WO2006059716A1 - 固形製剤 - Google Patents

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WO2006059716A1
WO2006059716A1 PCT/JP2005/022187 JP2005022187W WO2006059716A1 WO 2006059716 A1 WO2006059716 A1 WO 2006059716A1 JP 2005022187 W JP2005022187 W JP 2005022187W WO 2006059716 A1 WO2006059716 A1 WO 2006059716A1
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WO
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acid
group
substituted
alkyl
solid preparation
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Application number
PCT/JP2005/022187
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English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshihiro Uchiyama
Tomohiro Yoshinari
Makoto Fukuta
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Company Limited
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a solid preparation, and more particularly to a solid preparation containing a medicinal component that is easily gelled.
  • a solid preparation containing such a medicinal ingredient has a markedly reduced rate of absorption of the medicinal ingredient into the body.
  • the solid preparation disintegrates in the gastrointestinal tract, and the medicinal ingredient is eluted and absorbed into the body, whereas it contains a medicinal ingredient that easily gels.
  • the disintegration of the solid preparation is prevented by the gelling of the medicinal component.
  • An object of the present invention is to improve the disintegration property of a solid preparation containing a medicinal component that is easily gelled.
  • the present invention relates to a solid preparation containing a medicinal ingredient that is easily gelled, It is a further object to improve the elution property of.
  • Another object of the present invention is to improve manufacturability in a solid preparation with improved disintegration of the solid preparation.
  • Another object of the present invention is to improve the stability of a solid preparation in which the disintegration property of the solid preparation is improved.
  • the present invention is a.
  • the salt is hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfone
  • R 1 represents an optionally substituted 5- to 6-membered ring
  • X 1 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a bond or a straight chain part, and ring A is substituted !, may! /, 5 !, and 6-membered ring Ring B is substituted !, may! /, Represents an 8- to 10-membered ring,
  • E and E are each optionally substituted carbon atoms or optionally substituted Indicates a nitrogen atom,
  • E and E are each an optionally substituted carbon atom and an optionally substituted nitrogen
  • a and b are each a single bond or a double bond
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting the linear portion
  • Z 1 represents a bond or a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a bond or a divalent group
  • R 2 is (1) an amino group which may be substituted or substituted with a nuclear atomic grade ammonium or oxidized, and (2) a sulfur atom or oxygen as a ring atom which may be substituted.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom and may be nitrogen-atom class ammomized or oxidized;
  • k represents 0 or 1
  • R 5 and R 6 may each be an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the disintegration property of the said solid formulation can be improved in the solid formulation containing the medicinal component which is easy to gelatinize.
  • the elution property of the said solid formulation can be improved in the solid formulation containing the medicinal component which is easy to gelatinize.
  • the solid preparation in the solid preparation with improved disintegration of the solid preparation, the solid preparation
  • the manufacturability of the preparation can be improved.
  • the stability of the said solid formulation can be improved in the solid formulation which improved the disintegration property of the solid formulation.
  • Fig. 1 is a graph showing the elution rate of Compound A.
  • the "medicinal ingredient easily gelled” refers to the presence of water, i.e., when exposed to water such as drinking water or body fluids such as saliva and gastric juice.
  • a medicinal ingredient i.e., when exposed to water such as drinking water or body fluids such as saliva and gastric juice.
  • Examples of the “easily gelled and glaze-effective ingredient” suitable for application of the present invention include salts of compounds that are free and extremely sparingly soluble.
  • “super-poorly soluble” the compound is, upon administration to the living body, under any circumstances that may be exposed, 10 _3 mgZmL or less, preferably 10- 4MgZmL, more preferably 10 _5 mgZmL
  • the property which shows the following solubility is said.
  • its salt needs to exhibit higher solubility than its free form. The larger the difference in solubility between the two (for example, 1000 times, preferably 1000 times, more preferably 100000 times), the more the compound tends to gel.
  • the solubility of the medicinal ingredient is determined by suspending 10 mg of the medicinal ingredient in 10 mL of purified water at 20 ° C, followed by filtration, and then analyzing the medicinal ingredient dissolved in the purified water by high performance liquid chromatography It can be determined by measuring the content.
  • the salt include, for example, a salt with an inorganic base (for example, an alkali metal salt such as a sodium salt and a strong rhodium salt; an alkaline earth metal salt such as a calcium salt and a magnesium salt; and aluminum Salts, ammonium salts), organic bases (eg trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N, -dibenzylethylenedi Salts with inorganic acids (eg hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid), organic acids (eg formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid) , Succinic acid, succinic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid
  • an inorganic base for
  • Examples of the “medicinal ingredient that is easily gelled” are known compounds that are disclosed in, for example, International Publication 03Z055525 pamphlet and can be produced by the method described in the pamphlet.
  • R 1 represents an optionally substituted 5- to 6-membered ring
  • X 1 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting a bond or a straight chain part, and ring A is substituted !, may! /, 5 !, and 6-membered ring Ring B is substituted !, may! /, Represents an 8- to 10-membered ring,
  • E and E are each optionally substituted carbon atoms or optionally substituted
  • E and E are each an optionally substituted carbon atom and an optionally substituted nitrogen
  • a and b are each a single bond or a double bond
  • X 2 represents a divalent group having 1 to 4 atoms constituting the linear portion
  • Z 1 represents a bond or a divalent cyclic group
  • Z 2 represents a bond or a divalent group
  • R 2 is (1) an amino group which may be substituted or substituted with a nuclear atomic grade ammonium or oxidized, and (2) a sulfur atom or oxygen as a ring atom which may be substituted.
  • a nitrogen-containing heterocyclic group which may contain an atom and may be nitrogen-atom class ammomized or oxidized;
  • k represents 0 or 1
  • R 5 and R 6 may each be an optionally substituted hydrocarbon group.
  • the salt of the compound represented by this is mentioned.
  • halogen in the present specification examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5-membered ring group” represented by R 1 is a 6-membered aromatic carbonization such as benzene.
  • 5- to 6-membered aliphatic hydrocarbons such as hydrogen, cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentanegen, cyclohexanegene, furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, iso
  • Nitrogen atoms such as thiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, sulfur atoms and oxygen atomic energy 5 to 6-membered aromatics containing 1 to 2 selected heteroatoms Heterocycle, tetrahydrofuran, tetrahydr
  • Examples include groups formed by removing one force hydrogen atom, such as a 5- to 6-membered non-aromatic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms, and among others, "5 ⁇ ⁇ 6-membered ring '' includes benzene, furan, thiophene, pyridine, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, tetrahydro Benzyl is particularly preferred, with dropiran (preferably a 6-membered ring) being preferred.
  • dropiran preferably a 6-membered ring
  • the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 has! /
  • the “substituent” may be, for example, halogen , Nitro, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyl group, substituted V, thiol group (the sulfur atom is oxidized, May be substituted !, may be a sulfiel group or may be substituted to form a sulfol group), an optionally substituted amino group, An optionally substituted acyl, an esterified carboxyl group, a substituted !, or an aromatic group may be used.
  • halogen as the substituent for R 1 include those described above, with fluorine and chlorine being particularly preferred.
  • alkyl in the optionally substituted alkyl as the substituent of R 1 examples include a linear or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec —C-alkyl such as butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl
  • Substituents in the group include halogen, nitro, sialylated hydroxyl groups, optionally substituted thiol groups (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted !, and optionally amino groups (
  • Razin piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole, etc., ester groups or carboxyl groups that may be amidated (eg, carboxyl, C alkoxycarbonyl, force Rubamoyl, mono C alkylcal
  • alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy
  • optionally halogenated c alkoxy-C alkoxy eg,
  • C alkylsulfol eg methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • the cycloalkyl in the cycloalkyl may be substituted as the substituent of R 1 , and examples thereof include C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohexyl and the like. It is done.
  • Substituents in chloroalkyl include halogen, nitro, sialylated hydroxyl groups, substituted
  • Vamino groups eg, amino-containing mono-C alkylamino, di-C alkylamino, tetrahydropi
  • Ronole piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyroinole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole, etc.), esteroxy or an amidated carboxy group (eg, carboxyl, C alkoxy carb, force rumomoi, mono C
  • V c alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy,
  • Trifluoroethoxy optionally halogenated C alkoxy-C alcohol
  • C alkyl sulphone eg methane sulphone, ethane sulphone
  • substituent in the optionally substituted hydroxyl group as R 1 include (1) optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl).
  • C-alkyl such as tert-butynole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, preferably
  • Saturated 5- to 6-membered heterocyclic groups containing 1 to 2 heteroatoms such as zolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrothiopyranyl, etc. (preferably tetrahydrobiral etc.); Etc.);
  • alkaryl eg allyl, crotyl, 2-pentyl- Alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) alkal
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Substituted ! may be aralkyl (eg, ferro-C alkyl (eg, benzil
  • Formyl or substituted ! may! /, Isyl (eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • Isyl eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • Substituents such as optionally substituted aryl (for example, phenyl, naphthyl, etc.)
  • the substituents are halogen, nitro, sheared hydroxyl group, and optionally substituted thiol group (eg, thiol, C
  • Halogenated! / ⁇ C alkyl eg, trifluoromethyl, methyl
  • c alkoxy eg, methoxy, ethoxy,
  • Propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy and the like; preferably halogenated, may be C alkoxy), formyl, C alkanol (eg, acetyl)
  • C alkyl sulphone eg methane sulphone, ethane sulphone
  • a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring eg, furan, thiophene, Ronole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, etc.Nitrogen atom, sulfur atom, and oxygen nuclear power 1 to 2 selected heteroatoms 1 to 2 5- to 6-membered aromatic heterocycle containing 4; etc .; the heterocycle has! /, May!
  • substituents include halogen, nitro, silane-containing hydroxyl group, thiol group, amino group , Carboxyl group, halogenated, C alkyl (eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.), halo
  • Rogenated or c-alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanol
  • Examples of the substituent in the optionally substituted thiol group as the substituent of R 1 include those similar to the above-mentioned “substituted as the substituent of, or may be a substituent in the hydroxyl group”. But among them
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl C alkyl, such as
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Substituted ! may be aralkyl (eg, ferro-C alkyl (eg, benzil
  • aryls which may be substituted (eg phenyl, naphthyl etc.),
  • Amino groups eg, mono-containing mono-C alkyl-containing di-C alkyl-containing tetrahydropyro
  • Rifluoroethoxy which may be halogenated c alkoxy-C alcohol
  • Xyoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • formyl eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • C alkanol eg, acetyl
  • C alkyl sulphone eg methane sulphone, ethane sulphone
  • the substituent of the amino group may be the same substituent as the above-mentioned “substituent of the hydroxyl group”.
  • Examples include 1 to 2 amino groups, etc.
  • (1) alkyl which may be substituted for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s ec-butanol C-alkyl such as tert-butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, preferably lower (C) alkyl which may be substituted (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s ec-butanol C-alkyl such as tert-butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole,
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Alkal which may be substituted (for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, preferably lower (C Arkuke
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. may! /, Isyl (eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • An aryl which may be substituted (for example, phenyl, naphthyl, etc.) is preferable,
  • optionally substituted acyl and (6) optionally substituted aryl may have as halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, substituted Any thiol group (eg, thiol, C alkylthio, etc.)
  • Camino groups eg, mono-containing mono-C alkyl-containing di-C alkyl-containing tetrahydropyro
  • 1-4 1-4 diol piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole), carboxyl group which may be esterified or amidylated (E.g., carboxyl, C alkoxy carb, force rumomoi, mono C alkyl
  • Alkoxy eg, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, trifluoromethoxy, trimethyl
  • 1-4 1-4 eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • formyl eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • C alkanol eg, acetyl
  • C alkylsulfur eg methanesulfur, ethanesulfonyl
  • the amino group which may be substituted as the substituent of R 1 is bonded to the substituents of the amino group to form a cyclic amino group (for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, A 5- to 6-membered ring nitrogen atom such as thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc. formed by removing one hydrogen atom, and a cyclic amino group having a bond on the nitrogen atom, etc. .
  • a cyclic amino group for example, tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, A 5- to 6-membered ring nitrogen atom such as thiomorpholine, pyrrole, imidazole, etc. formed by removing one hydrogen atom, and a cyclic amino group having a bond on the nitrogen atom, etc.
  • the cyclic amino group may have a substituent, and as such a substituent, halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, an optionally substituted thiol group (eg, thiol, C alkylthio etc.), substituted ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ amino group (ex. Mono C alkylamino, Di C alkylamino, Tetrahydropyrrole, Piperazine, Pi
  • C alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • optionally substituted alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl C alkyl, such as
  • An optionally substituted cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Alkyl which may be substituted for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, such as lower (C Arkuke
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopental, 2-cyclohexal, 2-cyclopentalmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. for example, 2-cyclopental, 2-cyclohexal, 2-cyclopentalmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • An optionally substituted 5- to 6-membered monocyclic aromatic group for example, phenyl, pyridyl, etc.
  • a carbo ol group or a sulfonyl group eg, formi , Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivalol, hexanol, heptanol, otatanyl, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl, crotonyl,
  • Good amino group eg, amino, mono-C alkylamino-containing di-C alkylamino-containing tetrahydro
  • 1-4 1-4 Lucoxy eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxy ethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • formyl eg, methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxyethoxy, trifluoromethoxy ethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • C alkanol eg, acetyl
  • C alkylsulfol eg methanesulfur, ethanesulfur
  • alkyl eg methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, etc.
  • alkyl good
  • An optionally substituted cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Alkyl which may be substituted (for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, preferably lower (C) alkenyl) -
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopental, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc., C3-C7 cycloalkenyl, etc.
  • Aralkyls which may be substituted (eg, phenyl, naphthyl, etc.) bonded to a carboxy group, preferably carboxyl, lower (C) alkoxycarbo
  • aryloxycarbonyl eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbol, phenoxycarbol, naphthoxycarbol, etc.
  • Alkyl optionally substituted ( 3) optionally substituted cycloalkyl, (4) optionally substituted alkenyl, (5) optionally substituted cycloalkyl, and (6) substituted!
  • the substituent may be halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, optionally substituted thiol group (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted !, etc.
  • Camino group e.g.
  • halogenated and may be alkoxy (eg, methoxy, eth
  • Toxyl ethoxyethoxy, trifluoromethoxyethoxy, trifluoroethoxyethoxy, etc.
  • formyl C alkanol (eg, acetyl, propiool, etc.), C alkyls
  • the aromatic group in the aromatic group may be substituted as a substituent of R 1 .
  • condensed heterocyclic aromatic groups such as indanol, benzothiophene, benzoxazole, benzthiazonole, indazonole, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, phthalazine, quinazoline, cinnoline, and imidazopyridine.
  • substituents for these aromatic groups include halogen, nitro, silane-containing hydroxyl groups, optionally substituted thiol groups (eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted !, and optionally amino groups.
  • Alkylsulfol eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.
  • the number of substituents is preferably 1 to 3.
  • substituents for R 1 may be the same or different and may be substituted at any position of the ring. Further, when the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by R 1 has two or more substituents, among these, the two substituents are mutually In combination with, for example, lower (C) alkylene (e.g. trimethylene, tetramethylene
  • Anolechilentio eg, -O-CH—S, -O-CH-CH—S, etc.
  • lower C
  • Lower (C) alkylenediamine eg, —NH—CH—NH—, —NH—CH— CH
  • thia lower (C) anolechilenamino e.g., -S-CH- NH-, -S-C
  • the divalent group formed by combining two substituents of R 1 with each other is a “5- to 6-membered ring” of the “substituted and may be a 5- to 6-membered ring” represented by R 1 .
  • a substituent similar to the “substituent” (a norogen atom, a nitro, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, a substituted A hydroxyl group which may be substituted, a thiol group which may be substituted (the sulfur atom may be oxidized and substituted, may be substituted, or may be a sulfiel group or may be substituted to form a sulfol group. ), Substituted !, may! / Amino groups, optionally substituted acyls, esterified or amidated carboxyl groups, substituted, and May have 1 to 3 aromatic groups, etc.).
  • the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 has! /,
  • the “substituent” may be, among others, halogen Or lower (C) alkoxylated
  • lower (C 1) alkyl eg, methyl, ethyl, t-butyl, trifluoromethyl, methoxy
  • Alkoxylated may be lower (C 1) alkoxy (eg, methoxy, ethoxy,
  • Moyamino eg, amino, methinoreamino, dimethylamino-containing honoreminoreamino, acetinoleamino, etc.
  • 5- to 6-membered cyclic amino group eg, 1 pyrrolidinyl, 1-piperadjur, 1-piveridyl, 4 morpholino
  • 4 morpholino 4 thiomorpholino, 1 imidazolyl, 4-tetrahydroviral, etc.
  • Examples of the “divalent group having 1 to 4 atoms constituting the straight chain portion” represented by X 1 and X 2 include one (CH 3) — [a ′ is an integer of 1 to 4 (preferably Is an integer between 1 and 2]
  • imino groups e.g., lower (C) alkyl, lower (C) cycloalkyl,
  • the other is coupled with the ring B may be a right or left bond, but if the X 1, when it binds to the ring A via the right binding Gote is preferred instrument X 2, Bonding to ring B via the left hand is preferred.
  • X 1 is a bond, — (CH 2) —O— [b, is an integer of 0, 1 or 2 (preferably 0 to 1
  • X 2 includes-(CH)-[a 'represents an integer of 1 to 2],-(CH)-X 3 — [b, 0 to
  • X 3 represents an optionally substituted imino group, a carbonyl group, an oxygen atom or an optionally oxidized sulfur atom]
  • —CH CH—, —CO—NH—, —SO -
  • NH is preferred, and one CO—NH is more preferred! /.
  • the divalent group represented by X 1 and X 2 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom). Anything that can be attached to the other chain is acceptable, for example, lower (C) alkyl (eg, methyl,
  • Til propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.), lower (C) cycloalkyl
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl Etc.
  • formyl lower (C) alkanoyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl)
  • phosphono group which may be esterified carboxyl group which may be esterified, hydroxyl group, oxo, etc., preferably lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms (preferably C Alkyl), hydroxyl group, oxo and the like.
