した後、水を加えて酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=9:1→ヘキサン:酢酸エチル=4:
1)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶して、
黄色の固体として8−(4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボン酸メチル(3.33g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.4Hz),
1.30-1.70 (6H, m), 2.77(2H, t, J=6.2 Hz), 3.51-3.5
8 (4H, m), 3.77-3.82 (5H, m), 3.93 (1H, br),4.14
(2H, t, J=4.2 Hz), 6.52 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.94 (2
H, d, J=8.8 Hz),7.21-7.29 (2H, m), 7.41 (2H, d, J=
8.8 Hz), 7.81 (1H, s).
溶液に8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)
−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−
5−カルボン酸メチル(1.8g)のDMF(20m
l)溶液を0℃、窒素雰囲気下において滴下した。室温
に戻して1時間撹拌した後、3−ブロモ−2−メチルプ
ロペン(1.33ml)、ヨウ化ナトリウム(1.98
g)を加えた後、100℃で終夜撹拌した。室温に戻し
た後、水と飽和食塩水を加えて酢酸エチルで抽出した。
有機層を水で2回、飽和食塩水で1回洗った後、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去した後、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=12:1→ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で
精製した。得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再
結晶して黄色の結晶として8−(4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル)−1−(2−メチル−2−プロペン
−1−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(1.64g)を得
た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.35-1.50 (4H, m), 1.55-1.63 (2H, m), 1.78 (3H,
s), 2.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.46 (2H, t, J=5.7Hz),
3.54 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.70 (2H, s), 3.77-3.80
(5H, m), 4.14 (2H,t, J=5.1 Hz), 4.76 (1H, s), 4.89
(1H, s), 6.68 (1H, d, J=8.4 Hz), 6.93(2H, d, J=8.
7 Hz), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42 (2H, d, J=8.7 Hz),
7.88 (1H,s). 元素分析C29H37NO4 Calcd. C, 75.13 ; H, 8.04 ; N,
3.02 : Found C, 74.88 ;H, 8.19 ; N, 3.00.
(2−メチル−2−プロペン−1−イル)−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン
酸メチル(1.65g)にテトラヒドロフラン(45m
l)、メタノール(45ml)を加えた後、1N水酸化
ナトリウム水溶液(15ml)を加えて60℃で終夜撹
拌した。0℃に冷却した後、水を加えて1N塩酸で中和
した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で
洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留
去して得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶
して黄色の結晶として8−(4−(2−ブトキシエトキ
シ)フェニル)−1−(2−メチル−2−プロペン−1
−イル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸(0.97g)を得た。 m.p. 132.5-134.5 ℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.30-1.65 (6H, m), 1.79 (3H, s), 2.57 (2H, t, J=6.
6 Hz), 3.45-3.55 (2H, m), 3.54 (2H, t, J=6.6Hz),
3.71 (2H, s), 3.79 (2H, t, J=4.5 Hz), 4.14 (2H, t,
J=4.5 Hz), 4.76(1H, s), 4.90 (1H, s), 6.68 (1H,
d, J=8.4 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.4 Hz),7.33-7.37 (2
H, m), 7.42 (2H, d, J=8.4 Hz), 8.01 (1H, s).
トラヒドロフラン(200ml)溶液に、リチウムジイ
ソプロピルアミド(2.0M、ヘプタン−テトラヒドロ
フラン−エチルベンゼン溶液、52.9ml)をアルゴ
ン雰囲気下、−78℃において滴下した。そのまま2時
間撹拌した後、DMF(41ml)の乾燥テトラヒドロ
フラン(50ml)溶液を滴下した。室温に戻して1時
間撹拌した後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エ
チルで抽出した後飽和食塩水で洗って硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=24:1)で精製し、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶して5−ブロモ−2−フルオロ−4−メチルベ
ンズアルデヒド(9.39g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 2.47 (3H, s), 7.09 (1H,
d, J=8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=6.6 Hz), 10.25 (1H,
s). 元素分析C8H6OBrF Calcd. C, 44.27 ; H, 2.79 : Found
C, 44.29 ; H, 2.79.
ミノ吉草酸(2.85g)のメタノール(40ml)溶
液に1N水酸化ナトリウム水溶液(24.3ml)、パ
ラジウムカーボン(10%、600mg)を加えた後、
水素雰囲気下1日撹拌した。不溶物を濾去した後、0℃
において1N塩酸(24.3ml)で中和し溶媒を減圧
下で留去した。得られた残渣にDMSO(50ml)、
水(37.5ml)、炭酸ナトリウム(6.45g)を加
えた後、135℃において5−ブロモ−2−フルオロ−
4−メチルベンズアルデヒド(4.4g)のDMSO
(25ml)溶液を滴下した。そのまま終夜撹拌した
後、0℃に冷却して水を加えてから1N塩酸で中和し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗っ
た後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1→ヘキサン:酢
酸エチル=1:1)で精製して褐色の油状物として5−
((4−ブロモ−2−ホルミル−5−メチルフェニル)
(4−メトキシベンジル)アミノ)ペンタン酸(3.6
g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.50-1.65 (4H, m), 2.25-
2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.99-3.06 (2H, m), 3.7
8 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8Hz), 6.
96 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.93 (1H, s),
10.28 (1H, s).
ル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ペンタン酸
(3.5g)、炭酸カリウム(1.34g)のDMF(3
0ml)溶液にヨードメタン(1.6g)のDMF(1
0ml)溶液を、窒素雰囲気下、0℃において滴下し
た。室温に戻して2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エ
チルで抽出した。有機層を水で5回、飽和食塩水で1回
洗った後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒
を留去して褐色の油状物として5−((4−ブロモ−2
−ホルミル−5−メチルフェニル)(4−メトキシベン
ジル)アミノ)ペンタン酸メチル(3.5g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45-1.65 (4H, m), 2.20-
2.35 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.98-3.10 (2H, m), 3.6
3 (3H, s), 3.79 (3H, s), 4.20 (2H, s), 6.81(2H, d,
J=8.8 Hz), 6.96 (1H, s), 7.07 (2H, d, J=8.8 Hz),
7.93 (1H, s), 10.28 (1H, s).
ル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ペンタン酸メチ
ル(3.4g)の炭酸ジメチル(50ml)溶液にナト
リウムメトキサイドメタノール溶液(28%、1.9
g)を加えた後、窒素雰囲気下、50℃で3時間撹拌し
た。0℃に冷却した後、水を加え、1N塩酸で中和し酢
酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン:酢酸エチル=8:1)で精製し褐色の油状物とし
て8−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−9−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシ
ン−5−カルボン酸メチル(2.42g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.40-1.55 (2H, m), 2.20
(3H, s), 2.55 (2H, t,J=6.3 Hz), 3.43 (2H, t, J=5.7
Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H,s), 6.5
3 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.08 (2H, d, J=
9.0 Hz), 7.28(1H, s), 7.72 (1H, s).
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン
−5−カルボン酸メチル(2.4g)のトルエン(12
ml)溶液にトリフルオロ酢酸(12ml)を加え、窒
素雰囲気下65℃で1.5時間撹拌した。減圧下で溶媒
を留去した後、0℃で水を加えて炭酸カリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン−酢酸エチル19:1→6:1)で精製し黄色の
油状物を得た。そのまま1,2−ジクロロエタン(30
ml)に溶かし、イソブチルアルデヒド(2.01
g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.5
5g)を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチル
で抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=8:1)で精製し
て黄色の油状物として8−ブロモ−1−イソブチル−9
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸メチル(920mg)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.97 (6H, d, J=6.6 Hz),
2.05-2.20 (1H, m), 2.31 (3H, s), 2.45-2.55 (2H,
m), 2.98 (2H, d, J=7.8 Hz), 3.38-3.42 (2H, m),3.77
(3H, s), 6.59 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.67 (1H,
s).