  • the phosphono group which may be sterilized includes P (O) (OR 7 ) (OR 8 ) [wherein R 7 and R 8 are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 3 carbon atoms. A cycloalkyl group of ⁇ 7, and R 7 and R 8 may be bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 7 and R 8 is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl.
  • a cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc., preferably a chain-like C 1-6 Lower alkyl, more preferably lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 may be the same or different but are preferably the same.
  • R 7 and R 8 are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring, R 7 and R 8 are bonded to each other, and — (CH 2)
  • the side chain may have a substituent.
  • a strong substituent include a hydroxyl group and a halogen.
  • the esterified carboxyl group of the esterified carboxyl group is a carboxyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms.
  • oxyballs for example, methoxycarbon, ethoxycarbon, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec butoxycarbonyl, tert butoxycarbonyl, pentyloxycarbon, hexyl
  • oxyballs for example, oxyballs.
  • the “5- to 6-membered ring” of the “optionally substituted 5- to 6-membered ring” represented by A includes C cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane) Etc.), C cycloalkene
  • C cycloalkadiene eg 2, 4-cyclopentagen, 2
  • 5-6 membered saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbons such as benzene, 4-cyclohexagen, 2,5-cyclohexagen, etc.); 6-membered aromatic hydrocarbons such as benzene; oxygen atom, sulfur atom, Nitrogen atom isotropic 5- to 6-membered good containing at least one (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) selected heteroatoms (preferably 1 to 2). Aromatic heterocycles, saturated or unsaturated non-aromatic heterocycles (aliphatic heterocycles), and the like.
  • aromatic heterocycle refers to a 5- to 6-membered aromatic monocyclic heterocycle (for example, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, 1, 2, 3 —Oxadiazole, 1, 2, 4-Oxadiazole, 1, 3, 4-Oxadiazole, furazane, 1, 2, 3-thiadiazole, 1, 2, 4-thiadiazole, 1, 3, 4-thiadiazole, 1, 2, 3-triazole, 1, 2, 4-triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, etc.).
  • non-aromatic heterocycle examples include pyrrolidine, tetrahydrofuran, Thiolane, piperidine, tetrahydropyran, morpholine, thiomorpholine, piperazine, pyran, oxepin, chepin, azepine, etc. 6-membered saturated or unsaturated non-aromatic heterocycles (aliphatic heterocycles), etc., or 5- to 6-membered non-saturated partially or fully double bonds of the above-mentioned aromatic monocyclic heterocycle An aromatic heterocyclic ring is mentioned.
  • 5- to 6-membered ring of the “substituted !, may! /, 5- to 6-membered ring” represented by A, a 5- to 6-membered aromatic ring is preferred, and benzene, furan, and thiophene are preferred. , Pyrrole, pyridine (preferably a 6-membered ring) and the like are preferable, and benzene is particularly preferable.
  • the “5-6 membered ring” of “substituted !, mayo! /, 5-6 membered ring” represented by A has! /, May! / ⁇ “substituent” Examples thereof include those similar to the “substituent” which the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 may have.
  • the substituents of A may be substituted at any position of the ring, 1 to 4 (preferably 1 to 2), the same or different, and may be the positions represented by E and E or other positions. Replace any
  • Examples thereof include C_alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like.
  • Examples of the lower alkoxy group of the “substituted or lower alkoxy group” represented by R 3 include C alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.
  • substituents that the “substituted or lower alkyl group” and “substituted or lower alkoxy group” may have include halogen (eg, fluorine, chlorine). Bromine, iodine), hydroxyl group, amino-containing mono (lower alkyl) amino-containing di (lower alkyl) ami-containing lower alkanol, and the like.
  • Examples of the lower alkyl possessed by the mono (lower alkyl) amino and di (lower alkyl) amino are the same as the lower alkyl group of the “optionally substituted lower alkyl group” represented by R 3 above. Can be given.
  • Examples of the lower alkanol include C alkanoyl such as acetyl, propiol, butyryl, isoptylyl and the like.
  • halogen atom represented by R 3
  • examples of the “halogen atom” represented by R 3 include fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 3 may be substituted !, or a lower C alkyl group or a halogen atom may be substituted.
  • the “8-10 membered ring” of the “optionally substituted 8-10 membered ring” represented by B is, for example, the formula:
  • Y ′ represents a divalent group, and other symbols are as defined above), and may have a substituent at any substitutable position. Examples include member rings.
  • the divalent group represented by Y ′ represents a divalent group that forms an 8- to 10-membered ring in which ring B may be substituted.
  • the divalent linear hydrocarbon group of of However, the sum of the carbon number of Alk and Alk is 5 or more al a2
  • the linear hydrocarbon group is shown. However, the sum of the carbon number of Alk and Alk is 4 or less e6 e7
  • Y for example, -0- (CH)-, -0- (CH)-, -0- (CH)-, -0- (CH
  • O)-(CH)-(111 represents an integer from 0 to 2),-(11-3 (0)-(CH) one (m is 0 m 2 5 2 m 2 2
  • Ring B is preferably an 8-membered ring.
  • the divalent group may have a substituent, and as the substituent, the “5- to 6-membered cyclic group” represented by R 1 may be “5- Even if the “six-membered ring” has a force similar to that of the “substituent” and oxo, etc., lower (C) alkyl (eg, methyl)
  • substituents of the divalent group may be the same or different and may be substituted.
  • the substitution position may be any as long as it can be bonded to the divalent group.
  • the “8-10 membered ring” of “substituted !, may! /, 8-10 membered ring” represented by B has! /, May be V ⁇ “substituent” is R The same as the “substituent” that may be possessed by the “5- to 6-membered ring” of the “substituted !, may! /, 5- to 6-membered ring group” represented by 1 and oxo, etc. Can be mentioned.
  • a group having a divalent group represented by the formula: In particular, in the main chain, the formula N (R °)-[wherein represents a hydrogen atom or a substituent.
  • R includes a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted hydroxyl group, and an optionally substituted thiol group (the sulfur atom is oxidized).
  • it may be amidated, may be a carboxyl group, substituted !, may! /,
  • An acyl group or the like preferably a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted Heterocyclic groups, substituted, and even more preferred are acyl groups.
  • a hydrogen atom an optionally substituted hydrocarbon group, a substituted
  • the acyl group may be substituted and substituted !, or the hydrocarbon group may be halogenated or hydroxylated, and may be c alkyl, halogenated or hydroxylated.
  • C alkyl is preferred and is substituted !, and as the acyl group,
  • C alkanoyl which may be hydroxylated, is more preferred, especially propylene.
  • R isobutyl, isobutenyl or 3-hydroxy-2-methylpropyl is preferred.
  • R ° the formula — (CH 2) — R x (wherein, s represents 0 or 1,
  • Substituted may be a 5- to 6-membered monocyclic aromatic group (for example, the same as the “5- to 6-membered monocyclic aromatic group” exemplified in the section of ring A).
  • hydrocarbon group of the “substituted or hydrocarbon group”, for example,
  • Alkyl for example, C alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butinole, tert-butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, etc. Is lower (C) alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butinole, tert-butinole, pentinole, isopentinole, neopentinole, hexinole, heptyl, octyl, noel, decyl, etc. Is lower (C) alkyl such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-but
  • Cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • alkellels e.g. allyl, crotyl, 2-pentale, 3-hexyl, etc., alkales having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) alkale, etc.
  • Cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc., cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms
  • Alkyls eg, ethur, 1-propiel, 2-probule, 1-butur, 2 pentyl, 3 hexyl, etc., alkyls having 2 to 10 carbon atoms, preferably lower (C) alkyl -And the like);
  • Aralkyl eg, ferro-C alkyl (eg, benzyl, phenethyl, etc.)
  • aryl eg, ferrule, naphthyl, etc.
  • Cycloalkyl-alkyl (for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, cycloheptylmethyl, etc.)
  • cycloalkylalkyl may have include halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, substituted thiol group (eg, thiol, C alkylthio etc.), substituted
  • amino groups eg, amino, mono-C alkylamino di-C alkylamino,
  • Tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole, etc. may be esterified or amidified ⁇ carboxyl groups (eg, carboxyl, C Alkoxy carbo, force rumomois,
  • aromatic heterocycle examples include nitrogen such as furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidin, pyridazine, triazole, oxadiazole, thiadiazole and the like.
  • Atoms, sulfur atoms, and oxygen nuclear power include 5- to 6-membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 selected heteroatoms
  • examples of the non-aromatic heterocycle include: Tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, dioxolane, dithiolane, oxathiolane, pyrrolidine, pyrroline, imidazolidine, imidazoline, virazolidine, pyrazoline, piperidine, piperazine, oxazine, oxadiazine, thiazine, thiadiazine, morpholine, thiomol 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from nitrogen, sulfur and oxygen such as holin, pyran and tetrahydropyran and the above aromatic Examples include non-aromatic heterocyclic rings in which some or all of the heterocyclic rings are saturated bonds (preferably aromatic heterocyclic rings such as pyrazole, thiazole
  • substituted and optionally acyl group includes the “5- to 6-membered cyclic group” of the “substituted and optionally 5- to 6-membered cyclic group” represented by R 1 .
  • substituent “substituted and optionally hydroxyl group”, “optionally substituted thiol group”, “optionally substituted amino group”, “esterified, And a carboxyl group ”, and the same as the“ substituted and optionally acyl group ”.
  • the “substituted and optionally amino group” or the like is bonded to a carbo group, preferably rubamoyl, mono-C alkyl group.
  • Y 3 as formyl as a substituent, substituted! May be ⁇ C alkyl, substituted
  • a heterocyclic group, substituted ! may, allylmethyl, or a substituted, imino group optionally having a heterocyclic methyl is represented by Y (R °) — They mean those that fall into these definitions. Among these, 1) C alkyl, 2) C alkyl
  • Methyl (above 1), 2) may be substituted with halogen or hydroxyl, and 3), 4), 5) and 6) may be substituted with halogen, halogen or hydroxyl! C alkyl
  • substituent of B may be substituted at any position (including E and E) of 1 to 7 (preferably 1 to 2), the same or different, and the position of E Is unsubstituted
  • E and E are each optionally substituted carbon atoms (preferably
  • Examples include groups formed by removing two atoms, including benzene, furan, thiophene, pyridine, pyridazine, pyrimidine, benzimidazole, cyclopentane, cyclohexane, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine.
  • Divalent cyclic groups formed by removing two hydrogen atoms such as thiomorpholine and tetrahydropyran
  • a divalent cyclic group formed by removing two hydrogen atoms from benzene, pyridine, pyridazine, benzimidazole, cyclohexane, piperidine (preferably benzene) force is preferably used.
  • the “divalent cyclic group” represented by Z 1 is the same as the “5- to 6-membered ring” of the “substituted or 5- to 6-membered ring group” represented by R 1 .
  • it may have a substituent similar to the “substituent”, and in particular, as a substituent, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.), substituted with a halogen atom! /, Or C alkyl group (eg, methyl, ethyl, trifluoromethyl, trifluoro) Substituted with a halogen atom, and a c alkoxy group (
  • Examples include methoxy, ethoxy, propoxy, triflumizole Ruo b methoxy, although etc. triflumizole Ruo b ethoxy, etc.) which are preferred, it has been sigma preferred having no X 2 and z 2 other substituents are z 1
  • the substitution position of Z 2 is preferably the para position of X 2 .
  • Z 1 may be substituted with 1) a halogen atom, 2) substituted with a halogen atom, C alkyl group or 3) substituted with a halogen atom!
  • the divalent group represented by Z 2 is, for example,
  • Z 2a and Z 2b are each 0, S (0) m (m is 0, 1 or 2), an optionally substituted imino group (-N (R a )-) or a bond, and W 1 is a substituted, alkylene group, substituted, or an alkylene group, or a bond.
  • the bonding position of Z 2 may be any position when Z 1 is, for example, a benzene ring, but is preferably the para position.
  • the substituent () of the optionally substituted imino group represented by Z 2a and Z 2b includes a hydrogen atom, substituted or lower (C) alkyl [eg, methyl, ethyl, propyl,
  • C-alkylated cyanogens eg, cyanoethyl, cyanopropyl
  • Class (C) alkylsulfonyl (methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.)
  • Alkylene group of “substituted !, may! /, Alkylene group” represented by W 1 includes, for example, an alkylene chain represented by — (CH 2) ⁇ (kl is an integer of 1 to 4). Can be mentioned.
  • W 1
  • — (CH 2) — (CH ⁇ CH) — (CH 2) — (k2 and k3 may be the same or different. 0, 1 Or 2 However, the sum of k2 and k3 is 2 or less).
  • the alkylene group and alkene group represented by W 1 may have a substituent at any position (preferably on a carbon atom). Any one can be used as long as it can be bonded to a chain or an alk-lene chain.
  • lower (C 1) alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, s
  • ec-butinole ec-butinole, tert-butinole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
  • lower (C) cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl,
  • phosphono group which may be esterified, carboxyl group which may be esterified or amidated, hydroxyl group, oxo, hydroxyimino group, lower optionally substituted group ( C) alkoxyimino group and the like, preferably
  • Simino group hydroxyl group, cyano group, ester group or carboxy group which may be amidated (eg, carboxyl, C alkoxycarbonyl, strong rubamoyl, mono carbon
  • the phosphono group which may be esterified includes P (O) (OR 9 ) (OR 10 ) [wherein R 9 and R 1G are each hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or 3 carbon atoms. A cycloalkyl group of ⁇ 7, wherein R 9 and R 1G are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms represented by R 9 and R 1C) is methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl.
  • Neopentyl, hexyl and the like, and the cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • R 9 and R 1C) may be the same or different, but are preferably the same.
  • R 9 and Are bonded to each other to form a 5- to 7-membered ring, R 9 and R 1C> are bonded to each other, and- (CH
  • the side chain may have a substituent.
  • a strong substituent include a hydroxyl group and a halogen.
  • the esterified carboxyl group may be an ester of a carboxyl group and an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or a cycloalkyl group having 3 to 7 carbon atoms, such as methoxycarbohydrate.
  • the amide form of the carboxyl group may be a carboxyl group and an alkylamino group having 1 to 6 carbon atoms, a cycloalkylamino group having 3 to 7 carbon atoms, or a 5- to 8-membered cyclic amine (example: , Pyrrolidine, piperidine, morpholine, etc.), for example, rubamoyl, mono C alkyl rubamoyl, di C alkyl rubamoyl, cyclo
  • Examples thereof include pentylaminocarbonyl, cyclohexylaminocarbonyl, pyrrolidinocarbonyl, piperidinocarbol, morpholinocarbon, thiomorpholinocarbole and the like.
  • Z 2 either Z 2a or Z 2b is 0, S (0) m (m is 0, 1 or 2) or — N (R a )-(R a is a hydrogen atom or substituted ⁇ It may be a lower C alkyl group.
  • W is — (CH 2) ⁇ (p is an integer from 1 to 3) or Z 2 is
  • a divalent group that is -CH (OH)- is preferred.
  • Z 2 is one CH (OH) — or a divalent group is more preferred.Z 2 is one CH—, — CH (OH) —, — S (O) — CH— (m Is preferably 0, 1 or 2.
  • z 2a represents a bond, s, so or so, but in this case so is preferred so The configuration of (S) is preferred.
  • the nitrogen atom is quaternary ammonium - are ⁇ beam on or Okishidi spoon, even I, Amino group "include, Examples include 1- to 2-substituent groups, amino groups having 3 substituents, and nitrogen-atom grade ammonia. If there are two or more substituents on the nitrogen atom, the substituents may be the same or different. If there are three substituents on the nitrogen atom, N + R P R P R — N + R P R P R q and N + R P R q Rr ( , R q and R 1 are different from each other, showing a hydrogen or a substituent) may be any type of Amino groups.
  • the counter amino acid of the amino group includes anions of halogen atoms (eg, Cl_, Br ", I-, etc.) , Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and other anions that also induce inorganic acidity, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, apple Acids, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p Toluenesulfonic acid and other organic acid forces induced anions, acidic amino acid forces such as aspartic acid and glutamic acid induced anions, Cl_, Br 1, I, etc. are preferred.
  • halogen atoms eg, Cl_, Br ", I-, etc.
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, etc.
  • alkyl good
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyanooctyl, etc.
  • the cycloalkyl contains one heteroatom selected from a sulfur atom, an oxygen atom, and a nitrogen atom, and includes oxolan, thiolane, aziridine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, pyrrolidine, tetrahydropyran, tetrahydrothione.
  • Pyran, tetrahydrothiobirane 1-oxide, piperidine, etc. (preferably 6-membered tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, piperidine, etc.) may be bonded to the amino group which is 3rd position Or 4th (preferably 4th) is preferred;
  • the cycloalkyl is condensed with a benzene ring to form indane (eg, indan-1-yl, indan-1-yl, etc.), tetrahydronaphthalene (eg, tetrahydronaphthalene-5-yl).
  • indane eg, indan-1-yl, indan-1-yl, etc.
  • tetrahydronaphthalene eg, tetrahydronaphthalene-5-yl
  • tetrahydronaphthalene-6-yl preferably indane etc.
  • the cycloalkyl is bridged via a linear atomic chain having 1 to 2 carbon atoms, and bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nor, etc. (preferably, cyclohexyl having a bridge through a straight chain of 1 to 2 carbon atoms, etc. More preferably, it may form a bridged cyclic hydrocarbon residue such as bicyclo [2.2.1] heptyl);
  • Alkal which may be substituted (for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, preferably lower (C Arkuke
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Substituted ! may be aralkyl (eg, ferro-C alkyl (eg, benzil
  • Formyl or substituted ! may! /, Isyl (for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.), C1-C4 alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), C7-C10 aralkyl Oxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.);
  • Isyl for example, alkanol having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol
  • optionally substituted aryl eg, naphthyl, etc.
  • An optionally substituted heterocyclic group e.g., furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxadiazole
  • Nitrogen atoms such as thiadiazole, sulfur atoms and oxygen nuclear power 5 to 6 membered aromatic heterocycles containing 1 to 4 selected heteroatoms or benzofurans, benzofurans, Indian monoles, benzothiophenes, Fused heteroaromatic groups such as nudoxazone, benzthiazonole, indazozone, benzimidazole, quinoline, isoquinoline, quinoxaline, phthalazine, quinazoline, cinnoline, imidazopyridine are also formed by removing one hydrogen atom.