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン
酸メチル(900mg)、4−(2−ブトキシエトキ
シ)フェニルホウ酸(759mg)炭酸カリウム(88
3mg)のトルエン(20ml)、エタノール(2m
l)、水(2ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹
拌した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラ
ジウム(142mg)を加えて6時間還流した。室温に
戻した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧
下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=30:1→
6:1)で精製し黄色の油状物として8−(4−(2−
ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イソブチル−9−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボン酸メチル(790mg)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.90-1.02 (9H, m), 1.30
-1.70 (6H, m), 2.10-2.25 (4H, m), 2.40-2.50 (2H,
m), 3.06 (2H, d, J=7.4 Hz), 3.45-3.50 (2H, m),3.55
(2H, t, J=7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 3.80 (2H, t, J=
6.6 Hz), 4.15 (2H,t, J=6.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.93
(2H, d, J=8.8 Hz), 7.00 (1H, s), 7.20(2H, d, J=8.
8 Hz), 7.81 (1H, s).
イソブチル−9−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(770
mg)にテトラヒドロフラン(15ml)、メタノール
(15ml)を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液
(4.8ml)を加えて90℃で終夜撹拌した。0℃に冷
却した後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エチル
で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残
渣をヘキサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶と
して8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−
1−イソブチル−9−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(408m
g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.01 (6H, d, J=6.6Hz),1.34-1.65 (6H, m), 2.10-2.25
(1H, m), 2.24 (3H, s), 2.55 (2H, t, J=6.6Hz), 3.0
7 (2H, d, J=7.2 Hz), 3.45-3.50 (2H, m), 3.55 (2H,
t, J=6.6 Hz),3.81 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t,
J=5.1 Hz), 6.63 (1H, s), 6.93 (2H,d, J=8.7 Hz), 7.
01 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, s). 元素分析C29H40NO4 Calcd. C, 74.64 ; H, 8.64 ; N,
3.00 : Found C, 74.76 ;H, 8.45 ; N, 2.95.
ミノヘキサン酸(20.0g)のメタノール(240m
l)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(152.5m
l)、パラジウムカーボン(10%、4.15g)を加
えた後、水素雰囲気下1日撹拌した。不溶物を濾去した
後、0℃において6N塩酸(25.4ml)で中和し溶
媒を減圧下で留去した。得られた残渣にDMSO(17
0ml)、水(114ml)、炭酸ナトリウム(40.
4g)を加えた後、135℃において5−ブロモ−2−
フルオロベンズアルデヒド(25.8g)のDMSO
(52ml)溶液を滴下した。そのまま終夜加熱撹拌し
た後、0℃に冷却して水を加えてから6N塩酸で中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽和食
塩水で1回洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。
溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1
→ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して褐色の油
状物として6−((4−ブロモ−2−ホルミルフェニ
ル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ヘキサン酸(3
2.5g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.70 (6H, m), 2.30
(2H, t, J=7.4 Hz), 3.06 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.78 (3
H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz),6.98
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1
H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.
31 (1H, s).
トキシベンジル)アミノ)ヘキサン酸(32.0g)、
炭酸カリウム(12.2g)のDMF(300ml)溶
液にヨードメタン(14.6g)のDMF(100m
l)溶液を、窒素雰囲気下、0℃において滴下した。室
温に戻して2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で5回、飽和食塩水で1回洗った
後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
して褐色の油状物として6−((4−ブロモ−2−ホル
ミルフェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ヘキ
サン酸メチル(30.5g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (2H, m), 1.40-
1.65 (4H, m), 2.25 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.06 (2H, t,
J=7.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22(2H,
s), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 H
z), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8,
2.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.6 Hz), 10.31 (1H, s).
トキシベンジル)アミノ)ヘキサン酸メチル(29.4
g)の炭酸ジメチル(950ml)溶液にナトリウムメ
トキサイドメタノール溶液(28%、16.5g)を加
えた後、窒素雰囲気下、50℃で3時間撹拌した。0℃
に冷却した後、水を加え、1N塩酸で中和し酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=12:1)で精製し黄色の油状物として9−
ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カル
ボン酸メチル(12.8g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.50-1.68 (2H, m), 1.70-
1.85 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.16 (2H, t,
J=6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.14(2H,
s), 6.83 (2H, d, J=8.1 Hz), 6.91 (1H, d, J=7.8 H
z), 7.06 (2H, d, J=8.1 Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.5
8 (1H, s).
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6
−カルボン酸メチル(12.5g)のトルエン(62.5
ml)溶液にトリフルオロ酢酸(62.5ml)を加
え、窒素雰囲気下80℃で7時間撹拌した。減圧下で溶
媒を留去した後、0℃で水を加えて炭酸カリウムで中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=9:1)で精製しヘキサン:酢酸エチルから
再結晶して黄色の結晶として9−ブロモ−2,3,4,5
−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カル
ボン酸メチル(7.4g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.60-1.80 (4H, m), 2.15-
2.25 (2H, m), 3.15-3.30 (2H, m), 3.65-3.80 (2H,
m), 3.83 (3H, s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10(1H,
d, J=2.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.54
(1H, s).
ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.0g)の
1,2−ジクロロエタン(20ml)溶液にプロピオン
アルデヒド(1.87g)、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム(4.11g)を加えた後終夜撹拌した。水
を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=4:1)で精製して黄色の油状物として9−ブロモ−
1−プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.15
g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.40-1.90 (6H, m), 2.25 (2H, t, J=6.6 Hz), 2.95 (2
H, t, J=8.0 Hz), 3.13 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (3H,
s), 6.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.
60 (1H, s).
ロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル
(2.1g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル
ホウ酸(1.84g)炭酸カリウム(2.14g)のトル
エン(25ml)、エタノール(2.5ml)、水(2.
5ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹拌した後、
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3
43mg)を加えて5時間還流した。室温に戻した後、
水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を
留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→ヘキサン:
酢酸エチル=9:1)で精製し黄色の油状物として9−
(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−プロ
ピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンゾ
アゾニン−6−カルボン酸メチル(2.18g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.89-0.97 (6H, m), 1.30-
1.95 (10H, m), 2.33 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.00-3.08
(2H, m), 3.21 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.55 (2H, t,J=6.6
Hz), 3.77-3.83 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=4.2 Hz),
6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.
32 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.39-7.48 (3H, m), 7.77 (1H,
s).
プロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベ
ンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.1g)にテ
トラヒドロフラン(27ml)、メタノール(27m
l)を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液(9m
l)を加えて90℃で7時間撹拌した。0℃に冷却した
後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出
した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで
乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をヘ
キサン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として9
−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−プ
ロピル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベン
ゾアゾニン−6−カルボン酸(1.07g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.91-0.97 (6H, m), 1.33-
1.93 (10H, m), 2.36 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.05-3.10
(2H, m), 3.24 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.55 (2H, t,J=6.6
Hz), 3.80 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.16 (2H, t, J=5.1 H
z), 6.97 (2H, d,J=8.7 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz),
7.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.42-7.49 (3H, m), 7.92
(1H, s). 元素分析C28H37NO4 Calcd. C, 74.47 ; H, 8.26 ; N,
3.10 : Found C, 74.44 ;H, 8.18 ; N, 2.82.
ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.0g)の
1,2−ジクロロエタン(20ml)溶液にイソブチル
アルデヒド(2.32g)、トリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム(4.11g)を加えた後終夜撹拌した。水
を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=4:1)で精製して黄色の油状物として9−ブロモ−
1−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−
1−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.14
g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.84 (6H, d, J=6.6 Hz),
1.50-1.75 (5H, m), 2.19 (2H, t, J=5.7 Hz), 2.64 (2
H, d, J=7.2 Hz), 3.06 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (3H,
s), 7.05 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J=2.1 H
z), 7.34 (1H, dd,J=8.4, 2.1 Hz), 7.57 (1H, s).