  • (1) optionally substituted alkyl, (2) optionally substituted cycloalkyl, (3) optionally substituted alkyl, (4) optionally substituted cycloalkenyl , (5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted acyl, (7) substituted, ally, and (8) substituted !, may, complex
  • the ring group may have V, and the substituent may be halogen, halogenated, or lower (C) alkyl.
  • a polar group such as a hydroxyl group, hydroxyl group, cyano group, ester group or carboxyl group (eg, hydroxy C alkyl)
  • C alkylsulfur eg methanesulfur, ethanesulfonyl
  • amino groups eg, amino, mono-C alkylamino di-C alkylamino,
  • Tetrahydropyrrole, piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole, etc. may be esterified or amidified ⁇ carboxyl groups (eg, carboxyl, C Alkoxy carbo, force rumomois,
  • the “amino group which may be substituted and the nitrogen atom may be quaternary ammomized or oxidized” represented by R 2 is preferably
  • Force may contain one selected heteroatom or may be condensed with a benzene ring Bridged via a straight chain of 1 to 2 carbon atoms, C cyclo Alkyl (e.g.
  • Halogen, halogenated, lower (C) alkyl or halogenated It may have 1 to 3 lower (C) alkoxy! /, May! /, One lower (C)
  • Halogen, halogenated may be lower (C 1) alkyl or halogenated
  • Halogen, halogenated may be lower (C 1) alkyl, halogenated
  • V may be lower (C) alkoxy, halogenated, may be lower (C) alkoxy
  • a nitrogen atom which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting atom, which is represented by R 2 is quaternary ammomized or
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocycle '' of ⁇ optionally oxidized nitrogen-containing heterocyclic group '' includes pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine , Triazole, oxadiazole, thiadiazole, etc.
  • heptane Azabicyclo [2.2.2] otatan (quinuclidine), etc. (preferably, bridging via a linear chain of 1 to 2 carbon atoms) Forming a bridged cyclic nitrogen-containing heterocycle of piperidine and the like.
  • nitrogen-containing heterocycle pyridine, pyridazine, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, imidazopyridine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, and azabicyclo [2.2.2.
  • Octane preferably pyridine, imidazole, triazole, imidazopyridine, pyrrolidine, piperidine, morpholine
  • the nitrogen atom of the “nitrogen-containing heterocycle” may be quaternary ammonia or oxidized.
  • the counter of the “nitrogen-containing heterocyclic group that is converted into a nitrogen-containing nuclear-grade ammonia is used as a halogen atom.
  • anions derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid ,
  • Anion derived from organic acids such as trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid Among them, Cl_, Br ", I-, etc.
  • the forces such as anions derived from acidic amino acids such as glutamic acid.
  • The" nitrogen-containing heterocyclic group is a carbon atom or a nitrogen atom.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” may have, as a substituent, halogen, substituted, or lower (C) alkyl, substituted !, or lower (C). Alkoxy, substituted
  • Good amino group eg, amino, mono-C alkylamino-containing di-C alkylamino-containing tetrahydro
  • Carbon, formyl, lower (C 1) alkanoyl, lower (C 1) alkyl sulfole An optionally substituted heterocyclic group (e.g., furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxadiazole, thiadiazole, etc.
  • heterocyclic group e.g., furan, thiophene, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazole, tetrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazole, oxadiazole, thiadiazole, etc.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” The nitrogen atom of "may be oxidized.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” may have a “substituted and optionally lower (C 1) alkyl”, “optionally substituted lower (C 2) alkoxy” as a substituent, "Replaced
  • each “cyclic group” may have include, for example, a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.), halogenated, and lower (C 1) alkyl. ,
  • a polar group such as a hydroxyl group, a cyano group, an ester group or an amidyl group
  • a lower (C) alkyl group eg, hydroxy C alkyl group
  • C alkylsulfol eg methanesulfur, ethanesulfur
  • “which may be substituted may contain a sulfur atom or an oxygen atom, and may be nitrogen-atom class ammomized or oxidized”.
  • the “nitrogen-containing heterocyclic ring” of the “nitrogen-containing heterocyclic group” may have a substituent as (1) halogen, (2) cyano, (3) hydroxyl group, (4) carboxyl group, (5) force rubermoyl group, (6) lower (C) alkoxy carbole, (7) lower (C) alkyl force rubermoyl or 5-6
  • cyclic amino such as piperidine-containing morpholino carboyl, (8) halogen, hydroxyl group, cyano group, lower (C) alkoxy, esterified or amidated, may be carboxyl
  • Substituted with a group may be lower (C) alkyl, (9) halogen, hydroxyl or lower (
  • R 5 and R 6 may each be an optionally substituted hydrocarbon group.
  • An optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group preferably, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted amino group; more preferably A substituted or unsubstituted hydrocarbon group
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic group together with the adjacent phosphorus atom.
  • alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl, etc.
  • alkyl good
  • cycloalkyl for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Alkal which may be substituted (for example, aryl having 2 to 10 carbon atoms such as allyl, crotyl, 2-pentale, 3-hexale, preferably lower (C) Arque
  • Cycloalkenyl optionally substituted (for example, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, such as 2 cyclopental, 2 cyclohexal, 2 cyclopentalmethyl, 2 cyclohexylmethyl, etc.) Can be mentioned); (5) Alkyl which may be substituted (eg, etul, 1 probe, 2 propyl, 1-butur, 2 pentyl, 3 hexyl, etc., preferably an alkyl having 2 to 10 carbon atoms, preferably Lower (C) alkyl etc.);
  • aralkyl eg, phenyl C alkyl (eg, benzil
  • aryls which may be substituted for example, phenyl, naphthyl and the like), and the like
  • Substituted ! may be possessed by aryl, and the substituent may be halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, or optionally substituted thiol group ( Eg, thiol, C alkylthio, etc.), substituted !, may be an amino group (eg, amino-containing mono-C
  • optionally substituted hydroxyl group represented by R 5 and R 6 include, for example, (1) optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert C alkyl such as butynole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, preferably low
  • optionally substituted alkyl eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec butyl, tert C alkyl such as butynole, pentinole, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl, preferably low
  • cycloalkyl for example, cyclopropyl, cyclobutyl, C cycloalkyl such as clopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.
  • Alkal which may be substituted (for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, preferably lower (C Arkuke
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Substituted ! may be aralkyl (eg, ferro-C alkyl (eg, benzil
  • Formyl or substituted ! may! /, Isyl (eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • Isyl eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • An aryl group that may be substituted (eg, phenyl, naphthyl, etc.) may be included, and a hydroxyl group may be mentioned.
  • Alkyl which may be substituted (2) Cycloalkyl which may be substituted, (3) Alkyl which may be substituted, (4) Cycloalkenyl which may be substituted , (5) optionally substituted aralkyl, (6) optionally substituted acyl, and (7) substituted, may have an ariel! /, May! / Substituents include halogen, nitro, sheared hydroxyl groups, and optionally substituted thiol groups (eg, thiol, C
  • Halogenated! / ⁇ C alkyl eg, trifluoromethyl, methyl
  • c alkoxy eg, methoxy, ethoxy,
  • Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc. Trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.), formyl, C alkanol (eg, Chill, propiool, etc.), C alkylsulfur (eg methanesulfur, ethane)
  • R 5 and R 6 may be bonded to each other to form a cyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring) with an adjacent phosphorus atom.
  • a cyclic group may have a substituent.
  • the substituent include halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, an optionally substituted thiol group (eg, thiol, C alkylthio, etc.), !, But, the amino group (
  • Razin piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole, etc., ester groups or carboxyl groups that may be amidated (eg, carboxyl, C alkoxycarbonyl, force Rubamoyl, mono C alkylcal
  • alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • optionally halogenated C alkoxy eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, etc.
  • the counter ion may be an anion of a halogen atom (eg, Cl_, Br ", I-, etc.) , Hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.
  • a halogen atom eg, Cl_, Br ", I-, etc.
  • Induced anions formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, succinic acid,
  • organic acids such as malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and anions derived from acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • Cl _, Br ", such as ⁇ is preferable.
  • alkyl for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, noel, decyl C alkyl, such as
  • cycloalkyl Preferably lower (C) alkyl, etc.); (2) optionally substituted cycloalkyl (for example, C cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, etc.)
  • Alkal which may be substituted (for example, allyl, crotyl, 2-pental, 3-hexyl, etc., C2-C10, preferably lower (C Arkuke
  • cycloalkenyl for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Cycloalkenyl etc. for example, 2-cyclopentyl, 2-cyclohexyl, 2-cyclopentylmethyl, 2-cyclohexylmethyl, etc. having 3 to 7 carbon atoms
  • Isyl eg, alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, etc.), alkylsulfo having 1 to 4 carbon atoms- (Eg, methanesulfol, ethanesulfol, etc.));
  • One or two optionally substituted aryls may be used, and an amino group and the like may be mentioned.
  • Alkyl which may be substituted (2) Cycloalkyl which may be substituted, (3) Alkyl which may be substituted, (4) Cycloalkenyl which may be substituted (5) optionally substituted acyl, and (6) optionally substituted aryl may have a halogen, nitro, sialylated hydroxyl group, optionally substituted, Thiol groups (eg, thiol, C alkylthio, etc.) are substituted! /
  • Mino groups eg, mono-containing mono-C alkyl-containing di-C alkyl-containing tetrahydropyro
  • 1-4 1-4 diol piperazine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, pyrrole, 5- to 6-membered cyclic amino such as imidazole), carboxyl group which may be esterified or amidylated (E.g., carboxyl, C alkoxy carb, force rumomoi, mono C alkyl
  • Alkyl eg, trifluoromethyl, methyl, ethyl, etc.
  • Alkyl may be halogenated
  • V c alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy
  • R 2 includes (1) an amino group in which the nitrogen atom which may be substituted may be quaternary ammonium or oxidated, and (2) a ring structure which may be substituted. It may contain a sulfur atom or oxygen atom as an atom! /, Which may be nitrogen-atom class ammomized or oxidized, or a nitrogen-containing heterocyclic group, (3) substituted It is preferable that it is an amidino group or (4) an optionally substituted gua-dino group. As R 2 , a nitrogen nuclear grade ammomation which may be substituted may be used.
  • An amino group which may be substituted, a nitrogen atom which may contain a sulfur atom or an oxygen atom as a ring-constituting ring atom may be oxidized, a nitrogen-containing heterocyclic group, etc. Is more preferably substituted, a teamino group, and a sulfur atom as an optionally substituted ring member. Contain an atom or an oxygen atom! /, I also, such as the particularly preferred nitrogen-containing heterocyclic group,.
  • R 2 is a group represented by the formula NRR "or ⁇ + RR'R" (wherein R, R 'and R “are each substituted! ⁇ aliphatic hydrocarbon group (aliphatic A chain hydrocarbon group and an aliphatic cyclic hydrocarbon group) or a substituted or unsubstituted alicyclic (non-aromatic) heterocyclic group) or a substituted nitrogen atom.
  • NRR or ⁇ + RR'R
  • the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” and the “optionally substituted alicyclic heterocyclic group” represented by R, R ′ and R ” are the substituent R
  • the “substituted or optionally amino group” shown in FIG. 2 may have! /, Or may be exemplified by the “substituted and optionally substituted aliphatic hydrocarbon group (for example, Each optionally substituted alkyl, cycloalkyl, alkyl, cycloalkenyl, etc.) ”and“ optionally substituted alicyclic bicyclic group (eg, optionally substituted 5 to 6 members) And non-aromatic heterocycles in the same manner.
  • an optionally substituted chain hydrocarbon group (for example, each An optionally substituted alkyl, alkell, etc.) may be preferably substituted.
  • R ′′ represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group (preferably an optionally substituted C cycloalkyl group; more preferably a substituted !, may! /, Cyclohexyl )
  • a substituted alicyclic heterocyclic group preferably a substituted saturated alicyclic heterocyclic group (preferably a 6-membered ring group); more preferably a substituted
  • tetrahydrobiral, substituted may be tetrahydrothiobilal or substituted V, may be piperidyl; particularly preferably substituted, may be tetrahydrovillar Is preferred.
  • the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group” of the “nitrogen-containing aromatic heterocyclic group in which the nitrogen atom which may be substituted may be oxidized” represented by R 2 is preferably exemplified by Among gin, imidazole, triazole, and imidazopyridine, imidazole and triazole are particularly preferable.
  • Substituted ! may, hydrocarbon group”, “substituted, may, C alkyl” in the substituent represented by R 4 of the imino group of Y and the substituent of the imino group of Y, etc.
  • the surface modifier used in the present invention covers the surface of the active ingredient, acid or base, and prevents adhesion of particles, thereby improving the active ingredient stability, disintegration rate, dissolution rate, and tabletability.
  • examples thereof include anhydrous carboxylic acid (eg, AEROSIL, distributor: Nippon Aerosil), calcium silicate, aluminum silicate, titanium oxide, aluminum oxide, and the like.
  • the free form and extremely poorly soluble compound includes amphoteric, basic, or acidic compounds.
  • the powerful compound is an amphoteric or basic compound
  • the object of the present invention is achieved. In order to do this, an acid is added, whereas if the powerful compound is an amphoteric or acidic compound, a base is added.
  • amphoteric compound means a partial structure showing a pKa of 7.5 or more (preferably 8.5 or more) and a partial structure showing a pKa of 6.5 or less (preferably 5.5 or less) The compound which has this.
  • basic compound refers to a compound having a partial structure showing a pKa of 7.5 or more (preferably 8.5 or more).
  • acidic compound refers to a compound having a partial structure showing a pKa of 6.5 or less (preferably 5.5 or less).
  • the acid used in the present invention is one that is solid at room temperature (15 to 25 ° C.) or one that is liquid. However, it is preferable to use an acidic compound that is a solid.
  • the “acid” include carboxylic acids (eg, acetic acid, lactic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, succinic acid (including succinic anhydride), oxalic acid, malonic acid, maleic acid, dl-malic acid.
  • Stearic acid, adipic acid Stearic acid, adipic acid
  • sulfonic acid eg, aminoethylsulfonic acid
  • acidic polysaccharide eg, alginic acid
  • acidic amino acid eg, glutamic acid, aspartic acid
  • amino acid eg, glycine hydrochloride, hydrochloric acid
  • mineral acid e.g, mineral acid, and the like, and these may be hydrates or anhydrides. These may be used alone or in combination of two or more.
  • fumaric acid, adipic acid, malic acid, acetic acid, tartaric acid, succinic acid, and succinic acid are preferred because carboxylic acid is preferred.
  • tartaric acid, fumaric acid or citrate which is a solid carboxylic acid at normal temperature, is preferred, and in particular, citrate is preferred.
  • the base used in the present invention may be either a solid at room temperature (15 to 25 ° C.) or a liquid, but a basic compound that is a solid may be used.
  • a basic compound that is a solid may be used.
  • the “base” include hydroxide compounds (eg, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium hydroxide), carbonate compounds (eg, sodium carbonate, sodium bicarbonate). , Potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate), amine compounds which show alkalinity in aqueous solution, amido compounds, ketone compounds, etc., which may be hydrates or anhydrides. You may use one or more of these.
  • the solid preparation of the present invention comprises, in addition to the above-mentioned ingredients, other medicinal ingredients other than those that are easily gelled, and excipients, disintegrants, binders, lubricants, and colorants used in the solid preparation. , A fragrance, and a light-shielding agent may be included.
  • the “medicinal component” is not particularly limited.
  • the medicinal component that is easily gelled is a compound of the formula (I)
  • a reverse transcriptase inhibitor and a Z or protease inhibitor are used. They can be used in combination.
  • specific examples of these drugs include zidovudine, didanosine, zanorecitabine, lamivudine, stavudine, saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir and the like.
  • excipients include lactose, starch, sucrose, mannitol, crystalline cellulose, light anhydrous carboxylic acid, magnesium carbonate, calcium carbonate, calcium phosphate, sulfate Examples include russia, aluminum silicate, and aluminum metasilicate.
  • disintegrant include carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and cross-linked insoluble polybulur pyrrolidone.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic powder, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystals
  • examples include cellulose, dextrin and pullulan.
  • lubricant examples include stearic acid, calcium stearate, magnesium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • coloring agent examples include yellow iron sesquioxide, iron ferric acid trioxide, and the like.
  • the “perfume” may be either a synthetic product or a natural product, such as lemon flavor, lime flavor, orange flavor, strawberry flavor, and menthol.
  • Examples of the “light-shielding agent” include titanium dioxide, talc, calcium carbonate, and magnesium carbonate.
  • a preferred embodiment of the solid preparation of the present invention includes those containing talc or koji and magnesium stearate in addition to the above components.
  • Examples of the dosage form of the solid preparation of the present invention include a round tablet or an oval tablet, and a tablet such as a coated tablet thereof. Of these, a coating agent is preferred.
  • the content of the medicinal component easily gelled in the solid preparation of the present invention is not particularly limited, but is usually 0.1 to 45% (WZW) based on the whole solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention is preferably 0.1 to 20 parts by weight, more preferably 1 to: LO parts by weight, particularly preferably 1 to 5 parts by weight, based on 1 part by weight of a medicinal component that easily gels. Contains.
  • the solid preparation of the present invention is preferably 0.05 to 20 parts by weight, more preferably 0.1 to 15 parts by weight, and particularly preferably 1 to 15 parts by weight of the surface modifier with respect to 1 part by weight of the medicinal component that is easily gelled. 0.5 to 5 parts by weight
  • the content of acid or base in the whole solid preparation of the present invention is preferably 2 to 85% (w / w), more preferably 5 to 65% (w / w ), Particularly preferably 8 to 17% (w / w).
  • the solid preparation of the present invention can be produced by combining known methods employed according to the dosage form. What is necessary is just to determine the conditions of each process according to a conventional method. However, at this time, before mixing the medicinal component easily gelled with the acid or base, it is important to mix the medicinal component easily gelled and / or the acid or base with the surface modifier in advance. . In addition, it is preferable to mix an acid (or base) with a surface modifier in advance, and in particular, it is preferable to mix both a medicinal ingredient that is easily gelled and an acid or base with the surface modifier. ⁇ .
  • the solid preparation produced in this way is easily gelled, and is expected to have a structure in which a surface modifier is attached to the surface of a medicinal component and a small mass of Z or acid (or base). Therefore, it is expected that the excellent effect is exhibited.
  • the present invention is not limited to this.
  • a medicinal component that is easily gelled (hereinafter sometimes abbreviated as medicinal component) and a surface modifier are mixed to modify the surface of the medicinal component.
  • a device having a stirring mechanism such as a mixer such as a tumbler mixer or a kneading granulator is used for the mixing.
  • acid (or base) and a surface modifier are mixed to modify the surface of the acid (or base).
  • these and a binder are mixed and granulated to prepare granules. Mixing and granulation are performed using a conventional granulator.
  • an excipient and Z or a disintegrating agent, a medicinal component and / or a mixture obtained by previously mixing an acidic compound (pre-mix) and a binder may be mixed and granulated.
  • the mixing and granulation of the medicinal component and Z or acid (or base) and the binder is preferably performed at about 0 to 100 ° C.
  • the content of the binder used in the granules is about 0.1 to 50% by weight.
  • the content of the excipient and disintegrant used in the granules is about 1 to 99.9% by weight and about 0.1 to 50% by weight, respectively.
  • the resulting granule should contain 50% or more particles of 50 111 or 1.5 mm (preferably Contains more than 50% particles of 150 m to 1. Omm).
  • the resulting granules may be dried at about 10-80 ° C for about 0.01-72 hours. Further, the prepared granules may be sized. For sizing, a commercially available sizing machine such as a power mill is usually used. The granulated granules contain 50% or more of particles of about 50 m to 1.5 mm (preferably 50% or more of particles of 150 m to 1. Omm). You can also add disintegrants such as croscarmellose sodium and lubricants such as magnesium stearate. Further, an acid (or base) subjected to surface modification may be added. The acid (or base) may be used as it is without surface modification.
  • a commercially available mixer such as a tumbler mixer is usually used.
  • the amount of disintegrant used and the content of lubricant are about 0.1 to 50% by weight and about 0.1 to 10% by weight, respectively, slightly more than the amount used in normal formulations.
  • the obtained mixed granule may be used as it is as a granule, but is usually tailored into a dosage form such as a pill, a tablet, or a capsule. Preferably, it is formed into a tablet such as a round tablet, Honore or Oblong tablet.
  • a commercially available molding machine such as a tablet machine is used for molding.
  • the tableting pressure for molding into tablets is usually about 1 to 25 kN.
  • Round tablets are usually about 5 to 20 mm in diameter and about 1 to 10 mm in thickness.
  • Opal tablets usually have a major axis of about 7 to 20 mm, a minor axis of about 5 to 15 mm, and a thickness of about 1 to 10 mm.
  • Oblong tablets usually have a major axis of about 7 to 20 mm, a minor axis of about 5 to 15 mm, and a thickness of about 1 to 10 mm.
  • film coating may be further applied.
  • a pan coating apparatus is usually used.
  • film-coated tablets include film-coated round tablets, film-coated opal-type tablets, and film-coated oblong-type tablets.
  • Film-coating liquids are high in film coatings such as hydroxypropyl methylcellulose. It can be prepared by dissolving or suspending the molecule in a solvent such as water.
  • a colorant or a light-shielding agent is further added to the film coating solution.
  • the product (tablet) temperature when sprayed with the film coating solution is preferably controlled to about 10 to 100 ° C. Control to about 30 to 80 ° C, more preferable to control to about 40 to 60 ° C Force S is more preferred.
  • the solid preparation of the present invention can be produced, for example, by a production method including (Step A) and Z or (Step A ′) and (Step B) in the following steps.
  • Step A Easily gelled if desired! Mixing the glaze active ingredient and surface modifier;
  • Step B After step A (and Z or step A'), acid (or base) and surface Mixing a mixture containing a modifier with an easily gelled glaze active ingredient (or a mixture containing an easily gelled glaze active ingredient and a surface modifier).
  • the medicinal component and the acid (or base) which are easily gelled are uniformly mixed.
  • the medicinal component and the acid (or base) that are easily gelled are preferably powders, particularly 70% by weight or more (for example, 70% to 90% by weight, 80% by weight or more).
  • a powder that passes through a 75 ⁇ m mesh is preferred.
  • the average particle size of a strong powder is usually about 1 ⁇ m or more.
  • the acid (or base) is a liquid, it can be absorbed by a carrier with the same particle size (eg, anhydrous carboxylic acid (eg, AEROSIL, distributor: Nippon Aerosil), calcium silicate, aluminum silicate). Can be used.
  • the surface modifier preferably has a particle size of 1Z5 or less, more preferably 1Z10 or less, relative to the particle size of the medicinal component powder or acid (or base) powder that is easily gelled. More preferably, it is 1Z100 or less. . Specifically, the average particle size is about 5 ⁇ ! It is preferable that the thickness is about 5 ⁇ m, more preferably about 7 nm to 100 nm, and particularly preferably about 10 nm to 50 nm.
  • the average particle diameter refers to the number-based median diameter.
  • the solid preparation of the present invention is a tablet
  • a mixture containing a medicinal ingredient, a surface modifier, and an acid (or base) that are easily gelled is tableted by a conventional method.
  • a tablet is obtained.
  • a coating agent can be obtained by coating this tablet by a conventional method.
  • the above-described medicinal components that easily gel, the surface modifier, and the components other than the acid (or base) may be added in an appropriate step similar to the method for producing a normal solid preparation.
  • the solid preparation of the present invention can be administered to a subject according to a usual administration method.
  • the compound A has an average particle size of 1.52 ⁇ m
  • the light anhydrous anhydrous has an average particle size of about 12 nm
  • the anhydrous citric acid has 200 mesh (opening 75 ⁇ m). ) was passed through 92.7%.
  • HPC-L hydroxypropylcellulose
  • Compound A (56.9g), anhydrous citrate (150g), and light anhydrous caustic anhydride (air mouth gill) (24g) are thoroughly mixed in a bag and mixed together. Perform reforming. After that, in a fluidized bed granulator / dryer, the main ingredient 'acid-surface modifier mixture (230.9g), mantol (683.1g) and crystalline cellulose (160g) were mixed uniformly, and then hydroxypropylated in the machine. An aqueous solution in which cellulose (HPC-L) (24 g) was dissolved was sprayed and granulated, and then dried with the same machine. The obtained granules were sieved and sized using a 16 mesh sieve.
  • compound A 120 g
  • mannitol 171.6 g
  • crystalline cellulose 36 g
  • HPC-L hydroxypropylcellulose
  • the aqueous solution in which the solution was dissolved was sprayed and granulated, and then dried in the same machine.
  • the obtained granules were sieved and sized using a 16 mesh sieve. Further, 282 g of this granule was taken, and croscarmellose sodium (Ac-D to Sol) (15 g) and magnesium stearate (3 g) were added thereto and mixed in a bag to obtain a mixed granule.
  • This mixed granule was tableted to a weight of 30 Omg with a tableting machine using a 9.5 mm ⁇ punch to make an uncoated tablet.
  • a film coating solution consisting of hydroxypropylmethylcellulose (19.6 g), polyethylene glycol 6000 (4 g), titanium oxide (2 g), and yellow iron sesquioxide (0.4 g) is applied to the resulting tablets in a pan-type coating machine (High coater, Freund Was sprayed to obtain film-coated tablets. At this time, the conditions were controlled so that the product temperature was 30 ° C to 50 ° C.
  • Control Example 1 is a tablet containing no surface modifier and no acid or base.
  • Control Example 2 is a tablet containing succinic anhydride with no surface modifier.
  • Example 1 is a tablet containing light and anhydrous citrate as surface modifiers.
  • Example 2 is a tablet which contains light caustic anhydride, which is a surface modifier, and succinic anhydride, and is obtained by surface-treating compound A and succinic anhydride with light caustic anhydride.
  • poor fluidity was observed in the fluidized bed granulator, and it was found that the productivity was poor.
  • These tablets were subjected to a disintegration test, a dissolution test, and a stability test. The disintegration test was performed according to the JP disintegration test method.
  • Table 1 shows the results of the disintegration test. As is apparent from this surface force, the preparation of Control Example 1 did not completely disintegrate. For the preparation of Control Example 2, it took 30 minutes or more to disintegrate. On the other hand, the preparation of Example 1 was excellent in disintegration, and the preparation of Example 2 was further excellent in disintegration.
  • As the test solution 900 ml of 0.1% cetyltrimethylammonium bromide-containing disintegration test method first solution (pH 1) was used.
  • Figure 1 shows the results of the dissolution test.
  • the preparation of Control Example 2 has a slow elution ability.
  • the preparation of Example 1 has excellent dissolution of the active ingredient, and the preparation of Example 2 has further excellent dissolution of the active ingredient. It was.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 242 nm)
  • This mixed granule was tableted to a weight of 600 mg with a tableting machine using a 13.5 mm ⁇ 8.5 mm ⁇ oblong type punch to make an uncoated tablet.
  • the resulting tablet is coated with hydroxypropylmethylcellulose (139g), polyethylene glycol 6000 (32g), titanium oxide (16g), yellow ferric oxide (3g) film coating solution, pan-type coating machine (Driacoater, Purreck) Was sprayed to obtain film-coated tablets.
  • the conditions were controlled so that the product temperature was 40 ° C-50 ° C.
  • 5 mg tablets were prepared by adjusting Compound A and mannitol content.
  • the disintegration property of the said solid formulation can be improved in the solid formulation containing the medicinal component which is easy to gelatinize.
  • the productivity of the said solid formulation can be improved in the solid formulation which improved the disintegration property of the solid formulation.
  • the stability of the said solid formulation can be improved in the solid formulation which improved the disintegration property of the solid formulation.

Landscapes

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Description

明 細 書
固形製剤
技術分野
[0001] 本発明は固形製剤、より詳細にはゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤に関 する。
背景技術
[0002] 薬効成分の中には、ゲルイ匕し易いものが存在する。このような薬効成分を含有する 固形製剤は、薬効成分の体内への吸収速度が著しく低下する。これは、通常であれ ば、固形製剤を経口投与した場合には、固形製剤は胃腸内で崩壊し、薬効成分が 溶出して体内に吸収されるのに対し、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤を 経口投与した場合には、薬効成分がゲルィ匕することにより、固形製剤の崩壊が妨げ られること〖こよるちのである。
本発明者らは、上記の問題を解決すべく鋭意研究を行った結果、ゲル化し易い薬 効成分を含有する固形製剤に酸または塩基を配合することによりゲル化を防止でき ることを見出した。
しかし、固形製剤に酸や塩基を配合すると、今度は酸や塩基の影響により製剤の 崩壊性が損なわれてしまうこと、および打錠工程にぉ ヽて障害が生じること (具体的 には杵に錠剤が付着すること）により製剤の製造性が損なわれることが明らかになつ た。また、固形製剤に酸や塩基を配合した場合は、製剤が潮解性、吸湿性をもち、製 剤の安定性が損なわれる問題が生じる。
そこで、本発明者らは、さらに検討を行った結果、酸または塩基に加えて、表面改 質剤を配合することにより、これらの問題を解決できることを見出した。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 本発明は、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤 の崩壊性を向上させることを目的とする。
本発明は、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形製剤 の溶出性を向上させることをさらなる目的とする。
本発明は、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、製造性を向上させ ることをさらなる目的とする。
本発明は、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、安定性を向上させ ることをさらなる目的とする。
課題を解決するための手段
本発明は、
[1]ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製 剤；
[2]ゲルィ匕しゃすい薬効成分が、フリー体になったときに超難溶性である化合物の塩 である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[3]ゲルィ匕しゃすい薬効成分が両性または塩基性ィ匕合物の塩であり、酸または塩基 が酸である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[4]塩が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フ マル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン 酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸、アルギニン、リジン、またはオル- チンとの塩である上記 [2]記載の固形製剤；
[5]両性もしくは塩基性ィ匕合物またはその塩が、式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5〜6員環を示し、
X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8〜1 0員環を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい 窒素原子を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素
2 3
原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、
aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
X2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、
Z1は結合手または 2価の環状基を示し、
Z2は結合手または 2価の基を示し、
R2は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシド化され ていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕され ていてもよい含窒素複素環基、（3)式
[化 2]
Figure imgf000004_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて 、てもよ 、アミノ基を示し、 R5および R6は互 ヽに結合して隣 接する燐原子とともに環状基を形成して ヽてもよ ヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽ てもよ 、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよ ヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される 化合物またはその塩である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[6]酸または塩基が固体である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[7]酸がカルボン酸、スルホン酸、酸性多糖または酸性アミノ酸である上記 [1]記載 の固形製剤；
[8]酸がカルボン酸である上記 [ 1]記載の固形製剤；
[9]カルボン酸がフマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはク ェン酸である上記 [8]記載の固形製剤； [10]カルボン酸カ^ェン酸である上記 [9]記載の固形製剤；
[11]ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、酸または塩基を 0. 1〜20重量部含 有する上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[12]ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、表面改質剤を 0. 05〜20重量部含 有する上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[ 13]錠剤である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[ 14]被覆剤である上記 [ 1 ]記載の固形製剤；
[ 15]酸または塩基の含有率が全体の 2〜85% (w/w)である上記 [ 1]記載の固形 製剤；
[ 16]酸または塩基の含有率が素錠の 2〜85% (w/w)である上記 [ 1]記載の固形 製剤；
[17]さらにタルクまたは Zおよびステアリン酸マグネシウムを含有する上記 [ 1 ]記載 の固形製剤；
[18]ゲル化しやすい薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形 製剤の製造方法であって、少なくとも当該酸または塩基が予め軽質無水ケィ酸と混 合されて！/、ることを特徴とする製造方法；
[19]表面改質剤の平均粒子径が、ゲル化しやすい薬効成分の粉末の平均粒子径 に対し、 1Z5以下である上記 [18]記載の製造方法；
[20]表面改質剤の平均粒子径が、酸または塩基の粉末の平均粒子径に対し、 1/ 5以下である上記 [18]記載の製造方法；および
[21]表面改質剤の平均粒子径が、約 5ηπι〜5 /ζ mである上記 [18]記載の製造方 法等を提供するものである。
発明の効果