ドロ−1H−1−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチ
ル(2.1g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ルホウ酸(1.77g)炭酸カリウム(2.06g)のト
ルエン(25ml)、エタノール(2.5ml)、水
(2.5ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹拌し
た後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(332mg)を加えて5時間還流した。室温に戻し
た後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→ヘキ
サン:酢酸エチル=9:1)で精製し黄色の油状物とし
て9−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1
−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1
−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.7g)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.86-0.97 (9H, m), 1.30-
1.80 (9H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.73 (2H, d, J=7.
4 Hz), 3.09-3.15 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6Hz),
3.78-3.82 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.97 (2
H, d, J=8.8 Hz),7.19 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.26-7.29
(1H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 7.72 (1H,s).
イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−
ベンゾアゾニン−6−カルボン酸メチル(2.65g)
にテトラヒドロフラン(35ml)、メタノール(35
ml)を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液(1
1.4ml)を加えて90℃で7時間撹拌した。0℃に冷
却した後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エチル
で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシ
ウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して黄色の油状
物として9−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニ
ル)−1−イソブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−
1H−1−ベンゾアゾニン−6−カルボン酸(2.5
g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.86-0.96 (9H, m), 1.30-
1.85 (9H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.75 (2H, d, J=7.
2 Hz), 3.14 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.55 (2H, t,J=6.6 H
z), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 H
z), 6.98 (2H, d,J=8.7 Hz), 7.20 (1H, d, J=8.4 Hz),
7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45-7.50 (3H, m), 7.86
(1H, s).
ミノヘプタン酸(18.8g)のメタノール(240m
l)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(138m
l)、パラジウムカーボン(10%、4.0g)を加え
た後、水素雰囲気下1日撹拌した。不溶物を濾去した
後、0℃において6N塩酸(23ml)で中和し溶媒を
減圧下で留去した。得られた残渣にDMSO(160m
l)、水(107ml)、炭酸ナトリウム(36.5
g)を加えた後、135℃、窒素雰囲気下において5−
ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒド(23.3g)
のDMSO(50ml)溶液を滴下した。そのまま終夜
加熱撹拌した後、0℃に冷却して水を加えて6N塩酸で
中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回、飽
和食塩水で1回洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
4:1→酢酸エチル)で分離精製して褐色の油状物とし
て7−((4−ブロモ−2−ホルミルフェニル)(4−
メトキシベンジル)アミノ)ヘプタン酸(41.5g)
を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.15-1.65 (8H, m), 2.31
(2H, t, J=7.8 Hz), 3.05 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.78 (3
H, s), 4.22 (2H, s), 6.81 (2H, d, J=8.8 Hz),6.98
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.06 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.54 (1
H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.2 Hz), 10.
30 (1H, s).
トキシベンジル)アミノ)ヘプタン酸(41.0g)、
炭酸カリウム(15.2g)のDMF(400ml)溶
液にヨードメタン(18.2g)のDMF(100m
l)溶液を、窒素雰囲気下、0℃において滴下した。室
温に戻して2時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで
抽出した。有機層を水で5回、飽和食塩水で1回洗った
後硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
して褐色の油状物として7−((4−ブロモ−2−ホル
ミルフェニル)(4−メトキシベンジル)アミノ)ヘプ
タン酸メチル(40.8g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (4H, m), 1.40-
1.65 (4H, m), 2.26 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.05 (2H, t,
J=7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.22(2H,
s), 6.81 (2H, d, J=8.4 Hz), 6.97 (1H, d, J=8.8 H
z), 7.06 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.8,
2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.30 (1H, s).
トキシベンジル)アミノ)ヘプタン酸メチル(39.5
g)の炭酸ジメチル(1000ml)溶液にナトリウム
メトキサイドメタノール溶液(28%、21.4g)を
加えた後、窒素雰囲気下、50℃で終夜撹拌した。0℃
に冷却した後、水を加え、1N塩酸で中和し酢酸エチル
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウ
ムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=12:1)で精製し黄色の油状物として10
−ブロモ−1−(4−メトキシベンジル)−1,2,3,
4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチン−7−カ
ルボン酸メチル(9.85g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.20-1.35 (2H, m), 1.40-
1.65 (4H, m), 2.11 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.87 (2H, t,
J=6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.84(3H,
s), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.98-7.02 (3H, m), 7.1
7 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz),
7.45 (1H, s).
3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチン−7
−カルボン酸メチル(9.5g)のトルエン(50m
l)溶液にトリフルオロ酢酸(50ml)を加え、窒素
雰囲気下80℃で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去
した後、0℃で水を加えて炭酸カリウムで中和し、酢酸
エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=9:1)で精製し黄色の油状物として10−ブロモ−
1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチ
ン−7−カルボン酸メチル(6.9g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 1.45-1.85 (6H, m), 2.10-
2.25 (2H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.68 (1H, br), 3.
82 (3H, s), 6.76 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.10 (1H, d, J
=2.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.8, 2.0 Hz), 7.46 (1H,
s).
−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.0g)
の1,2−ジクロロエタン(30ml)溶液にプロピオ
ンアルデヒド(1.79g)、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム(3.92g)を加えた後終夜撹拌した。
水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾
燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=4:1)で精製して黄色の油状物として10−ブロ
モ−1−プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ
−1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(1.9
5g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.78 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.20-1.65 (8H, m), 2.09 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.69-2.
76 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.80 (3H, s),
7.08 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.17 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.
38 (1H, dd, J=8.4, 2.2 Hz), 7.55 (1H, s).
キサヒドロ−1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチ
ル(1.86g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェ
ニルホウ酸(1.57g)、炭酸カリウム(1.82g)
のトルエン(20ml)、エタノール(2.0ml)、
水(2.0ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹拌
した後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジ
ウム(294mg)を加えて5時間還流した。室温に戻
した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下
で溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→ヘ
キサン:酢酸エチル=9:1)で精製し黄色の油状物と
して10−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)
−1−プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−
1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.21
g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.80 (3H, t, J=7.4 Hz),
0.93 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.67 (12H, m), 2.10-
2.20 (2H, m), 2.74-2.82 (2H, m), 2.95-3.05 (2H,
m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.78-3.83 (5H, m), 4.1
6 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.97 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.22-
7.26 (2H, m), 7.45-7.51 (3H, m), 7.71 (1H, s).
−プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−
ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.09g)
にテトラヒドロフラン(30ml)、メタノール(30
ml)を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液(9m
l)を加えて90℃で18時間撹拌した。0℃に冷却し
た後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽
出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥させた。減圧下で溶媒を留去して黄色の油状物と
して10−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)
−1−プロピル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−
1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸(2.03g)を
得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.81 (3H, t, J=7.4 Hz),
0.93 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.23-1.80 (12H, m), 2.10-
2.22 (2H, m), 2.75-2.83 (2H, m), 3.00-3.10 (2H,
m), 3.55 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 H
z), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.98 (2H, d, J=8.8 H
z), 7.24-7.28 (2H, m), 7.46-7.51 (3H, m), 7.84 (1
H, s).
−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.0g)
の1,2−ジクロロエタン(30ml)溶液にイソブチ
ルアルデヒド(2.22g)、トリアセトキシ水素化ホ
ウ素ナトリウム(3.92g)を加えた後終夜撹拌し
た。水を加えて酢酸エチルで抽出した後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=4:1)で精製して黄色の油状物として10−
ブロモ−1−イソブチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサ
ヒドロ−1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル
(2.2g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.82 (6H, d, J=6.6 Hz),
1.10-1.75 (7H, m), 2.12 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.60 (2
H, d, J=7.0 Hz), 2.93 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.79 (3H,
s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=8.8, 2.4 H
z), 7.60 (1H, s).