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形 製剤の崩壊性を向上させることができる。
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形 製剤の溶出性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形 製剤の製造性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形 製剤の安定性を向上させることができる。
図面の簡単な説明
[0006] [図 1]化合物 Aの溶出率を示すグラフである。
発明を実施するための最良の形態
[0007] 本明細書中、「ゲルイ匕し易い薬効成分」とは、水存在化、すなわち、例えば飲料水 等の水、または唾液および胃液等の体液に曝された場合にゲルイ匕し易 ヽ薬効成分 をいう。
本発明の適用に適した「ゲル化し易!ヽ薬効成分」としては、フリー体で超難溶性で ある化合物の塩が挙げられる。ここで、「超難溶性」とは、その化合物が、生体内への 投与によって、曝されうるいずれかの環境下で、 10_3mgZmL以下、好ましくは 10— 4mgZmL以下、更に好ましくは 10_5mgZmL以下の溶解度を示す性質をいう。か 力る化合物がゲル化し易い性質を示すには、その塩が、そのフリー体よりも高い溶解 度を示す必要がある。両者の溶解度差が大きい（例えば、 1000倍、好ましくは 1000 0倍、更に好ましくは 100000倍）ほど、その化合物はゲルイ匕し易い傾向を示す。 薬効成分の溶解度は、具体的には、 20°Cの条件下で lOmgの薬効成分を 10mL の精製水に懸濁し、その後濾過し、精製水中に溶解した薬効成分について高速液 体クロマトグラフィーによりその含有量を測定して求めることができる。
[0008] ここで、塩の具体例としては、例えば、無機塩基との塩 (例えばナトリウム塩、力リウ ム塩などのアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩 ；ならびにアルミニウム塩、アンモ-ゥム塩）、有機塩基 (例えばトリメチルァミン、トリエ チルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァ ミン、ジシクロへキシルァミン、 N, N，—ジベンジルエチレンジァミン）との塩、無機酸（ 例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）との塩、有機酸 (例えばギ酸、酢酸、 トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リン ゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸）との塩、塩基 性 (例えばアルギニン、リジン、オル-チン)または酸性アミノ酸 (ァスパラギン酸、ダル タミン酸）との塩などが挙げられる。
「ゲルイ匕し易い薬効成分」としては、例えば、国際公開 03Z055525号パンフレット に開示され、当該パンフレットに記載の方法等により製造可能な公知化合物である 式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5〜6員環を示し、
X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8〜1 0員環を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい
1 4
窒素原子を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素
2 3
原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、
aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
X2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、
Z1は結合手または 2価の環状基を示し、
Z2は結合手または 2価の基を示し、
R2は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシド化され ていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕され ていてもよい含窒素複素環基、（3)式
[化 4]
Figure imgf000008_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて 、てもよ 、アミノ基を示し、 R5および R6は互 ヽに結合して隣 接する燐原子とともに環状基を形成して ヽてもよ ヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽ てもよ 、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよ ヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される 化合物の塩が挙げられる。
以下、本明細書中において、ハロゲンの例は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を 包含する。
上記式 [I]中、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6員環基」の「5〜6員環」と しては、ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素、シクロペンタン、シクロへキサン、シ クロペンテン、シクロへキセン、シクロペンタンジェン、シクロへキサンジェンなどの 5 〜6員の脂肪族炭化水素、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、 チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン 、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸 素原子力 選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の芳香族複素 環、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジン 、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジ ン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリ ン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原子およ び酸素原子力 選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の非芳香 族複素環など力 水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられるが、なかでも 、「5〜6員環」としては、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、シクロペンタン、シク 口へキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒ ドロピラン (好ましくは、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。
R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6員環基」の「5〜6員環」が有して!/、てもよ い「置換基」としては、例えば、ハロゲン、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されて V、てもよ 、チオール基 (硫黄原子は酸化されて 、てもよく、置換されて!、てもよ 、スル フィエル基または置換されて 、てもよ 、スルホ-ル基を形成して 、てもよ 、）、置換さ れていてもよいアミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化されていてもよい カルボキシル基、置換されて!、てもよ 、芳香族基などが用いられる。
R1の置換基としてのハロゲンの例としては、上記のものが挙げられ、とりわけフッ素 および塩素が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよいアルキルにおけるアルキルとしては、直 鎖状または分枝状の炭素数 1〜10のアルキル、例えばメチル、ェチル、プロピル、ィ ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アル
1-10 キル、好ましくは低級 (C )アルキルが挙げられる。該置換されて!、てもよ 、アルキ
1-6
ルにおける置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよい チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基（
1 -4
例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺ
1-4 1-4
ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例 、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキルカル
1-4 1-4
バモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1 -4 1-4 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォ 口エトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい c アルコキシ—C アルコキシ（例、
1 -4 1-4
メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフ ルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 c アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-
2-4
ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）な
1-4
どが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。 R1の置換基としての置換されて 、てもよ 、シクロアルキルにおけるシクロアルキルと しては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シク 口へプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる。該置換されていてもよいシ
3-7
クロアルキルにおける置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されて
V、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ
1-4
Vヽァミノ基（例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピ
1-4 1-4
ローノレ、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ一ノレ、イミダゾール などの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボ キシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C ァ
1-4 1-4 ルキルカルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ
1-4
V、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、
1-4
トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ—C アルコ
1 -4 1 -4 キシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエト キシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、
2-4
プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-
1-4
ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよい水酸基における置換基としては、（1)置 換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチ ル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチ ル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは
1-10
低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1 -6
(2)置換されて!、てもよく、ヘテロ原子を含有して 、てもよ ヽシクロアルキル (例えば、 シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなど (DC シクロアルキル；テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチェニル、ピロリジニル、ビラ
3-7
ゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チォモルホリニル、テトラヒドロ ビラニル、テトラヒドロチォピラニルなどの 1〜2個のへテロ原子を含有する飽和の 5〜 6員複素環基など (好ましくはテトラヒドロビラ-ルなど）；などが挙げられる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジ
1-4
ル、フエネチルなど）などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2〜4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どの置換基が挙げられ、
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、およ び（7)置換されて 、てもよ 、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン、 ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル
1-4 キルチオなど）、置換されて!ヽてもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入
1-4
ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チ
1-4
オモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステル化ま たはアミド化されて！/、てもよ！/、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシ力
1-4
ルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキルカルバモ
1-4 1-4
ィルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル
1-4
、ェチルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
1-6
プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど；好ましくはハロゲ ン化されて 、てもよ 、C アルコキシ）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、
1-4 2-4
プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-
1-4
ルなど）、置換されていてもよい 5〜6員の芳香族複素環〔例、フラン、チォフェン、ピ ローノレ、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソ キサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾールなど の窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個 を含有する 5〜6員の芳香族複素環など；該複素環が有して!/、てもよ!/、置換基として は、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、チオール基、アミノ基、カルボキシル基、ハロゲ ン化されて 、てもよ 、C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハ
1-4
ロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
1-4
シ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、
2-4
ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタ
1 -4
ンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。〕など が挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されていてもよいチオール基における置換基としては、上 記した「 の置換基としての置換されて 、てもよ 、水酸基における置換基」と同様な ものが挙げられるが、なかでも
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 -10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジ
1-4
ル、フエネチルなど）などが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなど）が挙げられるな どが好ましく、
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアルキ ル、（3)置換されていてもよいァラルキル、および (4)置換されていてもよいァリール が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されてい てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽ
1-4
アミノ基（例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロピロ
1-4 1-4
ール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールな どの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキ シル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アル
1-4 1-4 キル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/ヽ
1-4
C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、ト
1 -4
リフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい c アルコキシ—C アルコ
1-4 1-4 キシ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエト キシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、
2-4
プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-
1-4
ルなど)などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されて 、てもよ 、ァミノ基の置換基としては、上記した「 の置換基としての置換されて 、てもよ 、水酸基における置換基」と同様な置換基を 1 〜2個有していてもよいアミノ基などが挙げられるが、なかでも（1)置換されていてもよ いアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s ec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へ プチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アル
1- 10 1-6 キルなどが挙げられる）；
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）； (5)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2〜4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）な どが好ましく、
上記した（1)置換されて 、てもよ 、アルキル、 (2)置換されて!、てもよ 、シクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが 有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていて もよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）
1-4 、置換されて!、てもよ！/ヽァ ミノ基（例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロピロ
1-4 1-4 一 ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど の 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシ ル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキ
1-4 1-4 ルカルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ!/ヽ C
1 -4
アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリ
1 -4
フルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい c アルコキシ—C アルコキ
1-4 1-4 シ（例、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシェトキ シ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プ
2-4
口ピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホニル
1-4
など)などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
また、 R1の置換基としての置換されていてもよいアミノ基は、ァミノ基の置換基同士 が結合して、環状アミノ基 (例えば、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モ ルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員環の環構成窒素原 子力 水素原子 1個を除いて形成され、窒素原子上に結合手を有する環状アミノ基 など）を形成していてもよい。該環状アミノ基は、置換基を有していてもよぐかかる置 換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（ 例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!ヽてもよ ヽァミノ基 (例、アミ入 モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピ
1 -4 1-4
ペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状 ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例、カルボ キシル、 C アルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル
1-4 1 -4
、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C アルコキシ（
1-4 1-4
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロェトキ シなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ！/、C アルコキシ—C アルコキシ（例、メトキシ
1-4 1-4
メトキシ、メトキシエトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフル才ロ エトキシエトキシなど）、ホルミル、 c アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど
2-4
)、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙
1-4
げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されて!、てもよ!/、ァシルとしては、
(1)水素、
(2)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 -10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(5)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(6)置換されていてもよい 5〜6員の単環の芳香族基 (例えば、フエニル、ピリジルな どが挙げられる）などがカルボ-ル基またはスルホニル基と結合したもの（例、ホルミ ル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロ ィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィル、シクロブタンカルボニル、シクロペン タンカルボニル、シクロへキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル、クロトニル、
2—シクロへキセンカルボニル、ベンゾィル、ニコチノィル、メタンスルホニル、エタンス ルホニル等）が挙げられ、上記した（2)置換されて!ヽてもよ ヽアルキル、 (3)置換され ていてもよいシクロアルキル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されて V、てもよ 、シクロアルケ-ル、および（6)置換されて!、てもよ 、5〜6員の単環の芳香 族基が有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換され て！、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!ヽても
1-4
よいアミノ基（例、ァミノ、モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロ
1-4 1-4
ピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾー ルなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C
1-4 1-4 アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽても
1-4
よ!、C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキ
1 -4
シ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ C ァ
1-4 1-4 ルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシ エトキシ、トリフルォロエトキシエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチ
2-4
ル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスル
1-4
ホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としてのエステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基としては、
(1)水素、
(2)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 -10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-6
(3)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ られる）；
(4)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 ペンテ- ル、 3 へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(5)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2 シクロペンテ-ル、 2 シク 口へキセ -ル、 2 シクロペンテ-ルメチル、 2 シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなど）などがカルボ- ルォキシ基と結合したもの、好ましくはカルボキシル、低級 (C )アルコキシカルボ
1-6
ニル、ァリールォキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ ポキシカルボ-ル、フエノキシカルボ-ル、ナフトキシカルボ-ルなど）などが挙げら れ、上記した（2)置換されていてもよいアルキル、（3)置換されていてもよいシクロア ルキル、（4)置換されていてもよいァルケ-ル、（5)置換されていてもよいシクロアル ケ -ル、および（6)置換されて!、てもよ 、ァリールが有して 、てもよ 、置換基としては 、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール 、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ ヽァミノ基 (例、アミ入モノ C アル
1-4 1-4 キルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モル
1-4
ホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、ェ ステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C ァ
1-4 ルコキシカルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキ
1-4 1-4 ルカルバモイルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エト
1-4
キシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ハロゲン 化されていてもよい C アルコキシ C アルコキシ（例、メトキシメトキシ、メトキシェ
1-4 1-4