ヘキサヒドロ−1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メ
チル(2.1g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェ
ニルホウ酸(1.71g)炭酸カリウム(1.99g)の
トルエン(25ml)、エタノール(2.5ml)、水
(2.5ml)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹拌し
た後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(319mg)を加えて5時間還流した。室温に戻し
た後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=19:1→ヘキ
サン:酢酸エチル=9:1)で精製し黄色の油状物とし
て10−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−
1−イソブチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−
1−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.44
g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.84-0.97 (9H, m), 1.15-
1.80 (11H, m), 2.10-2.25 (2H, m), 2.65 (2H, d, J=
7.0 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 H
z), 3.78-3.83 (5H, m), 4.16 (2H, t, J=4.6 Hz), 6.9
7 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=1.8 Hz), 7.28
(1H, d, J=8.8 Hz), 7.45-7.51 (3H, m), 7.76 (1H,
s).
−イソブチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1
−ベンゾアゼチン−7−カルボン酸メチル(2.33
g)にテトラヒドロフラン(30ml)、メタノール
(30ml)を加えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液
(9.4ml)を加えて90℃で17時間撹拌した。0
℃に冷却した後、水を加えて1N塩酸で中和した。酢酸
エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去し、ヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して黄色の結晶として10
−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−イ
ソブチル−1,2,3,4,5,6−ヘキサヒドロ−1−ベ
ンゾアゼチン−7−カルボン酸(2.21g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3) δ 0.85-0.97 (9H, m), 1.20-
1.80 (11H, m), 2.15-2.27 (2H, m), 2.67 (2H, d, J=
7.0 Hz), 2.90-3.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J=6.6 H
z), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 4.16 (2H, t, J=4.8 H
z), 6.98 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2 H
z), 7.29 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.47-7.51 (3H, m), 7.9
1 (1H, s). 元素分析C30H41NO4 Calcd. C, 75.12 ; H, 8.62 ; N,
2.92 : Found C, 75.25 ;H, 8.59 ; N, 2.79.
において加えた後、窒素雰囲気下、55℃で2時間撹拌
した。0℃に冷却した後、THF(150ml)を加
え、さらに8−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロ−
1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(8.5
g)のTHF(100ml)溶液を窒素雰囲気下滴下し
た。室温に戻して5時間撹拌した後、溶媒を減圧下で留
去した。酢酸エチルで薄めた後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム、水、飽和食塩水で洗った。硫酸マグネシウムで乾燥
させた後減圧下で溶媒を留去して得られた残渣を、ヘキ
サンで洗い、無色の結晶として8−ブロモ−1−ホルミ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン
−5−カルボン酸メチル(8.3g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.73-1.78 (3H, m), 2.36
(2H, t, J=5.4 Hz), 3.70 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.81 (3
H, s), 7.15 (1H, d, J=5.2 Hz), 7.52-7.55 (3H, m),
7.87 (1H, s).
ロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸メチル(8.
25g)、4−(2−ブトキシエトキシ)フェニルホウ
酸(7.88g)炭酸カリウム(9.15g)のトルエン
(120ml)、エタノール(12ml)、水(12m
l)懸濁液をアルゴン雰囲気下1時間撹拌した後、テト
ラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.4
7g)を加えて5時間還流した。室温に戻した後、水を
加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を留去
して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1→ヘキサン:酢酸エ
チル=1:1)で精製し、酢酸エチル−ジイソプロピル
エーテルから再結晶して無色の結晶として8−(4−
(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1−ホルミル−
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5
−カルボン酸メチル(5.83g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.34-1.46 (2H, m), 1.55-1.66 (2H, m), 1.70-1.85 (2
H, m), 2.39-2.43 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz),
3.76 (2H, t, J=5.4 Hz), 3.80-3.83 (5H, m), 4.18 (2
H, t, J=5.1 Hz),7.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.31 (1H,
d, J=8.4 Hz), 7.59 (1H, dd, J=8.4, 2.1 Hz), 7.48-
7.53 (3H, m), 7.71 (1H, s), 7.97 (1H, s).
ホルミル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸メチル(4.5g)にテトラヒ
ドロフラン(66ml)、メタノール(66ml)を加
えた後、1N水酸化ナトリウム水溶液(22ml)を加
えて90℃で19時間撹拌した。0℃に冷却した後、水
を加えて1N塩酸で中和した。酢酸エチルで抽出した
後、有機層を飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥
させた。減圧下で溶媒を留去し、ヘキサン−酢酸エチル
から再結晶して黄色の結晶として8−(4−(2−ブト
キシエトキシ)フェニル)−1−ホルミル−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン
酸(2.21g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz),
1.34-1.46 (2H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.75-1.90 (2
H, m), 2.41-2.44 (2H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6Hz),
3.76-3.84 (4H, m), 4.18 (2H, t, J=4.8 Hz), 7.03 (2
H, d, J=8.7 Hz),7.32 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.49-7.56
( 3H, m), 7.60 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.83 (1H,
s), 8.01 (1H, s).
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カ
ルボン酸メチル(500mg)の1,2−ジクロロエタ
ン(20ml)溶液に1−メチルピラゾール−4−カル
ボキシアルデヒド(672mg)、トリアセトキシ水素
化ホウ素ナトリウム(776mg)、酢酸(0.35m
l)を加えた後終夜撹拌した。水を加えて酢酸エチルで
抽出した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下
で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1→ヘキサン:
酢酸エチル=1:3)で精製して黄色の油状物を得た。
そのままテトラヒドロフラン(36ml)、メタノール
(36ml)に溶解した後、1N水酸化ナトリウム水溶
液(12ml)を加えて、終夜撹拌した。0℃において
水を加えた後1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウム
で乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた残渣を
ヘキサンで洗い、黄色の結晶として8−(4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル)−1−((1−メチルピラ
ゾール−4−イル)メチル)−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カルボン酸(495m
g)を得た。 m.p. 162.0-164.0℃.1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.24-1.70 (6H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.50-3.60 (4
H, m), 3.80 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.87 (3H, s),4.14
(2H, t, J=4.8 Hz), 4.34 (2H, s), 6.87 (1H, d, J=9.
9 Hz), 6.95 (2H,d, J=9.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.35-
7.44 (5H, m), 7.98 (1H, s).
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カ
ルボン酸メチル(500mg)、ピバル酸銅(108m
g)のジクロロメタン(10ml)溶液にトリフェニル
ビスマスジアセテート(1.36g)を加えた後、2日
間撹拌した。3N塩酸(10ml)を加えて30分撹拌
した後、0℃において1N水酸化ナトリウム水溶液(3
0ml)を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和
食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下で
溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1→酢酸エ
チル)で精製し黄色の油状物として8−(4−(2−ブ
トキシエトキシ)フェニル)−1−フェニル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾシン−5−カル
ボン酸メチル(238mg)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.34-1.46 (2H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.42-2.52 (2
H, m), 3.56 (2H, t, J=6.6 Hz), 3.77 (3H, s),3.80-
3.87 (4H, m), 4.17 (2H, t, J=4.2 Hz), 6.81-6.86 (3
H, m), 6.99 (2H,d, J=8.4 Hz), 7.14-7.25 (3H, m),
7.42 (1H, dd, J=8.7, 2.4 Hz), 7.49-7.52 (3H, m),
7.74 (1H, s).
フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾア
ゾシン−5−カルボン酸メチル(230mg)をテトラ
ヒドロフラン(15ml)、メタノール(15ml)に
溶解した後、1N水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を
加えて、90℃で3時間撹拌した。0℃において水を加
えた後1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。溶媒を減圧下で留去して黄色のアモルファスとし
て8−(4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル)−1
−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボン酸(220mg)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.93 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.34-1.70 (6H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.55 (2H, t,
J=6.9 Hz), 3.81 (2H, t, J=4.8 Hz), 3.85-3.90 (2H,
m), 4.16 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.80-6.85 (3H, m), 6.
98 (2H, d, J=8.7Hz), 7.13-7.26 (3H, m), 7.42 (1H,
dd, J=8.4, 2.4 Hz), 7.47-7.50 (3H, m), 7.84 (1H,
s).
g)、トリエチルアミン(3.0ml)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に5−クロロメチル−1−プロ
ピルイミダゾール塩酸塩(847mg)のメタノール
(5ml)溶液を0℃、アルゴン雰囲気下において滴下
した後、室温に戻して3時間撹拌した。水を加えて酢酸
エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗って硫酸マグネ
シウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去して得られた
残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で精製しヘキ
サン−酢酸エチルから再結晶して無色の結晶として3−
メチル−4−[((1−プロピルイミダゾール−5−イ
ル)メチル)スルファニル]アニリン(601mg)を
得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.77-1.89 (2H, m), 2.21 (3H, s), 3.69 (2H, br), 3.
80 (2H, s), 3.90 (2H, t, J=7.2 Hz), 6.43 (1H, dd,
J=8.1, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.58 (1H,
s), 7.09 (1H, d,J=8.1 Hz), 7.41 (1H, s).
g)、トリエチルアミン(3.0ml)のテトラヒドロ
フラン(15ml)溶液に5−クロロメチル−4−メチ
ル−1−プロピルイミダゾール塩酸塩(908mg)の
メタノール(5ml)溶液を0℃、アルゴン雰囲気下に
おいて滴下した後、室温に戻して3時間撹拌した。水を
加えて酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗って
硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で留去し
て得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル1:1→酢酸エチル)で
精製し褐色の粉末として3−メチル−4−[((4−メ
チル−1−プロピルイミダゾール−5−イル)メチル)
スルファニル]アニリン(301mg)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3) δ 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz),
1.74 (3H, s), 1.76-1.88 (2H, m), 2.18 (3H, s), 3.6
9 (2H, br), 3.75 (2H, s), 3.84 (2H, t, J=7.2Hz),
6.42 (1H, dd, J=8.4, 2.4 Hz), 6.52 (1H, d, J=2.4 H
z), 7.06 (1H, d,J=8.4 Hz), 7.34 (1H, s).
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボン酸メチル(1.3g)、4−(2−プロポキシ
エトキシ)フェニルホウ酸(1.07g)および炭酸カ
リウム(1.02g)のトルエン−エタノール−水(4
0−4−4ml)混合物を室温で1時間撹拌した。反応
系にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(0.21g)を加え、5時間加熱還流した。室温まで
冷却後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチ
ル:ヘキサン1:49→1:19→1:9)で分離精製
し、黄色の油状物として1−イソブチル−8−[4−
(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−1,2,3,
4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボン
酸メチル(1.20g)を得た。1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz),
0.99 (6H, d, J=6.4 Hz),1.40-1.51 (2H, m), 1.55-1.7
0 (2H, m), 2.06-2.26 (1H, m), 2.51-2.57 (2H,m), 3.
06 (2H, d, J=6.8 Hz), 3.45-3.54 (4H, m), 3.78-3.83
(5H, m), 4.15(2H, t, J=5.1 Hz), 6.81 (1H, d, J=8.
6 Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.46 (4H, m),
7.88 (1H, s), H.
シ)フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−
ベンズアゾシン−5−カルボン酸メチル(1.20g)
のエタノール−THF(10−5ml)混合溶液に、室
温で1N水酸化ナトリウム水溶液(5.2ml)を加え
た。60℃で16時間撹拌後、0℃に冷却し1N塩酸
(6ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として1
−イソブチル−8−[4−(2−プロポキシエトキシ)
フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ズアゾシン−5−カルボン酸(0.96g)を得た。 mp 142-144℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz),
1.00 (6H, d, J=7.0 Hz),1.40-1.54 (2H, m), 1.56-1.7
3 (2H, m), 2.06-2.29 (1H, m), 2.48-2.61 (2H,m), 3.
07 (2H, d, J=7.6 Hz), 3.48-3.54 (4H, m), 3.80 (2H,
t, J=5.0 Hz),4.15 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.84 (1H, d,
J=8.8 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz),7.33-7.46 (4H,
m), 8.00 (1H, s), H. IR (KBr) 1669, 1607, 1497, 1456, 1422, 1265, 1250,
1194, 1161, 1127 cm-1元素分析 C27H35NO4 Calcd.
C, 74.11 ; H, 8.06 ; N, 3.20 : Found. C, 74.12 ;
H, 8.27 ; N, 3.04.
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボン酸メチル(1.5g)、4−(2−プロポキシ
エトキシ)フェニルホウ酸(1.29g)および炭酸カ
リウム(1.23g)のトルエン−エタノール−水(4
5−4.5−4.5ml)混合物を室温で1時間撹拌し
た。反応系にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パ
ラジウム(0.26g)を加え、4時間加熱還流した。
室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー
(酢酸エチル:ヘキサン1:49→1:19→1:9)で
分離精製し、黄色の油状物として8−[4−(2−プロ
ポキシエトキシ)フェニル]−1−プロピル−1,2,
3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カル
ボン酸メチル(1.10g)を得た。1 H-NMR (300MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.5 Hz),
0.98 (3H, t, J=7.4 Hz),1.40-1.74 (6H, m), 2.54-2.5
8 (2H, m), 3.15-3.21 (2H, m), 3.46-3.53 (4H,m), 3.
79-3.82 (5H, m), 4.15 (2H, t, J=4.8 Hz), 6.76 (1H,
d, J=9.0 Hz),6.95 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.32 (1H, d,
J=2.1 Hz), 7.36-7.45 (3H, m), 7.82(1H, s).
−プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベン
ズアゾシン−5−カルボン酸メチル(1.10g)のエ
タノール−THF(20−10ml)混合溶液に、室温
で1N水酸化ナトリウム水溶液(5.0ml)を加え
た。60℃で16時間撹拌後、0℃に冷却し1N塩酸
(6ml)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下濃縮後、析出した結晶をろ過によって集めた。結晶を
ジイソプロピルエーテルで洗浄し、黄色の結晶として8
−[4−(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−1−
プロピル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズ
アゾシン−5−カルボン酸(0.80g)を得た。mp 2
02-204℃.1 H-NMR (200MHz, CDCl3)δ 0.94 (3H, t, J=7.4 Hz),
0.98 (3H, t, J=7.6 Hz),1.35-1.86 (6H, m), 2.52-2.6
3 (2H, m), 3.11-3.25 (2H, m), 3.48-3.54 (4H,m), 3.
80 (2H, t, J=5.1 Hz), 4.15 (2H, t, J=5.1 Hz), 6.77
(1H, d, J=9.6Hz), 6.96 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.33-7.
46 (4H, m), 7.98 (1H, s). IR (KBr) 1667, 1607, 1499, 1454, 1418, 1366, 1308,
1267, 1248, 1196, 1169, 1125, 835, 810 cm-1. 元素分析 C26H33NO4 Calcd. C, 73.73 ; H, 7.85 ; N,
3.31 : Found. C, 73.46 ; H, 7.88 ; N, 3.07.
l)およびイソプロパノール(10ml)に溶解し、ト
リエチルアミン(5.5ml)を加えた後、−15〜−
10℃に冷却した。5−(クロロメチル)−1−プロピ
ル−1H−イミダゾール塩酸塩(3.9g)の水(2.