トキシ、エトキシエトキシ、トリフルォロメトキシエトキシ、トリフルォロエトキシエトキシな ど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルス
2-4 1 -4 ルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数 としては、 1〜3個が好ましい。
R1の置換基としての置換されて 、てもよ 、芳香族基における芳香族基としては、フ ニル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ォ キサゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、テトラゾリル、ピラジュル、ピリミジニル、ピ リダジニル、トリァゾリル等の 5〜6員の同素または複素環芳香族基、ベンゾフラン、ィ ンドーノレ、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾーノレ、インダゾーノレ 、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シ ンノリン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基などが挙げられる。これらの芳 香族基の置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチ オール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基 (例
1-4
、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピペラ
1-4 1-4
ジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員 の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例、 カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバ
1-4 1 -4 モイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/ヽ C アルキ
1-4 1-4 ル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1-4 ルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォ 口エトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C
2-4 1 アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ
-4
、置換基の数としては、 1〜 3個が好ましい。
力かる R1の置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって環のいず れの位置に置換していてもよい。また、 R1で示される「置換されていてもよい 5〜6員 環」の「5〜6員環」が 2個以上の置換基を有する場合、これらのうち、 2個の置換基が 互いに結合して、例えば、低級 (C )アルキレン (例、トリメチレン、テトラメチレンな
1-6
ど）、低級（C )ァノレキレンォキシ（例、 CH -O-CH 一、 -O-CH -CH -
1-6 2 2 2 2
、 -O-CH -CH -CH 一、 -O-CH 一 CH— CH— CH —、 一 O— C (CH
2 2 2 2 2 2 2 3
) (CH ) -CH— CH—など）、低級（C )アルキレンチォ（例、— CH -S-CH
3 2 2 1-6 2 2 一、 -S-CH -CH 一、 -S -CH -CH 一 CH —、 一 S— CH— CH— CH—
2 2 2 2 2 2 2 2
CH―、 一 S— C (CH ) (CH )— CH— CH—など）、低級（C )アルキレンジォ
2 3 3 2 2 1-6
キシ（例、 O— CH— O—、 -O-CH -CH O—、 -O-CH CH— CH — O など）、低級（C )ァノレキレンジチォ（例、 S— CH— S—、 -S-CH— C
1-6 2 2
H— S 、 一 S— CH— CH— CH— S など）、ォキシ低級 (C )ァノレキレンアミ
2 2 2 2 1-6
ノ（例、 O CH— NH 、 -O-CH -CH— NH など）、ォキシ低級（C )
2 2 2 1-6 ァノレキレンチォ（例、 -O-CH— S 、 -O-CH -CH— S など）、低級（C
2 2 2 1-6
)ァノレキレンァミノ（f列、 -NH-CH -CH―、 -NH-CH— CH— CH—など）
2 2 2 2 2
、低級（C )アルキレンジァミノ（例、 -NH-CH— NH―、 -NH-CH— CH
1-6 2 2 2
― NH など）、チア低級（C )ァノレキレンァミノ（例、 -S-CH― NH—、 -S-C
1-6 2
H -CH― NH など）、低級（C )ァルケ-レン（例、― CH― CH = CH―、 -
2 2 2-6 2
CH -CH― CH = CH―、 -CH― CH = CH— CH—など）、低級（C )ァルカ
2 2 2 2 4-6 ジェ-レン（例、 CH = CH― CH = CH―など）などを形成して!/、てもよ!/ヽ。
さらに、 R1の置換基 2個が互いに結合して形成する 2価の基は、 R1で示される「置 換されて 、てもよ 、5〜6員環」の「5〜6員環」が有して 、てもよ 、「置換基」と同様な 置換基 (ノヽロゲン原子、ニトロ、シァ入置換されていてもよいアルキル、置換されてい てもよぃシクロアルキル、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチォー ル基 (硫黄原子は酸化されて 、てもよく、置換されて 、てもよ 、スルフィエル基または 置換されて 、てもよ 、スルホ-ル基を形成して 、てもよ 、）、置換されて!、てもよ！/ヽァ ミノ基、置換されていてもよいァシル、エステル化またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基、置換されて 、てもよ 、芳香族基など）を 1〜3個有して 、てもよ 、。
R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6員環基」の「5〜6員環」が有して!/、てもよ い「置換基」としては、とりわけ、ハロゲン化または低級 (C )アルコキシィ匕されてい
1-4
てもよ 、低級（C )アルキル（例、メチル、ェチル、 t—ブチル、トリフルォロメチル、メ
1-4
トキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、メトキシェチル、エト キシェチル、プロポキシェチル、ブトキシェチルなど）、ハロゲン化または低級（C )
1-4 アルコキシ化されて 、てもよ 、低級（C )アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロボ
1 -4
キシ、ブトキシ、 t—ブトキシ、トリフルォロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、 プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、メトキシェトキシ、エトキシエトキシ、プロポキシェ トキシ、ブトキシエトキシ、メトキシプロボキシ、エトキシプロポキシ、プロポキシプロポキ シ、ブトキシプロポキシなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素など）、ニトロ、シァ入 1〜2 個の低級（c )アルキル、ホルミルまたは低級（c )アルカノィルで置換されてい
1 -4 2-4
てもよぃァミノ（例、ァミノ、メチノレアミノ、ジメチルアミ入ホノレミノレアミノ、ァセチノレアミノ など）、 5〜6員の環状アミノ基 (例、 1 ピロリジニル、 1ーピぺラジュル、 1ーピベリジ -ル、 4 モルホリノ、 4 チオモルホリノ、 1 イミダゾリル、 4—テトラヒドロビラ-ルな ど)などが挙げられる。
X1および X2で示される「直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基」 としては、例えば、一（CH ) — [a'は 1〜4の整数 (好ましくは 1〜2の整数）を示す]
2 a'
、―（CH ) —X3— [b'は 0〜3の整数 (好ましくは 0〜1の整数）を示し、 X3は置換さ
2 b'
れて 、てもよ 、ィミノ基 (例、低級 (C )アルキル、低級 (C )シクロアルキル、ホル
1 -6 3-7
ミル、低級 (C )アルカノィル、低級 (C )アルコキシ カルボ-ルなどで置換され
2-7 1 -6
ていてもよいイミノ基など）、カルボ-ル基、酸素原子または酸ィ匕されていてもよい硫 黄原子 (例、 S (O) — (mは 0〜2の整数を示す)など）を示す]、 CH = CH―、 ― C≡C―、 一 CO— NH―、 一SO—NH などが挙げられる。これらの基が環 Aま
2
たは環 Bと結合するのは、左右何れの結合手であってもよいが、 X1の場合、右側の結 合手を介して環 Aと結合するのが好ましぐ X2の場合、左側の結合手を介して環 Bと 結合するのが好ましい。
X1としては、結合手、―（CH ) ― O— [b，は 0, 1または 2の整数 (好ましくは 0〜1
2 b'
の整数)を示す]、 c≡c一などが好ましく、結合手がさらに好ましい。
X2としては、―（CH ) - [a'は 1〜2の整数を示す]、 - (CH ) ― X3— [b，は 0〜
2 a' 2 b'
1の整数を示し、 X3は置換されていてもよいイミノ基、カルボニル基、酸素原子または 酸化されていてもよい硫黄原子を示す]、― CH = CH—、― CO— NH―、― SO―
2
NH などが好ましく、 一 CO— NH がさらに好まし!/、。
X1および X2で示される 2価の基は、任意の位置 (好ましくは炭素原子上）に置換基 を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成する 2価の鎖に結合可 能なものであれば 、ずれでもよ 、が、例えば、低級 (C )アルキル (例、メチル、ェ
1 -6
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ぺ ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど）、低級（C )シクロアルキル（
3-7
例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル など）、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリルな
2-7
ど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル化されていてもよいカルボキシ ル基、水酸基、ォキソなどが挙げられ、好ましくは、炭素数 1〜6の低級アルキル (好 ましくは、 C アルキル）、水酸基、ォキソなどが挙げられる。
1-3
該エステルイ匕されていてもよいホスホノ基としては、 P (O) (OR7) (OR8) [式中、 R7および R8はそれぞれ水素、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロ アルキル基を示し、 R7および R8は互いに結合して 5〜7員環を形成して 、てもよ 、] で表されるものが挙げられる。
上記式中、 R7および R8で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル、ェチ ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペン チル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3〜7のシクロ アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられる力 好ましくは、鎖状の炭素数 1〜6の低級アルキル 、さらに好ましくは炭素数 1〜3の低級アルキルが挙げられる。 R7および R8としては、 同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R7および R8 は互いに結合して 5〜7員環を形成する場合、 R7と R8とが互いに結合して、—（CH )
2 一、一（CH ) —、一（CH ) —で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成す
2 2 3 2 4 2-4
る。該側鎖は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロ ゲンなどが挙げられる。
[0019] 該エステル化されて!/、てもよ!/、カルボキシル基のエステル化されたカルボキシル基 としては、カルボキシル基と炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロア ルキル基とが結合したもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロボ キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ ニル、 sec ブトキシカルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボ -ル、へキシルォキシカルボ-ル等が挙げられる。
[0020] 上記式 [I]中、 Aで示される「置換されていてもよい 5〜6員環」の「5〜6員環」として は、 C シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロへキサン等）、 C シクロアルケン
5-6 5-6
(例、 1—シクロペンテン、 2 シクロペンテン、 3 シクロペンテン、 2 シクロへキセン 、 3—シクロへキセン等）、 C シクロアルカジエン（例、 2, 4—シクロペンタジェン、 2
5-6
, 4ーシクロへキサジェン、 2, 5—シクロへキサジェン等）などの 5〜6員の飽和または 不飽和の脂環式炭化水素；ベンゼンなどの 6員の芳香族炭化水素；酸素原子、硫黄 原子、窒素原子等力 選ばれたヘテロ原子 1ないし 3種 (好ましくは 1ないし 2種)を少 なくとも 1個（好ましくは 1ないし 4個、さらに好ましくは 1ないし 2個）含む 5〜6員の芳 香族複素環、飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂肪族複素環)等；などが挙 げられる。
ここで「芳香族複素環」としては、 5〜6員の芳香族単環式複素環 (例えばフラン、チ ォフェン、ピロール、ォキサゾール、イソォキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、 イミダゾール、ピラゾール、 1, 2, 3—ォキサジァゾール、 1, 2, 4ーォキサジァゾール 、 1, 3, 4—ォキサジァゾール、フラザン、 1, 2, 3—チアジアゾール、 1, 2, 4—チア ジァゾール、 1, 3, 4—チアジアゾール、 1, 2, 3—トリァゾール、 1, 2, 4—トリァゾー ル、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等）などが挙げ られ、「非芳香族複素環」としては、例えばピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピ ペリジン、テトラヒドロピラン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、ピラン、ォキセ ピン、チェピン、ァゼピン等の 5〜6員の飽和あるいは不飽和の非芳香族複素環 (脂 肪族複素環)など、あるいは上記した芳香族単環式複素環の一部または全部の二重 結合が飽和した 5〜6員の非芳香族複素環などが挙げられる。
Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5〜6員環」の「5〜6員環」としては、 5〜6員の 芳香環が好ましぐさらにベンゼン、フラン、チォフェン、ピロール、ピリジン (好ましく は、 6員環）などが好ましぐとりわけベンゼンが好ましい。
Aで示される「置換されて!、てもよ!/、5〜6員環」の「5〜6員環」が有して!/、てもよ!/ヽ「 置換基」としては、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6員環基」の「5〜6員環」 が有していてもよい「置換基」と同様なものが挙げられる。また、かかる Aの置換基は、 1〜4個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって環のいずれの位置に置換してい てもよく、 Eおよび Eで示される位置あるいはその他の位置の何れであっても、置換
1 2
可能な位置であれば 、ずれの位置に置換基を有して 、てもよ 、。
上記 R3で示される「置換されて 、てもよ 、低級アルキル基」の低級アルキル基とし ては、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec— ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどの C _ アルキルなどが挙げられる。
6
上記 R3で示される「置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ基」の低級アルコキシ基と しては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシなどの C アルコキシが挙げられる。
1-6
該「置換されて 、てもよ 、低級アルキル基」および「置換されて 、てもよ 、低級アル コキシ基」が有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン (例、フッ素、塩素、 臭素、ヨウ素）、水酸基、アミ入モノ (低級アルキル)アミ入ジ (低級アルキル)アミ入 低級アルカノィルなどが挙げられる。
該モノ (低級アルキル)ァミノおよびジ (低級アルキル)ァミノが有する低級アルキル としては、例えば、上記の R3で示される「置換されていてもよい低級アルキル基」の低 級アルキル基と同様のものがあげられる。
該低級アルカノィルとしては、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソプチ リル、など C アルカノィルが挙げられる。
2-6
上記 R3で示される「ハロゲン原子」のとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙 げられる。
なかでも、 R3としては、置換されて!、てもよ 、低級 C アルキル基、ハロゲン原子が
1-6
好ましぐとりわけ置換されていてもよいメチル基、ハロゲン原子が好ましい。
上記式 [I]中、 Bで示される「置換されていてもよい 8〜10員環」の「8〜10員環」と しては、例えば、式：
[化 5]
Figure imgf000023_0001
(式中、 Y'は 2価の基を示し、他の記号は上記と同意義である）で表される、置換可 能な任意の位置に置換基を有していてもよい 8〜10員環などが挙げられる。 上記式中、 Y'で示される 2価の基は、環 Bが置換されていてもよい 8〜10員環を形 成する 2価の基を示し、例えば、
(1) -Alk O Alk - (Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1〜5 al a2 al a2
の 2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5以 al a2
下である）、
(2) - Alk — S (O) -Alk — (mは 0〜2の整数を示し、 Alk および Alk はそれ bl m b2 bl b2 ぞれ結合手または炭素数 1〜5の 2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk お bl よび Alk の炭素数の和は 5以下である）、
b2
(3) -Alk - (Alk は炭素数 4〜6の 2価の直鎖状炭化水素基を示す、
dl dl
(4) - Alk -NH-Alk - (Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1 el e2 el e2
〜5の 2価の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 5 el e2
以下である）、— Alk N=CH— Alk Alk CH=N— Alk Alk e6 e7 e7 e6 e6 N=N— Alk - (Alk および Alk はそれぞれ結合手または炭素数 1〜4の 2価 e7 e6 e7
の直鎖状炭化水素基を示す。ただし、 Alk および Alk の炭素数の和は 4以下であ e6 e7
る）などが挙げられる。
これらの 2価の直鎖状炭化水素基としては、例えば、 -CH 一 （CH ) —、 一 （
2 2 2
CH ) (CH ) (CH ) (CH ) CH = CH = CH
2 3 2 4 2 5 2 6
CH = CH-CH -CH CH = CH CH = CH— CH = CH— =CH— C
2 2
H = CH— -CH -CH = CH-CH CH = CH— (CH ) CH = CH
2 2 2 2
— (CH ) ― — CH CH— (CH ) —等が挙げられる。
2 3 2 4
Y，として具体的には、例えば、 -0- (CH ) ―、 -0- (CH ) ―、 -0- (CH
2 3 2 4 2
) 一、 -CH O—（CH ) 一、 -0-CH = CH-CH 一、 S (O) —（CH ) 一 （
5 2 2 2 2 m 2 3 mは 0〜2の整数を示す）、 S (O) （CH ) —（mは 0〜2の整数を示す）、 S ( m 2 4
O) - (CH ) ー （111は0〜2の整数を示す）、ー( 11—3 (0) - (CH ) 一（mは 0 m 2 5 2 m 2 2
〜2の整数を示す）、 S (O) CH = CH— CH—（mは 0〜2の整数を示す）、一（ m 2
CH ) (CH ) (CH ) CH = CH— CH = CH CH = CH—
2 4 2 5 2 6
(CH ) -NH- (CH ) -NH- (CH ) NH— (CH ) CH
2 2 2 3 2 4 2 5 2
-NH- (CH ) -NH-CH = CH-CH N = CH— CH = CH C
2 2 2 H = N- (CH ) 一、 一 CH = N— CH = CH 、 一 N = N—（CH ) —、 一 N = N—
2 2 2 2
CH = CH—、—CH = N— N = CH— (それぞれ、環 Aを起点とした結合を示す)な どの 2価の基が挙げられる。環 Bとしては 8員環が好まし 、。
また、該 2価の基は、置換基を有していてもよぐ該置換基としては、 R1で示される「 置換されて 、てもよ 、5〜6員環基」の「5〜6員環」が有して 、てもよ 、「置換基」と同 様なものおよびォキソなどが挙げられる力 なかでも、低級 (C )アルキル (例、メチ
1 -3
ル、ェチル、プロピルなど）、フエ-ル、ォキソ、水酸基などが好ましい。かかる 2価の 基の置換基は、 1〜6個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって置換していてもよ い。置換位置は、該 2価の基に結合可能であればいずれでもよい。
Bで示される「置換されて!、てもよ!/、8〜 10員環」の「8〜 10員環」が有して!/、てもよ Vヽ「置換基」としては、 R1で示される「置換されて!、てもよ!/、5〜6員環基」の「5〜6員 環」が有していてもよい「置換基」と同様なものおよびォキソなどが挙げられる。
Yで示される 2価の基としては、一 O— (CH ) ―、 一 O— (CH ) ―、 一 O— (CH
2 3 2 4 2
) 一、—S (O) —(CH ) —(mは 0〜2の整数を示す）、—S (O) - (CH ) 一（m
5 m 2 3 m 2 4 は 0〜2の整数を示す）、 一 S (O) (CH ) 一（mは 0〜2の整数を示す）、一（CH m 2 5 2
) 一、 一 （CH ) —、 一 （CH ) —、ならびに一NH—(CH ) —、 一NH—(CH ) —
4 2 5 2 6 2 3 2 4 および— NH— (CH ) —等の主鎖中に式— N (R°) -〔式中、 R°は水素原子または
2 5
置換基を示す。〕で表される 2価の基を有する基が好ましい。とりわけ、主鎖中に式 N (R°) -〔式中、 は水素原子または置換基を示す。〕で表される 2価の基を有する 基が好ましい。
Rとしては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 複素環基、置換されていてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基 (硫黄原 子は酸化されて 、てもよく、置換されて 、てもよ 、スルフィエル基または置換されて!ヽ てもよいスルホ -ル基を形成していてもよい）、置換されていてもよいアミノ基、エステ ル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基、置換されて!、てもよ!/、ァシル基 などが好ましぐ水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 複素環基、置換されて 、てもよ 、ァシル基などがさらに好ま 、。
の好ましい態様としては、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換さ れて 、てもよ 、ァシル基などが挙げられ、置換されて!、てもよ 、炭化水素基としては ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ 、c アルキル、ハロゲン化または水酸化さ
1-6
れて 、てもよ 、C ァルケ-ルが好ましく、置換されて!、てもよ 、ァシル基としては、
2-6
ハロゲン化または水酸化されて 、てもよ 、C アルキルスルホ -ル、ホルミル、ハロ
1-4
ゲン化または水酸化されて ヽてもよ ヽ C アルカノィルなどがより好ましぐ Rとして
2-5
は、ハロゲン化または水酸化されて!/、てもよ！/、C アルキル、ホルミル、ハロゲン化ま
1-4
たは水酸ィ匕されていてもよい C アルカノィルなどがさらに好ましぐとりわけ、プロピ
2-5
ル、イソブチル、イソブテニルまたは 3—ヒドロキシー2—メチルプロピルが好ましい。 R °の他の好ましい態様としては、式 —（CH ) — Rx〔式中、 sは 0または 1を示し、 は
2 s
置換されて 、てもよ 、5〜6員の単環の芳香族基 (例えば、環 Aの項にぉ 、て例示さ れた「5〜6員の単環の芳香族基」と同様なものなど;好ましくはハロゲン、ハロゲンィ匕 または水酸化されて!/、てもよ!/、C アルキル、ハロゲン化または水酸化されて!/、ても
1-4
よい C アルコキシなどでそれぞれ置換されていてもよいフエニル、ピリジル、ピラゾ
1 -4
リル、チアゾリル、ォキサゾリル、テトラゾリルなど）を示す。〕で表される基などが挙げ られる。
該「置換されて 、てもよ 、炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、
(1)アルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、へ プチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低級（C )アル
1- 10 1-6 キル、さらに好ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1-4
(2)シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへ キシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げられる）；
3-7
(3)ァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ-ル、 3—へキセ -ルな どの炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級 (C )ァルケ-ルなどが挙げられ
2-6
る）；
(4)シクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シクロへキセ -ル、 2—シク 口ペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3〜7のシクロアルケ- ルなどが挙げられる）； (5)アルキ-ル（例えば、ェチュル、 1—プロピエル、 2—プロビュル、 1—ブチュル、 2 ペンチ-ル、 3 へキシュルなどの炭素数 2〜 10のアルキ-ル、好ましくは低級（ C )アルキ-ルなどが挙げられる）；
2-6
(6)ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジル、フエネチルなど）な
1-4
どが挙げられる）；
(7)ァリール（例えば、フエ-ル、ナフチルなどが挙げられる）；
(8)シクロアルキル—アルキル（例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、 シクロペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへプチルメチルなどの C シク
3-7 口アルキル— C アルキルなどが挙げられる）；
1-4
などが挙げられ、上記した（1)アルキル、（2)シクロアルキル、（3)ァルケ-ル、（4)シ クロアルケ-ル、（5)アルキ-ル、（6)ァラルキル、（7)ァリールおよび（8)シクロアル キル アルキルが有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基 、置換されて 、てもよ 、チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換さ
1-4
れていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルァミノ、
1 -4 1-4
テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていても よ ヽカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、
1 -4
モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化さ
1 -4 1-4
れて 、てもよ ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン
1-4
化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリ
1-4
フルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C アルキレンジォキシ（例、 O— C
1 -4
H— O—、― O— CH— CH—O など）、置換されていてもよいスルホンアミド〔例
2 2 2
、置換されて 、てもよ 、ァミノ基（例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキル
1-4 1-4 アミ入テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロ ール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）が— SO—に結合して形成され
2
る基など〕、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アル