5ml)溶液を−15〜−10℃で滴下し、同温度で1
時間撹拌した。イソプロパノールを減圧留去した後、メ
チルイソブチルケトン(25ml)を加え、有機層を水
で洗浄した。有機層に活性炭(0.1g)を加え、室温
で10分間撹拌した。有機層を濃縮し、メチルイソブチ
ルケトン(30ml)に溶解した。別にジ−p−トルオ
イル−(D)−酒石酸(7.7g)をトルエン(90m
l)、メチルイソブチルケトン(60ml)の混液に溶
解し、水(3.6ml)を加えた。ついで上記のメチル
イソブチルケトン溶液を2時間かけてゆっくり滴下し
た。1時間撹拌した後、30%過酸化水素水(6.8
g)を加え、室温で24時間撹拌した。メタノール(3
0ml)を加え、50℃で8時間撹拌した。水(30m
l)を加え、室温で5時間撹拌した。析出した結晶を濾
取し、水(30ml)で洗浄して、(−)−4−
{[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル}フェニルアミン・ジ−p−トル
オイル−D−酒石酸塩・1水和物を得た(7.1g、5
3%)。
−5−イル)メチル]スルフェニル}フェニルアミン・
ジ−p−トルオイル−D−酒石酸塩・1水和物(5g)
に1N塩酸(25ml)および酢酸エチル(15ml)
を加えて逆抽出した。水層に25%炭酸カリウム水溶液
(25ml)を加え(pH9)、酢酸エチル−IPA
(4:1)(25ml)で3回抽出した。有機層を飽和
食塩水(25ml)で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して(−)−4−{[(1−プロピル−
1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニ
ル}フェニルアミンを得た。
ソブチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾ
アゾシン−5−カルボン酸(90g)のTHF(7.5
ml)溶液にDMF(460mg)を加え、塩化チオニ
ル(24.9g)を10〜15℃で滴下し、同温度で4
0分間撹拌した。別に(−)−4−{[(1−プロピル
−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スルフィニ
ル}フェニルアミンのTHF(540ml)溶液にピリ
ジン(55.18g)を加え、5℃以下にした後、上記
酸クロリド溶液を5℃以下で滴下し、同温度で2.8時
間撹拌した。水(540ml)および20%クエン酸水
溶液(360ml)を加え、減圧下にTHFを留去した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和重曹水、
水で順次洗浄後、溶媒を留去した。残留物にアセトニト
リル(720ml)および酢酸エチル(720ml)を
加え、メタンスルホン酸(18.2g)を滴下し、室温
で1時間撹拌した。析出した結晶を濾取し、(−)−8
−[4−(2−ブトキシエトキシ)フェニル]−1−イ
ソブチル−N−(4−{[(1−プロピル−1H−イミ
ダゾール−5−イル)メチル]スルフィニル}フェニ
ル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンゾアゾ
シン−5−カルボキシアミド・メタンスルホン酸塩を黄
色結晶として得た(141.8g、94.4%)。
グ ヒト脾臓 cDNAからPCR法でCCR5遺伝子のクロ
ーニングを行った。0.5ngの脾臓 cDNA(東洋紡,
QUICK−Clone cDNA)を鋳型とし、Samson らが
報告(Biochemistry 35(11),3362−336
7(1996))しているCCR5遺伝子塩基配列を参
考に作製したプライマーセット WO99/32100の実験例(1)に記載の配列番
号:1〔配列の長さ:34;配列の型:核酸;鎖の数:
一本鎖;トポロジー:直鎖状;配列の種類:他の核酸
合成DNA〕とWO99/32100の実験例(1)に
記載の配列番号:2〔配列の長さ:34;配列の型:核
酸;鎖の数:一本鎖;トポロジー:直鎖状;配列の種
類:他の核酸 合成DNA〕を各25pmol ずつ添加
し、TaKaRa EX Taq(宝酒造)を使用して、PCR反
応をDNAサーマルサイクラー480(パーキンエルマ
ー)にて行った(反応条件:95℃で1分間、60℃で
1分間、75℃で5分間を30サイクル)。そのPCR
産物をアガロースゲル電気泳動し、約1.0kb のDNA
断片を回収した後、Original TA Cloning Kit(フナ
コシ)を用いて、CCR5遺伝子をクローニングした。 (2)ヒトCCR5発現用プラスミドの作製 上記で得られたプラスミドを制限酵素XbaI(宝酒造)
とBamHI(宝酒造)で消化した後、アガロースゲル電
気泳動して約1.0kb のDNA断片を回収した。そのD
NA断片とXbaIとBamHI で消化した動物細胞用発現
プラスミド pcDNA3.1(フナコシ)を混合し、DN
A Ligation Kit Ver.2(宝酒造)で連結して、大
腸菌JM109のコンピテントセル(宝酒造)を形質転
換することでプラスミド pCKR5を得た。
HO−K1細胞への導入と発現 10%ウシ胎児血清(ライフテックオリエンタル)を含
むハムF12培地(日本製薬)を用いてテイッシュカル
チャーフラスコ750ml(ベクトンディキンソン)で生
育させたCHO−K1細胞を0.5g/L トリプシン−
0.2g/L EDTA(ライフテックオリエンタル)で
剥がした後、細胞をPBS(ライフテックオリエンタ
ル)で洗浄して遠心(1000rpm,5分)し、PBS
で懸濁した。次に、ジーンパルサー(バイオラッド社)
を用いて、下記の条件に従って、DNAを細胞に導入し
た。即ち、0.4cm ギャップのキュベットに8×106
細胞と10μg のヒトCCR5発現用プラスミド pC
KR5を加え、電圧0.25kV、キャパシタンス960
μF 下でエレクトロポレーションした。その後、細胞
を10%ウシ胎児血清を含むハムF12培地に移し、2
4時間培養後、再び細胞を剥がして遠心し、次に、ジェ
ネティシン(ライフテックオリエンタル)を500μg
/mlになるように加えた10%ウシ胎児血清を含むハム
F12培地で懸濁し、104 細胞/mlとなるように希
釈して96ウエルプレート(ベクトンディキンソン)に
播種して、ジェネティシン耐性株を得た。次に、得られ
たジェネティシン耐性株を96ウエルプレート(ベクト
ンディキンソン)で培養した後、耐性株の中からCCR
5発現細胞を選択した。即ち、200pMの〔125
I〕−RANTES(アマーシャム)をリガンドとして
添加したアッセイバッファー(0.5%BSA,20mM
HEPES(和光純薬,pH7.2)を含むハムF12
培地)中で室温にて40分間結合反応を行い、氷冷した
PBSで洗浄後、1M NaOHを50μl/ウエルで添
加し撹拌して、γ−カウンターで放射活性を測定するこ
とで、リガンドが特異的に結合した細胞、CCR5/C
HO株を選択した。
評価 96ウエルマイクロプレートに5×104 細胞/ウエ
ルでCCR5/CHO株を播種し、24時間培養して培
地を吸引除去後、試験化合物(1μM)含んだアッセイ
バッファーを各ウエルに加え、リガンドである〔125
I〕−RANTES(アマーシャム)を100pMにな
るように添加後、室温で40分間反応した。次に、アッ
セイバッファーを吸引除去後、冷却したPBSで2回洗
浄した。次に、200μl のマイクロシンチ−20(パ
ッカード)を各ウエルに加え、トップカウント(パッカ
ード)で放射活性を計測した。上記の方法に従って、試
験化合物のCCR5結合阻害率を測定した。結果を表1
に示す。
ラチンカプセルに封入する。
ラチンカプセルに封入する。
ラチンカプセルに封入する。
る。この顆粒に(5)および(6)を加えて錠剤に加圧
成型する。
る。この顆粒に(5)および(6)を加えて錠剤に加圧
成型する。
る。この顆粒に(5)および(6)を加えて錠剤に加圧
成型する。
はその塩は、強いCCR5拮抗作用を有するので、ヒト
における種々のHIVの感染症、例えばAIDSの予防
ならびに治療のために有利に使用できる。
Claims (56)
- 【請求項1】 式: 【化1】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式 【化2】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物(ただし、式: 【化3】 [式中、環A1は置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、Y1は環B1が8員環を形成する2価の基を示
し、Q1は式: 【化4】 (式中、Xは結合手または2価の基を示し、R1および
R2は同一または異なって水素あるいは低級アルキルを
示すか、または互いに結合して環を形成していてもよ
い)で表される基を示し、Q2は水素、置換されていて
もよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基
を示す]で表される化合物を除く)またはその塩。 - 【請求項2】 請求項1記載の化合物のプロドラッグ。
- 【請求項3】 R1がそれぞれ置換されていてもよいベ
ンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シクロペンタ
ン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラ
ジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテトラヒドロ
ピランである請求項1記載の化合物。 - 【請求項4】 R1が置換されていてもよいベンゼンで
ある請求項1記載の化合物。 - 【請求項5】 環Bが置換されていてもよい8員環であ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 Z1が(1)ハロゲン原子、(2)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルキル基お
よび(3)ハロゲン原子で置換されていてもよいC
1−4アルコキシ基から選ばれた置換基で置換されてい
てもよいフェニレンである請求項1記載の化合物。 - 【請求項7】 Z1がメチル基またはトリフルオロメチ
ル基で置換されていてもよいフェニレンである請求項1
記載の化合物。 - 【請求項8】 Z2が−Z2a−W1−Z2b−[Z
2aおよびZ2bはそれぞれO、S(O)m(mは0、1
または2を示す)、置換されていてもよいイミノ基また
は結合手を示し、W1は置換されていてもよいアルキレ
ン鎖、アルケニレン鎖または結合手を示す]で表される
基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項9】 Z2が−CH2−、−CH(OH)−ま
たは−S(O)m−CH2−(mは0、1または2を示
す)で表される基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項10】 Z2が−S(O)m−CH2−(mは
0、1または2を示す)で表される基である請求項1記
載の化合物。 - 【請求項11】 R2が(1)置換されていてもよく、
窒素原子が4級アンモニウム化またはオキシド化されて
いてもよいアミノ基、(2)置換されていてもよく、環
構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していて
もよく、窒素原子が4級アンモニウム化またはオキシド
化されていてもよい含窒素複素環基、(3)置換されて
いてもよいアミジノ基または(4)置換されていてもよ
いグアニジノ基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項12】 R2が置換されていてもよいアミノ
基、または置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子もしくは酸素原子を含有していてもよい含窒素複
素環基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項13】 R2が式−NRR’(RおよびR’は
それぞれ置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または
置換されていてもよい脂環式複素環基を示す)で表され
るである請求項1記載の化合物。 - 【請求項14】 R2が置換されていてもよい含窒素芳
香族複素環基である請求項1記載の化合物。 - 【請求項15】 R2が置換されていてもよいイミダゾ
リル基または置換されていてもよいトリアゾリル基であ
る請求項1記載の化合物。 - 【請求項16】 R1がそれぞれ置換基としてハロゲ
ン、ニトロ、シアノ、C1−6アルキル、C1−6アル
コキシ、C1−6アルコキシ−C1−6アルキルまたは
C1−6アルコキシ−C1−6アルコキシを有していて
もよいベンゼン、フラン、チオフェン、ピリジン、シク
ロペンタン、シクロヘキサン、ピロリジン、ピペリジ
ン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはテ
トラヒドロピランを、環Bが環構成原子として酸素原
子、窒素原子または酸化されていてもよい硫黄原子を有
していてもよく、置換基として置換されていてもよいア
ルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されて
いてもよいアリール、置換されていてもよい複素環基ま
たはホルミルを有していてもよい8ないし10員環を、
Z1が(1)ハロゲン原子、(2)ハロゲン原子で置換
されていてもよいC1 −4アルキル基および(3)ハロ
ゲン原子で置換されていてもよいC1−4アルコキシ基
から選ばれた置換基で置換されていてもよいベンゼン
を、Z2が−Z2a−W1−Z2b−[Z2aおよびZ
2bはそれぞれO、S(O) m(mは0、1または2を示
す)、C1−4アルキル基で置換されていてもよいイミ
ノ基または結合手を示し、W1は結合手またはそれぞれ
置換基としてC1− 6アルキル、水酸基、ヒドロキシイ
ミノ、C1−6アルコキシイミノ有していてもよいC
1−4アルキレン鎖またはC2−4アルケニレン鎖を、
R2がC1−4アルキル基で置換されていてもよいアミ
ノ基または環構成原子として硫黄原子もしくは酸素原子
を含有していてもよく、C1−4アルキル基で置換され
ていてもよい含窒素複素環基である請求項1記載の化合
物。 - 【請求項17】 式: 【化5】 [式中、Z1aは5または6員の芳香環を示し、Z2'
はZ2a−W2−Z2b−(Z2aおよびZ2bはそれ
ぞれO,S(O)m(mは0、1または2を示す)、置換
されていてもよいイミノ基、結合手を、W2は置換され
ていてもよいアルキレン鎖を示す)で表される基を示
し、nは1、2または3を示し、YはO、S(O)p(p
は0,1または2を示す)、CH2またはNR4(R4
は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ
れていてもよい複素環基または置換されていてもよいア
シル基)を示し、R2’は(1)置換されていてもよ
く、窒素原子が4級アンモニウム化またはオキシド化さ
れていてもよいアミノ基、(2)置換されていてもよ
く、環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有し
ていてもよく、窒素原子が4級アンモニウム化またはオ
キシド化されていてもよい含窒素複素環基、(3)置換
されていてもよいアミジノ基または(4)置換されてい
てもよいグアニジノ基を示し、R1は請求項1記載と同
意義である]で表される化合物またはその塩。 - 【請求項18】 式: 【化6】 [式中、R1は(C1−6アルコキシ−C1−6アルコ
キシ)フェニルを、R2は(1)N−C1−6アルキル
−N−テトラヒドロピラニルアミノ、(2)置換されて
いてもよいC1−6アルキルで置換されていてもよいイ
ミダゾリルまたは(3)置換されていてもよいC1−6
アルキルで置換されていてもよいトリアゾリルを、R3
は水素原子、置換されていてもよい低級アルキルまたは
置換されていてもよい低級アルコキシ基を、Yaは
(1)酸素原子(2)S(O)p(pは0、1または2を示
す)(3)CH2または(4)置換基としてホルミル、置
換されていてもよいC1−6アルキル、置換されていて
もよいC2−6アルケニル、置換されていてもよいアリ
ール、置換されていてもよい複素環基、置換されていて
もよいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素
環メチルを有していてもよいイミノ基を、nは1、2ま
たは3を、na は0または1を、Z2aは結合手、S、S
OまたはSO2を示す]で表される化合物またはその
塩。 - 【請求項19】 Z2aはSOを示す請求項18記載の
化合物。 - 【請求項20】 Z2aは立体配置が(S)のSOを示
す請求項18記載の化合物。 - 【請求項21】 Yaは置換基としてホルミル、置換さ
れていてもよいC1 −6アルキル、置換されていてもよ
いC1−6アルケニル、置換されていてもよいアリー
ル、置換されていてもよい複素環基、置換されていても
よいアリールメチルまたは置換されていてもよい複素環
メチルを有していてもよいイミノ基を示す請求項18記
載の化合物。 - 【請求項22】 8−[4−(2−ブトキシエトキシ)
フェニル]−1−イソブチル−N−[4−[[N−メチ
ル−N−(テトラヒドロピラン−4−イル)アミノ]メ
チル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−1
−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド。 - 【請求項23】 (S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド メタンスルホン酸塩。 - 【請求項24】 (S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−プロピル−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド メタンスルホン酸塩。 - 【請求項25】 (S)−1−イソブチル−8−[4−
(2−プロポキシエトキシ)フェニル]−N−[4−
[[(1−プロピル−1H−イミダゾール−5−イル)
メチル]スルフィニル]フェニル]−1,2,3,4−
テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミ
ド。 - 【請求項26】 (S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−[(1−メチル−1H−ピラ
ゾール−4−イル)メチル]−N−[4−[[(1−プ
ロピル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]スル
フィニル]フェニル]−1,2,3,4−テトラヒドロ
−1−ベンズアゾシン−5−カルボキサミド。 - 【請求項27】 (S)−8−[4−(2−ブトキシエ
トキシ)フェニル]−1−イソブチル−N−[4−
[[(4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール
−3−イル)メチル]スルフィニル]フェニル]−1,
2,3,4−テトラヒドロ−1−ベンズアゾシン−5−
カルボキサミド。 - 【請求項28】 式: 【化7】 (式中、各記号は請求項1記載と同意義)で表される化
合物[ただし、式: 【化8】 (式中、各記号は請求項1記載と同意義である)で表さ
れる化合物を除く]、その塩またはその反応性誘導体
と、式: 【化9】 (式中、Z1およびZ2は請求項1記載と同意義であ