2-4 1-4 キルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、置換されていてもよ い複素環基などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。 該「置換されて 、てもよ 、複素環基」および R°で示される置換されて 、てもよ！/ヽ複 素環基における「複素環基」としては、芳香族複素環または非芳香族複素環から 1個 の水素原子を取り除いて形成される基などが挙げられる。該芳香族複素環としては、 例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ォキ サゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジ ン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾールなどの窒素原子、硫 黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6 員の芳香族複素環などが挙げられ、該非芳香族複素環としては、例えば、テトラヒド 口フラン、テトラヒドロチオフ ン、ジォキソラン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジ ン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホ リン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の非芳香族複素環および上記 芳香族複素環の一部または全部の結合が飽和の結合である非芳香族複素環など（ 好ましくは、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、テトラゾールなどの芳香族複素 環）が挙げられる。
で示される「置換されて 、てもよ 、水酸基」、「置換されて 、てもよ 、チオール基」 、「置換されていてもよいアミノ基」、「エステル化されていてもよいカルボキシル基」、「 置換されて 、てもよ 、ァシル基」としては、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6 員環基」の「5〜6員環基」が有して 、てもよ 、置換基としての「置換されて 、てもよ ヽ 水酸基」、「置換されていてもよいチオール基」、「置換されていてもよいァミノ基」、「 エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基」が挙げられ、「置換されて 、てもよ ヽァ シル基」と同様のものが挙げられる。「アミド化されて 、てもよ 、カルボキシル基」とし ては該「「置換されて 、てもよ 、ァミノ基」などがカルボ-ル基と結合したもの、好ましく は力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど
1 -6 1 -6
が挙げられる。
Y3で示される、置換基としてホルミル、置換されて!ヽてもよ ヽ C アルキル、置換さ
1 -6
れて 、てもよ 、C ァルケ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリール、置換されて!、てもよ 、複素環基、置換されて!、てもよ 、ァリールメチルまたは置換されて 、てもよ 、複素 環メチルを有していてもよいイミノ基は Yで示される (R°)—で説明したもののカゝらこれ らの定義に入るものを意味する。これらの中でも が 1) C アルキル、 2) C アル
1 -6 2-6 ケニル、3) C ァリール、 4) C ァリール メチル、 5)複素環基および 6)複素環
6- 10 6-10
メチル (上記 1)、 2)はハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよぐ上記 3)、 4)、 5 )および 6)はハロゲン、ハロゲンまたは水酸基で置換されて!、てもよ!/、C アルキル
1 -6
、またはハロゲンまたは水酸基で置換されていてもよい C アルコキシで置換されて
1-6
V、てもよ 、）であるものが好まし!/、。
また、かかる Bの置換基は、 1〜7個（好ましくは、 1〜2個）同一または異なって環の いずれの位置（Eおよび Eを含む）に置換していてもよいが、 Eの位置は無置換で
3 4 3 あることが好ましい。
上記式 [I]中、 Eおよび Eがそれぞれ置換されていてもよい炭素原子 (好ましくは
3 4
無置換の炭素原子)であり、 bが二重結合である化合物が好ましい。
上記式 [I]中、 Z1で示される「2価の環状基」としては、 R1で示される「置換されてい てもよい 5〜6員環基」の「5〜6員環」と同様なものまたはべンゾフラン、インドール、 ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾ一/レ、インダゾール、ベンズィ ミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン、ィ ミダゾピリジン等の縮環芳香族複素環力 水素原子 2個を除いて形成される基などが 挙げられ、なかでも、ベンゼン、フラン、チォフェン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、 ベンズイミダゾール、シクロペンタン、シクロへキサン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピランなど力も水素原子 2個を除いて形 成される 2価の環状基が好ましぐとりわけベンゼン、ピリジン、ピリダジン、ベンズイミ ダゾール、シクロへキサン、ピぺリジン (好ましくはベンゼン）力も水素原子 2個を除い て形成される 2価の環状基が好ましく用いられる。
Z1で示される「2価の環状基」は、 R1で示される「置換されて 、てもよ 、5〜6員環基 」の「5〜6員環」が有して 、てもよ 、「置換基」と同様な置換基を有して 、てもよく、な かでも、置換基としてハロゲン原子 (例、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン原子で置 換されて!/、てもよ!/、C アルキル基（例、メチル、ェチル、トリフィルォロメチル、トリフ ルォロェチルなど）およびハロゲン原子で置換されて 、てもよ 、c アルコキシ基（
1-4
例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）な どが好ましいが、 X2および z2以外の置換基を有していないことが好ましぐまた、 z1が
6員の 2価の環状基 (好ましくはフエ-レン)であるとき、 Z2の置換位置は X2のパラ位 であることが好ましい。また Z1としては置換基としては 1)ハロゲン原子、 2)ハロゲン原 子で置換されて 、てもよ 、C アルキル基または 3)ハロゲン原子で置換されて!、て
1-4
もよい C アルコキシ基を有していてもよいフエ-レンが好ましぐ特に置換基として
1-4
メチル基またはトリフルォロメチル基を有して 、てもよ 、フエ-レンが好まし!/、。
上記式 [I]中、 Z2で示される 2価の基は、例えば、
式— Z2a— W1— Z2b— (Z2aおよび Z2bはそれぞれ 0、 S (0) m(mは 0、 1または 2を示 す)、置換されていてもよいイミノ基（-N (Ra) -)または結合手を示し、 W1は置換さ れて 、てもよ 、アルキレン基、置換されて 、てもよ 、ァルケ-レン基または結合手を 示す。）で示され、 Z2の結合位置は、 Z1が例えばベンゼン環の場合、任意の位置でよ いが、パラ位であることが好ましい。
Z2aおよび Z2bで示される置換されていてもよいィミノ基の置換基 ( )としては、水素 原子、置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル [例、メチル、ェチル、プロピル、ィ
1-6
ソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチ ル、ネオペンチル、へキシル、ヒドロキシ C アルキル（例、ヒドロキシェチル、ヒドロキ
1-6
シプロピル、ヒドロキシブチルなど）、ハロゲン化 C アルキル（例、トリフルォロメチル
1-6
、トリフルォロェチルなど）、シァノ化 C アルキル（例、シァノエチル、シァノプロピル
1-6
など）、エステル化またはアミド化されて!/、てもよ!/、カルボキシル C アルキルなど]、
1-6
ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリルなど）、低
2-5
級（C )アルキルスルホニル（メチルスルホニル、ェチルスルホニルなど）などが挙
1 -5
げられる。
W1で示される「置換されて!、てもよ!/、アルキレン基」のアルキレン基としては、例え ば—（CH ) - (klは 1〜4の整数）で表されるアルキレン鎖などが挙げられる。 W1
2 kl
で示される「置換されて 、てもよ ヽァルケ-レン基」のァルケ-レン基としては、例え ば—（CH ) - (CH = CH) - (CH ) - (k2および k3は同一または異なって 0, 1 または 2を示す。ただし、 k2と k3との和は 2以下である）で表されるァルケ-レン鎖な どが挙げられる。
該 W1で示されるアルキレン基、ァルケ-レン基は任意の位置 (好ましくは炭素原子 上）に置換基を有していてもよぐ力かる置換基としては、直鎖部分を構成するアルキ レン鎖、ァルケ-レン鎖に結合可能なものであればいずれでもよいが、例えば、低級 (C )アルキル（例、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 s
1 -6
ec—ブチノレ、 tert—ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなど） 、低級（C )シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
3-7
クロへキシル、シクロへプチルなど）、ホルミル、低級（C )アルカノィル（例、ァセチ
2-7
ル、プロピオ-ル、ブチリルなど）、エステル化されていてもよいホスホノ基、エステル 化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基、水酸基、ォキソ、ヒドロキシィミノ 基、置換されていてもよい低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられ、好ましくは
1-6
、炭素数 1〜6の低級アルキル (好ましくは、 C アルキル）、水酸基、ォキソ、ヒドロキ
1-3
シィミノ基、（水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカルボキ シル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アル
1-4 1-4 キル力ルバモイル、ジ c アルキル力ルバモイルなど）等の極性基で置換されていて
1-4
もよ ヽ)低級 (C )アルコキシィミノ基などが挙げられる。
1-6
該エステルイ匕されていてもよいホスホノ基としては、 P (O) (OR9) (OR10) [式中、 R 9および R1Gはそれぞれ水素、炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロ アルキル基を示し、 R9および R1Gは互いに結合して 5〜7員環を形成して 、てもよ 、] で表されるものが挙げられる。
上記式中、 R9および R1C)で表される炭素数 1〜6のアルキル基としては、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ぺ ンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシルなどが挙げられ、炭素数 3〜7のシク 口アルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルなどが挙げられる力 好ましくは、鎖状の炭素数 1〜6の低級アルキル 、さらに好ましくは炭素数 1〜3の低級アルキルが挙げられる。 R9および R1C)としては、 同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが好ましい。また、 R9および は互いに結合して 5〜7員環を形成する場合、 R9と R1C>とが互いに結合して、 - (CH
2
) 一、一（CH ) —、一（CH ) —で表される直鎖状の C アルキレン側鎖を形成す
2 2 3 2 4 2-4
る。該側鎖は置換基を有していてもよぐ例えば力かる置換基としては、水酸基、ハロ ゲンなどが挙げられる。
該エステル化されて 、てもよ 、カルボキシル基のエステル体としては、カルボキシ ル基と炭素数 1〜6のアルキル基または炭素数 3〜7のシクロアルキル基とが結合し たもの、例えばメトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、プロポキシカルボニル、イソ プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 sec ブトキシ カルボニル、 tert ブトキシカルボニル、ペンチルォキシカルボニル、へキシルォキ シカルボニル、シクロペンチルォキシカルボニル、シクロへキシルォキシカルボニル 等が挙げられる。
該アミドィ匕されて 、てもよ 、カルボキシル基のアミド体としては、カルボキシル基と炭 素数 1〜6のアルキルアミノ基、炭素数 3〜7のシクロアルキルアミノ基または 5〜8員 環状アミン (例、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリンなど）とが結合したもの、例えば力 ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル、シクロ
1 -6 1 -6
ペンチルァミノカルボニル、シクロへキシルァミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、 ピペリジノカルボ-ル、モルホリノカルボ-ル、チオモルホリノカルボ-ル等が挙げら れる。
Z2としては、 Z2aおよび Z2bのいずれか一方が 0、 S (0) m (mは 0、 1または 2)または — N (Ra) - (Raは水素原子または置換されて ヽてもよ 、低級 C アルキル基を示す
1 -4
)で他方が結合手であり、 Wが—（CH ) - (pは 1ないし 3の整数を示す)または Z2が
2 P
-CH (OH)—である 2価の基が好ましぐ Z2aおよび Z2bのいずれか一方が 0、 S (O) 111(111は0、 1または 2)で他方が結合手であり、 Wが—（CH ) - (pは 1ないし 3の整
2 P
数を示す)または Z2が一 CH (OH)—である 2価の基がさらに好ましぐさらに Z2は一 CH―、— CH (OH)―、— S (O) — CH— (mは 0、 1または 2を示す）が好ましく、
2 m 2
― S (O) ― CH - (mは 0、 1または 2を示す）が特に好ましい。とりわけ、 Z2aが Z1と結 m 2
合している場合、 SOCH—が好ましい。
2
z2aは、結合手、 s、 soまたは soを示すが、中でも soが好ましぐこの場合、 so の立体配置が（S)のものが好ましい。
[0027] 上記式 [I]中、 R2で示される「置換されて 、てもよく、窒素原子が 4級アンモ-ゥム化 またはォキシドィ匕されて 、てもよ 、ァミノ基」としては、 1〜2個の置換基を有して 、て もよぃァミノ基、 3個の置換基を有し、窒素原子力 級アンモ-ゥム化されているアミノ 基などが挙げられる。窒素原子上の置換基が 2個以上である場合、それらの置換基 は同一であっても異なっていてもよぐ窒素原子上の置換基が 3個である場合、 N+ RPRPR — N+RPRPRqおよび N+RPRqRr ( 、 Rqおよび R1はそれぞれ異なって、水 素または置換基を示す)のいずれのタイプのァミノ基であってもよい。また、窒素原子 力 S4級アンモ-ゥム化されて 、るァミノ基のカウンタ一 ·ァ-オンとしては、ハロゲン原 子の陰イオン (例、 Cl_、 Br", I—など)などの他に、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、 リン酸などの無機酸力も誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル 酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸などの有機酸力 誘導される陰イオン、 ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力 誘導される陰イオンなどが挙げ られる力 なかでも、 Cl_、 Br一、 I一などが好ましい。
[0028] 該ァミノ基の置換基としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 - 10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1 -6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シァノォクチルなどの C シクロア
3-8 ルキルなどが挙げられる）；
(2— 1)該シクロアルキルは、硫黄原子、酸素原子および窒素原子から選ばれるへテ 口原子を 1個含有し、ォキシラン、チオラン、アジリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ チオフ ン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピラン、テトラヒドロチォビラ ン 1—ォキシド、ピぺリジンなど (好ましくは、 6員環のテトラヒドロピラン、テトラヒドロ チォピラン、ピぺリジンなど）を形成していてもよぐァミノ基との結合位置は 3位または 4位 (好ましくは、 4位）が好まし 、；
(2— 2)また、該シクロアルキルは、ベンゼン環と縮合し、インダン (例、インダン一 1— ィル、インダン一 2—ィルなど）、テトラヒドロナフタレン（例、テトラヒドロナフタレン一 5 —ィル、テトラヒドロナフタレン一 6—ィルなど)など (好ましくは、インダンなど）を形成 していてちょく；
(2— 3)さらに、該シクロアルキルは、炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介して架橋し 、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチル、ビシクロ [3. 2. 1]ォクチ ル、ビシクロ [3. 2. 2]ノ-ルなど (好ましくは、炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介し た架橋を有するシクロへキシルなど、さらに好ましくは、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルな ど）の架橋環式炭化水素残基を形成して ヽてもよ ヽ；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジ
1-4
ル、フエネチルなど）などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2〜4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）、炭素数 1〜4のアルコ キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ -ルなど）、炭素数 7〜 10のァラルキルォキシカルボ-ル（例、ベンジルォキシカルボ ニルなど)などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フエ-ル、ナフチルなど）；
(8)置換されていてもよい複素環基 (例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾ ール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テト ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール 、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種 のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド 一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベ ンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリ ン、イミダゾピリジンなどの縮環複素環芳香族基力も水素原子 1個を除いて形成され る基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフ ン、ジチオラン、ォキサチオラン、ピロリジ ン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピペラ ジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホ リン、ピラン、テトラヒドロピランなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ば れた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の非芳香族複素環力 水素原 子 1個を除いて形成される基など;好ましくは、 5〜6員の非芳香族複素環力も水素原 子 1個を除いて形成される基など;さらに好ましくは、テトラヒドロフラン、ピぺリジン、テ トラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの 1個のへテロ原子を含有する 5〜6員の 非芳香族複素環力も水素原子 1個を除いて形成される基など)などの置換基が挙げ られる。また、該ァミノ基の置換基同士が結合して、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリ ン、チオモルホリンなどの 5〜7員の環状アミノを形成して 、てもよ 、。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、（7) 置換されて 、てもよ 、ァリール、および (8)置換されて!、てもよ 、複素環基が有して V、てもよ 、置換基としては、ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルキ
1-4 ル、水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基等 の極性基で置換されていてもよい低級（C )アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル
1 -4 1-4
、シァノ C アルキル、カルボキシル C アルキル、 C アルコキシカルボ-ル C
1-4 1-4 1 -4 1-4 アルキル、力ルバモイル C アルキル、モノ C アルキル力ルバモイル C アルキ
1-4 1-4 1-4 ル、ジ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイル C アルキル、ピロ
1-4 1-4 1-4
リジノカルボニル C アルキル、ピペリジノカルボニル C アルキル、モルホリノカル
1 -4 1-4
ボニル C アルキル、チオモルホリノカルボ-ル C アルキルなど）、ハロゲン化さ れて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、トリフル
1-4
ォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、 C アルキレンジォキシ（例、 -O-CH -
1-4 2
O—、― O CH— CH— O など）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プ
2 2 2-4
口ピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホニル
1-4
など）、フエ-ル—低級（C )アルキル、 C シクロアルキル、シァ入ニトロ、水酸基
1-4 3-7
、置換されて 、てもよ 、チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換さ
1-4
れていてもよいアミノ基（例、ァミノ、モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルァミノ、
1 -4 1-4
テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、 イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていても よ ヽカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、
1 -4
モノ。 アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、低級（C )ァ
1 -4 1-4 1-4 ルコキシーカルボ-ル、低級（C )ァラルキルォキシ カルボ-ル、ォキソ基（好ま
7-10
しくは、ハロゲン、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、低級（C )アルキル、ハロゲン化され
1 -4
ていてもよい低級（C )アルコキシ、フエ-ルー低級（C )アルキル、 C シクロア
1-4 1-4 3-7 ルキル、シァ入水酸基など)などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好まし い。
上記式 [I]中、 R2で示される「置換されて 、てもよく、窒素原子が 4級アンモ-ゥム化 またはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」は、好ましくは
(1)ハロゲン、シァ入水酸基または C シクロアルキルを 1〜3個有していてもよい
3-7
直鎖または分枝状の低級 (C )アルキル；
1-6
(2)ハロゲン、ハロゲン化されていてもよい低級（C )アルキルまたはフエ-ル—低
1-4
級 (C )アルキルを 1〜3個有していてもよぐ硫黄原子、酸素原子および窒素原子
1 -4
力 選ばれるヘテロ原子を 1個含有していてもよぐベンゼン環と縮合していてもよぐ 炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介して架橋して 、てもよ 、C シクロアルキル (例
5-8
、それぞれ置換されていてもよいシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、 シクロォクチル、テトラヒドロビラ-ル、テトラヒドロチアビラ-ル、ピベリジ-ル、インダ
-ル、テトラヒドロナフタレ-ル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチルなど）；
(3)ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルキルまたはハロゲンィ匕さ れて 、てもよ 、低級（C )アルコキシを 1〜3個有して!/、てもよ!/、フエ-ル一低級（C
1-4
)アルキル；
1 -4
(4)ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級（C )アルキルまたはハロゲン化さ
1-4
れて 、てもよ 、低級（C )アルコキシを 1〜3個有して!/、てもよ!/、フエ-ル；および
1-4
(5)ハロゲン、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級（C )アルキル、ハロゲン化されて
1-4
V、てもよ 、低級 (C )アルコキシ、ハロゲン化されて 、てもよ 、低級 (C )アルコキ
1-4 1 -4 シ—低級 (C )アルコキシ、フエ-ルー低級 (C )アルキル、シァノまたは水酸基
1-4 1-4
を 1〜3個有していてもよい 5〜6員の芳香族複素環基 (例、フラン、チォフェン、ピロ ール、ピリジンなど力 水素原子 1個を除いて形成される基)から選ばれる置換基を 1 〜3個有して!/、てもよ!/、ァミノ基である。
上記式 [I]中、 R2で示される「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子ま たは酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシド 化されていてもよい含窒素複素環基」の「含窒素複素環」としては、ピロール、イミダゾ ール、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テト ラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール 、チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種 のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インド 一ノレ、ベンゾチォフェン、べンズォキサゾーノレ、べンズチアゾーノレ、インダゾーノレ、ベ ンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリ ン、イミダゾピリジンなどの縮環芳香族複素環、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ィ ミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァ ジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザシクロヘプタン、ァザ シクロオクタン (ァゾカン)などの 1個の窒素原子の他に窒素原子、硫黄原子および酸 素原子力 選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜3個を含有していてもよい 5〜8員の非 芳香族複素環などが挙げられ、これらの含窒素複素環は、炭素数 1〜2の直鎖状の 原子鎖を介して架橋し、ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オタ タン (キヌクリジン)など (好ましくは、炭素数 1〜2の直鎖状の原子鎖を介した架橋を 有するピぺリジンなど)の架橋環式含窒素複素環を形成して 、てもよ 、。 上記した含窒素複素環の具体例のなかでも、ピリジン、ピリダジン、ピラゾール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、ピペラ ジン、モルホリン、チオモルホリン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン（好ましくは、ピリジ ン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジン、ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン） が好ましい。
該「含窒素複素環」の窒素原子は、 4級アンモ-ゥム化されていてもよぐあるいは 酸化されて 、てもよ 、。該「含窒素複素環」の窒素原子力 級アンモ-ゥム化されて V、る場合、「窒素原子力 級アンモ-ゥム化されて 、る含窒素複素環基」のカウンター 'ァユオンとしては、ハロゲン原子の陰イオン（例、 Cl_、 Br―、 I—など）などの他に、塩 酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸から誘導される陰イオン、ギ酸、酢 酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、 リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機 酸から誘導される陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸力ゝら誘 導される陰イオンなどが挙げられる力 なかでも、 Cl_、 Br", I—などが好ましい。 該「含窒素複素環基」は、炭素原子または窒素原子のいずれを介して Z2で示される 二価の基に結合していてもよぐ 2—ピリジル、 3—ピリジル、 2—ピベリジ-ルなどのよ うに環構成炭素原子上で結合して 、てもよ 、が、
[化 6]
Figure imgf000039_0001
などのように環構成窒素原子上で結合して!/、てもよ 、。
該「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としては、ハロゲン、置換されて 、て もよ 、低級 (C )アルキル、置換されて!、てもよ 、低級 (C )アルコキシ、置換され
1-4 1-4
て！、てもよ 、フエ-ル、置換されて!、てもよ 、モノまたはジフエ-ル一低級（C )ァ
1 -4 ルキル、置換されて!、てもよ 、c シクロアルキル、シァ入ニトロ、水酸基、置換され
3-7
て！、てもよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!ヽても
1-4