り、R2”は(1)置換されていてもよく、窒素原子が
4級アンモニウム化されていてもよいアミノ基、(2)
置換されていてもよく、環構成原子として硫黄原子また
は酸素原子を含有していてもよく、窒素原子が4級アン
モニウム化されていてもよい含窒素複素環基または
(3)式: 【化10】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基を示す)で表される化合物[ただし、式: 【化11】 (式中、各記号は請求項1記載と同意義である)で表さ
れる化合物を除く]またはその塩とを縮合反応に付し、
所望により、脱保護反応、酸化・還元反応および/また
は四級化反応に付すことを特徴とする式: 【化12】 (式中、R2”は上記と同意義であり、他の記号は請求
項1記載と同意義である)で表される化合物[ただし、
式: 【化13】 (式中、各記号は請求項1記載と同意義である)で表さ
れる化合物を除く]またはその塩の製造法。 - 【請求項29】 式: 【化14】 (式中、R3は水素原子、ハロゲン原子、置換されてい
てもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級ア
ルコキシ基を示し、他の記号は請求項1記載と同意義)
で表される化合物[ただし、式: 【化15】 (式中、各記号は請求項1記載と同意義である)で表さ
れる化合物を除く]、またはその塩。 - 【請求項30】式: 【化16】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化17】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグを含有す
るCCR拮抗剤組成物。 - 【請求項31】 請求項1記載の化合物、その塩または
そのプロドラッグを含有する医薬組成物。 - 【請求項32】 CCR拮抗剤である請求項31記載の
組成物。 - 【請求項33】 CCRがCCR5および/またはCC
R2である請求項30記載の組成物。 - 【請求項34】 CCRがCCR5である請求項30記
載の組成物。 - 【請求項35】 HIV感染症、慢性関節リウマチ、自
己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心
筋梗塞、腎炎・腎症または動脈硬化の予防・治療剤であ
る請求項30記載の組成物。 - 【請求項36】 HIVの感染症の予防・治療剤である
請求項30記載の組成物。 - 【請求項37】 AIDSの予防・治療剤である請求項
30記載の組成物。 - 【請求項38】 AIDSの病態進行抑制剤である請求
項30記載の組成物。 - 【請求項39】 輸血用血液または血液製剤である請求
項30記載の組成物。 - 【請求項40】臓器または骨髄移植時における移植片対
宿主病および/または拒絶反応の予防・治療剤である請
求項30記載の組成物。 - 【請求項41】 さらにプロテアーゼ阻害剤および/ま
たは逆転写酵素阻害剤を組み合わせてなる請求項30記
載の組成物。 - 【請求項42】 逆転写酵素阻害剤がジドブジン、ジダ
ノシン、ザルシタビン、ラミブジン、スタブジン、ネビ
ラピン、デラビルジン、エファビレンツまたはアバカビ
ルである請求項41記載の組成物。 - 【請求項43】 プロテアーゼ阻害剤がサキナビル、リ
トナビル、インジナビル、アムプレナビルまたはネルフ
ィナビルである請求項41記載の組成物。 - 【請求項44】 式: 【化18】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化19】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とするCCR5を拮抗
する方法。 - 【請求項45】 さらにプロテアーゼ阻害剤および/ま
たは逆転写酵素阻害剤を投与することを特徴とする請求
項44記載の方法。 - 【請求項46】 式: 【化20】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化21】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とするHIV感染症、
慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、アレルギー性疾患、
虚血性脳細胞障害、心筋梗塞、腎炎・腎症、動脈硬化の
予防・治療方法。 - 【請求項47】 臓器または骨髄移植時に、式: 【化22】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化23】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量
を哺乳動物に投与することを特徴とする移植片対宿主病
および/または拒絶反応の予防・治療方法。 - 【請求項48】 輸血時または血液製剤使用時に、式: 【化24】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化25】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの有効量
を投与することを特徴とするHIV感染を予防する方
法。 - 【請求項49】 輸血時または血液製剤使用時が輸血ま
たは血液製剤使用の1時間前ないし同時である請求項4
8に記載の方法。 - 【請求項50】 輸血用血液または血液製剤に式: 【化26】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化27】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、またはその塩を配合することを特徴とす
る、HIVウィルスの感染および増殖が防止または抑制
された輸血用血液または血液製剤の製造法。 - 【請求項51】 輸血用血液または血液製剤に式: 【化28】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化29】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、またはその塩を配合することを特徴とす
る、輸血用血液または血液製剤におけるHIVウィルス
の感染および増殖を防止または抑制する方法。 - 【請求項52】 CCR5拮抗剤を製造するための、
式: 【化30】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化31】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。 - 【請求項53】 臓器または骨髄移植時における移植片
対宿主病および/または拒絶反応の予防・治療剤を製造
するための、式: 【化32】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化33】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。 - 【請求項54】 HIV感染症、慢性関節リウマチ、自
己免疫疾患、アレルギー性疾患、虚血性脳細胞障害、心
筋梗塞、慢性腎炎、動脈硬化の予防・治療剤を製造する
ための、式: 【化34】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化35】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。 - 【請求項55】 輸血用血液または血液製剤を製造する
ための、式: 【化36】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化37】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。 - 【請求項56】 プロテアーゼ阻害剤および/または逆
転写酵素阻害剤含有するHIVの感染症の予防・治療剤
を製造するのための式: 【化38】 [式中、R1は置換されていてもよい5〜6員環を示
し、X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が1
ないし4個である2価の基を示し、環Aは置換されてい
てもよい5ないし6員環を示し、環Bは置換されていて
もよい8〜10員環を示し、E1およびE4はそれぞれ
置換されていてもよい炭素原子または置換されていても
よい窒素原子を示し、E2およびE3はそれぞれ置換さ
れていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素原
子、酸化されていてもよい硫黄原子または酸素原子を示
し、aおよびbはそれぞれ単結合または二重結合である
ことを示し、X2は直鎖部分を構成する原子数が1ない
し4個である2価の基を示し、Z1は結合手または2価
の環状基を示し、Z2は結合手または2価の基を示し、
R2は(1)置換されていてもよく、窒素原子が4級ア
ンモニウム化またはオキシド化されていてもよいアミノ
基、(2)置換されていてもよく、環構成原子として硫
黄原子または酸素原子を含有していてもよく、窒素原子
が4級アンモニウム化またはオキシド化されていてもよ
い含窒素複素環基、(3)式: 【化39】 (式中、kは0または1を示し、kが0の時、燐原子は
ホスホニウム塩を形成していてもよく、R5およびR6
はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換され
ていてもよい水酸基または置換されていてもよいアミノ
基を示し、R5およびR6は互いに結合して隣接する燐
原子とともに環状基を形成していてもよい)で表される
基、(4)置換されていてもよいアミジノ基または
(5)置換されていてもよいグアニジノ基を示す]で表
される化合物、その塩またはそのプロドラッグの使用。
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