よいアミノ基（例、ァミノ、モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロ
1-4 1-4
ピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾー ルなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミド化されていてもよいカル ボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C
1-4 1-4 アルキル力ルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、低級（C )アルコキシ
1-4 1 -4
カルボ-ル、ホルミル、低級（C )アルカノィル、低級（C )アルキルスルホ-ル 、置換されていてもよい複素環基 (例えば、フラン、チォフェン、ピロール、イミダゾー ル、ピラゾール、チアゾール、ォキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、テトラ ゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリァゾール、ォキサジァゾール、 チアジアゾールなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種の ヘテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の芳香族複素環またはべンゾフラン、インドー ル、ベンゾチォフェン、ベンズォキサゾール、ベンズチアゾール、インダゾール、ベン ズイミダゾーノレ、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン 、イミダゾピリジンなどの窒素原子、硫黄原子および酸素原子力 選ばれた 1〜2種 のへテロ原子 1〜4個を含有する縮環芳香族複素環基から水素原子 1個を除いて形 成される基、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチォフェン、ジチオラン、ォキサチオラン、 ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ビラゾリジン、ピラゾリン、ピぺリジン、 ピぺラジン、ォキサジン、ォキサジァジン、チアジン、チアジアジン、モルホリン、チォ モルホリン、ピラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチォピランなどの窒素原子、硫黄原 子および酸素原子から選ばれた 1〜2種のへテロ原子 1〜4個を含有する 5〜6員の 非芳香族複素環力 水素原子 1個を除いて形成される基などが挙げられ、置換基の 数としては、 1〜3個が好ましい。また、該「含窒素複素環」の窒素原子は酸化されて いてもよい。
該「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としての「置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル」、「置換されていてもよい低級（C )アルコキシ」、「置換されてい
1 -4 1-4
てもよいフエ-ル」、「置換されていてもよいモノまたはジフエ-ル—低級（C )アル
1-4 キル」、「置換されて 、てもよ 、c シクロアルキル」および「置換されて 、てもよ ヽ複
3-7
素環基」がそれぞれ有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子 (例、フ ッ素，塩素、臭素、ヨウ素など）、ハロゲンィ匕されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル、
1-4
水酸基、シァノ基、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基等の極 性基で置換されて 、てもよ 、低級（C )アルキル（例、ヒドロキシ C アルキル、シ
1-4 1-4
ァノ C アルキル、カルボキシル C アルキル、 C アルコキシカルボ-ル C ァ
1-4 1-4 1-4 1-4 ルキル、力ルバモイル C アルキル、モノ C アルキル力ルバモイル C アルキル、
1-4 1-4 1-4 ジ C アルキル力ルバモイル C アルキル、ピロリジノカルボ-ル C アルキル、ピ ペリジノカルボニル C アルキル、モルホリノカルボニル C アルキル、チオモルホリ
1 -4 1-4 ノカルボ-ル c アルキルなど）、低級（C )シクロアルキル、低級（C )シクロ
1-4 3-10 3-10 ァルケ-ル、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリ
1-4
フルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチ
2-4
ル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスル
1-4
ホニノレなど）、 C ァノレキレンジォキシ（例、メチレンジォキシ、エチレンジォキシなど
1-3
)、シァ入ニトロ、水酸基、置換されて ヽてもよ 、チオール基 (例、チオール、 C ァ
1 -4 ルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミノ
1-4
、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チ
1-4
オモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステル化ま たはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシ力
1-4
ルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキルカルバモ
1-4 1-4
ィルなど）、低級 (C )アルコキシ—カルボニルなどが挙げられ、置換基の数として
1-4
は、 1〜 3個が好ましい。
上記式 [I]中、「置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子 を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて ヽても ょ 、含窒素複素環基」の「含窒素複素環」が有して 、てもよ 、置換基としては、 (1)ハ ロゲン、（2)シァノ、（3)水酸基、（4)カルボキシル基、（5)力ルバモイル基、（6)低級 (C )アルコキシ カルボ-ル、（7)低級（C )アルキル力ルバモイルまたは 5〜6
1 -4 1-4
員環状アミノ（ピペリジ入モルホリノなど)カルボ-ル、（8)ハロゲン、水酸基、シァノ 基、低級（C )アルコキシ、エステル化またはアミド化されて 、てもよ 、カルボキシル
1-4
基で置換されて 、てもよ 、低級 (C )アルキル、 (9)ハロゲン、水酸基または低級 (
1-4
C )アルコキシで置換されていてもよい低級（C )アルコキシ、（10)ハロゲン、低
1 -4 1-4
級（C )アルキル、水酸基、低級（C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシ
1 -4 1-4 1-3
で置換されていてもよいフエニル、（11)ハロゲン、低級（C )アルキル、水酸基、低
1-4
級（C )アルコキシまたは C アルキレンジォキシで置換されて!/、てもよ!/、モノまた
1 -4 1-3
はジフエ二ルー低級（C )アルキル、（12)フラン、チォフェン、ピロール、ピリジンな
1-4
どの 5〜6員の芳香族複素環力 水素原子 1個を除いて形成される基などが好ましい 上記式 [I]中、 R2で示される「式
[化 7]
ト R6
( 0 ) k
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて ヽてもよ ヽァミノ基 (好ましくは、置換されて ヽてもよ 、炭化 水素基または置換されて 、てもよ 、ァミノ基；さらに好ましくは、置換されて 、てもよ ヽ 炭化水素基)を示し、 R5および R6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 を形成して 、てもよ 、）で表される基」にお 、て、 R5および R6で示される「置換されて V、てもよ 、炭化水素基」としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 - 10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1 -6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2 ペンテ- ル、 3 へキセ-ルなどの炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級 (C )ァルケ
2- 6
-ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2 シクロペンテ-ル、 2 シク 口へキセ -ル、 2 シクロペンテ-ルメチル、 2 シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）； (5)置換されていてもよいアルキ-ル（例えば、ェチュル、 1 プロビュル、 2 プロピ -ル、 1ーブチュル、 2 ペンチ-ル、 3 へキシュルなどの炭素数 2〜 10のアルキ -ル、好ましくは低級 (C )アルキ-ルなどが挙げられる）；
2-6
(6)置換されていてもよいァラルキル（例えば、フエ二ルー C アルキル（例、ベンジ
1-4
ル、フエネチルなど）などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どが挙げられ、上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよ ぃシクロアルキル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよい シクロアルケ-ル、（5)置換されていてもよいアルキ-ル、（6)置換されていてもよい ァラルキル、および（7)置換されて!、てもよ 、ァリールが有して 、てもよ 、置換基とし ては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基 (例、チォ ール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C
1-4 1-4 アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、
1 -4
モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど） 、エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基（例、カルボキシル、 C _ アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アル
4 1-4 1-4 キル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルキル（例、トリフルォロ
1-4
メチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキ
1-4
シ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノ
2-4 ィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ
1-4
-ル、エタンスルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好まし い。
R5および R6で示される「置換されていてもよい水酸基」としては、例えば、（1)置換 されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル 、イソブチル、 sec ブチル、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチル、ネオペンチル 、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなどの C アルキル、好ましくは低
1-10
級 (C )アルキルなどが挙げられる）；
1 -6
(2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例えば、フエ-ルー C アルキル（例、ベンジ
1-4
ル、フエネチルなど）などが挙げられる）；
(6)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2〜4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(7)置換されていてもよいァリール (例えば、フ ニル、ナフチルなどが挙げられる）な どを有して ヽてもよ 、水酸基などが挙げられる。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァラルキル、（6)置換されていてもよいァシル、およ び（7)置換されて 、てもよ 、ァリールが有して!/、てもよ!/、置換基としては、ハロゲン、 ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよいチオール基（例、チオール、 C アル
1-4 キルチオなど）、置換されて!ヽてもよ 、ァミノ基 (例、アミ入モノ C アルキルアミ入
1-4
ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チ
1-4
オモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6員の環状ァミノなど）、エステル化ま たはアミド化されて！/、てもよ！/、カルボキシル基（例、カルボキシル、 C アルコキシ力
1-4
ルボニル、力ルバモイル、モノ C アルキル力ルバモイル、ジ C アルキルカルバモ
1-4 1-4
ィルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ ヽ C アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル
1-4
、ェチルなど）、ハロゲン化されて 、てもよ 、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
1-4
トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセ チル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンス
1-4
ルホニルなど）などが挙げられ、置換基の数としては、 1〜3個が好ましい。
また、上記式中、 R5および R6は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基 (好 ましくは、 5〜7員環）を形成していてもよい。かかる環状基は、置換基を有していても よぐ当該置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていてもよい チオール基 (例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ 、ァミノ基（
1 -4
例、アミ入モノ C アルキルァミノ、ジ C アルキルァミノ、テトラヒドロピロール、ピぺ
1-4 1-4
ラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなどの 5〜6 員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシル基 (例 、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキルカル
1-4 1-4
バモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/、てもよ!/、C ァ
1 -4 1-4 ルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよい C アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシなど）、
-4
ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルスルホ
2-4 1-4
-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数とし ては、 1〜3個が好ましい。
上記式 [I]中、燐原子がホスホ-ゥム塩を形成する場合のカウンター 'ァ-オンとし ては、ハロゲン原子の陰イオン (例、 Cl_、 Br", I—など)などの他に、塩酸、臭化水素 酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸力 誘導される陰イオン、ギ酸、酢酸、トリフルォ 口酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタ ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導さ れる陰イオン、ァスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸カゝら誘導される陰ィォ ンなどが挙げられる力 なかでも、 Cl_、 Br",厂などが好ましい。
R5および R6で示される置換されて!、てもよ!/、ァミノ基としては、
(1)置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル 、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert—ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどの C アルキル、好
1 -10
ましくは低級 (C )アルキルなどが挙げられる）； (2)置換されていてもよいシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シ クロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどの C シクロアルキルなどが挙げ
3-7
られる）；
(3)置換されていてもよいァルケ-ル（例えば、ァリル（allyl)、クロチル、 2—ペンテ- ル、 3—へキセ -ルなど炭素数 2〜 10のァルケ-ル、好ましくは低級（C )ァルケ-
2-6 ルなどが挙げられる）；
(4)置換されていてもよいシクロアルケ-ル（例えば、 2—シクロペンテ-ル、 2—シク 口へキセ -ル、 2—シクロペンテ-ルメチル、 2—シクロへキセ-ルメチルなど炭素数 3 〜7のシクロアルケ-ルなどが挙げられる）；
(5)ホルミルまたは置換されて!、てもよ!/、ァシル（例えば、炭素数 2〜4のアルカノィ ル（例、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルなど）、炭素数 1〜4のアルキ ルスルホ -ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられる）；
(6)置換されていてもよいァリール（例えば、フエニル、ナフチルなどが挙げられる）な どを 1〜2個有して 、てもよ ヽァミノ基などが挙げられる。
上記した（1)置換されていてもよいアルキル、（2)置換されていてもよいシクロアル キル、（3)置換されていてもよいァルケ-ル、（4)置換されていてもよいシクロアルケ -ル、（5)置換されていてもよいァシル、および（6)置換されていてもよいァリールが 有していてもよい置換基としては、ハロゲン、ニトロ、シァ入水酸基、置換されていて もよ 、チオール基（例、チオール、 C アルキルチオなど）、置換されて!、てもよ！/ヽァ
1-4
ミノ基（例、アミ入モノ C アルキルアミ入ジ C アルキルアミ入テトラヒドロピロ
1-4 1-4 一 ル、ピぺラジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロール、イミダゾールなど の 5〜6員の環状ァミノなど）、エステルイ匕またはアミドィ匕されていてもよいカルボキシ ル基（例、カルボキシル、 C アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル、モノ C アルキ
1-4 1-4 ルカルバモイル、ジ C アルキル力ルバモイルなど）、ハロゲン化されて!/ヽてもよ!/ヽ C
1 -4
アルキル（例、トリフルォロメチル、メチル、ェチルなど）、ハロゲン化されていてもよ
1 -4
V、c アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、トリフルォロメトキシ、トリフルォロエトキシな
1-4
ど）、ホルミル、 C アルカノィル（例、ァセチル、プロピオ-ルなど）、 C アルキルス
2-4 1 -4 ルホ-ル（例、メタンスルホ -ル、エタンスルホ-ルなど）などが挙げられ、置換基の数 としては、 1〜3個が好ましい。
R2で示される「置換されて 、てもよ 、アミジノ基」および「置換されて 、てもよ 、グァ -ジノ基」における置換基としては、上記した R2で示される「置換されていてもよぐ窒 素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕されて 、てもよ 、ァミノ基」における置 換基と同様なものが挙げられる
R2としては、（1)置換されていてもよぐ窒素原子が 4級アンモ-ゥム化またはォキ シド化されていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原 子または酸素原子を含有して!/、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキ シドィ匕されて 、てもよ 、含窒素複素環基、 (3)置換されて!、てもよ 、アミジノ基または (4)置換されていてもよいグァ -ジノ基であることが好ましぐ R2としては、置換されて いてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化されていてもよいアミノ基、置換されていて もよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を含有していてもよぐ窒素原子 がォキシド化されて 、てもよ 、含窒素複素環基などがさらに好ましく置換されて 、て もよぃァミノ基、置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または酸素原子を 含有して!/、てもよ 、含窒素複素環基などが特に好ま 、。
R2としては、式 NRR"または Ν+RR'R"で表される基（式中、 R, R'および R" はそれぞれ置換されて!ヽてもよ ヽ脂肪族炭化水素基 (脂肪族鎖式炭化水素基およ び脂肪族環式炭化水素基)または置換されて ヽてもよ ヽ脂環式 (非芳香族)複素環 基を示す）、置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい含窒素芳 香族複素環基がさらに好ましい。
上記式中、 R, R'および R"で示される「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 および「置換されて ヽてもよ ヽ脂環式複素環基」としては、置換基 R2で示される「置換 されて 、てもよ 、ァミノ基」が有して!/、てもよ 、置換基として例示された「置換されて!ヽ てもよい脂肪族炭化水素基 (例、それぞれ置換されていてもよいアルキル、シクロア ルキル、ァルケ-ル、シクロアルケ-ルなど）」および「置換されていてもよい脂環式複 素環基 (例、置換されていてもよい 5〜6員の非芳香族複素環など)」と同様なものが 挙げられる。
なかでも、 Rおよび R'としては、置換されていてもよい鎖状炭化水素基 (例、それぞ れ置換されていてもよいアルキル、ァルケ-ルなど）が好ましぐ置換されていてもよ いじ アルキル基がさらに好ましぐ置換されていてもよいメチル基がとりわけ好まし
1-6
い。
R"としては、置換されていてもよい脂環式炭化水素基 (好ましくは、置換されていて もよ 、C シクロアルキル基；さらに好ましくは置換されて!、てもよ!/、シクロへキシル）
3-8
または置換されて ヽてもよ ヽ脂環式複素環基 (好ましくは、置換されて ヽてもよ ヽ飽 和の脂環式複素環基 (好ましくは 6員環基）；さらに好ましくは、置換されていてもよい テトラヒドロビラ-ル、置換されて 、てもよ 、テトラヒドロチォビラ-ルまたは置換されて V、てもよ ヽピペリジル；とりわけ好ましくは、置換されて 、てもよ ヽテトラヒドロビラ-ル） が好ましい。
また、 R2で示される「置換されていてもよぐ窒素原子がォキシドィ匕されていてもよい 含窒素芳香族複素環基」の「含窒素芳香族複素環基」としては、好ましく例示したピリ ジン、イミダゾール、トリァゾール、イミダゾピリジンの中で、とりわけ、イミダゾール、トリ ァゾールが好ましい。
[0040] R2'および R2"で示される「置換されて 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化ま たはォキシドィ匕されていてもよいアミノ基」等としては、それぞれ、上記 R2の対応する 基と同様なものが挙げられる。
Yのィミノ基の R4で示される置換基および Y，のィミノ基の置換基における「置換され て!、てもよ 、炭化水素基」、「置換されて 、てもよ 、C アルキル」等としては、それ
1-6
ぞれ、上記 の対応する基と同様なものが挙げられる。
W2の「置換されて!、てもよ!/、アルキレン鎖」としては、上記 W1の対応する基と同様 なものが挙げられる。
[0041] 式 [I]で表される化合物の塩の具体例としては、以下に示すィ匕合物の塩およびィ匕 合物が挙げられる。
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒド 口ピラン一 4 ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]—3, 4 ジヒドロ 2H— 1 ベンゾォキ ソシン 5—カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] N— [4— [ [N—メチルー N— (テトラヒド 口ピラン一 4—ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1—ベンゾ ァゾシン 5—カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ] 1 プロピル N— [4— [ [ [1 プロピル イミダゾールー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ] 1 プロピル N— [4— [ [ [1 プロピル イミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ] 1 プロピル N— [4— [ [ [1 プロピル イミダゾールー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] 1 イソブチル N— [4 [ [ [ 1 プロピ ルイミダゾ一ルー 5 ィル]メチル]スルファ -ル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4 2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] 1 イソブチル N— [4 [ [ [ 1 プロピ ルイミダゾ一ルー 5 ィル]メチル]スルフィエル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] 1 イソブチル N— [4 [ [ [ 1 プロピ ルイミダゾ一ルー 5 ィル]メチル]スルフォ -ル]フエ-ル ] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロ 1 ベンゾァゾシン 5 カノレボキサミド；
8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ] 1 イソブチルー N— [4 [ [N メチル —N— (テトラヒドロピラン一 4—ィル）ァミノ]メチル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロー 1 ベンズァゾシン 5 カルボキサミド；
(S)— 8— [4 2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ] 1 イソブチルー N—（4 { [ (1 プロピル 1H—イミダゾールー 5 ィル）メチル]スルフィエル }フエ-ル） 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンズァゾシンー5 カルボキサミド モノメタンスルホナート； (S)— 8— [4一（2 ブトキシエトキシ）フエ-ル] 1 プロピル N— [4— [ [ (1—プ 口ピル— 1H—イミダゾールー 5—ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4 テトラヒドロ 1 ベンズァゾシン 5 カノレボキサミド メタンスノレホン酸塩； (S) 1 イソブチルー 8— [4一（2 プロポキシエトキシ）フエ-ル]—N— [4— [ [ ( 1—プロピル— 1H—イミダゾールー 5—ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2 , 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンズァゾシンー5 カルボキサミド；
(S) 8— [4一 （2 ブトキシエトキシ）フエ-ル ]一 1一 [ ( 1ーメチルー 1H ピラゾー ル— 4 ィル）メチル] N— [4— [ [ ( 1 プロピル 1H イミダゾール 5 ィル）メ チル]スルフィエル]フエ-ル]— 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—ベンズァゾシン一 5— カルボキサミド；
(S)— 8— [4一 （2 ブトキシエトキシ）フ -ル]一 1一イソブチルー N— [4— [ [ (4一 プロピル—4H—1, 2, 4 トリァゾールー 3 ィル）メチル]スルフィエル]フエ-ル] 1, 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ベンズァゾシン 5 カルボキサミド。
[0042] 本発明に用いられる表面改質剤は、主薬、酸もしくは塩基の表面を覆い、粒子の付 着を防止することで、主薬安定性、崩壊速度、溶出速度、打錠性を向上させるもので あり、その例としては、無水ケィ酸 (例、 AEROSIL、販売者：日本ァエロジル）、ケィ 酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム、酸化チタン、酸ィ匕アルミニウム等が挙げられる。
[0043] フリー体で超難溶性である化合物としては、両性、塩基性、または酸性の化合物が あるが、力かる化合物が両性または塩基性の化合物である場合、本発明の目的を達 成するためには、酸を配合し、一方、力かる化合物が両性または酸性の化合物であ る場合には、塩基を配合する。
ここで、両性化合物、塩基性化合物、および酸性ィ匕合物なる用語は、通常の意味 で用いられるが、具体的には、例えば、化合物の部分構造における pKa (酸解離定 数の逆数の対数)の値によって定義することができる。このとき、「両性ィ匕合物」とは、 7. 5以上 (好ましくは 8. 5以上）の pKaを示す部分構造および 6. 5以下 (好ましくは 5 . 5以下)の pKaを示す部分構造を有する化合物をいう。また、「塩基性化合物」とは 、 7. 5以上 (好ましくは 8. 5以上）の pKaを示す部分構造を有する化合物をいう。また 、「酸性ィ匕合物」とは、 6. 5以下 (好ましくは 5. 5以下）の pKaを示す部分構造を有す る化合物をいう。
本発明に用いられる酸としては、常温（15〜25°C)で固体であるもの、液体であるも ののどちらを用いてもよいが、固体である酸性ィ匕合物を用いることが好ましい。当該「 酸」の例としては、カルボン酸（例、酢酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸、クェン 酸（無水クェン酸を包含する）、シユウ酸、マロン酸、マレイン酸、 dl—リンゴ酸、ステア リン酸、アジピン酸）、スルホン酸 (例、アミノエチルスルホン酸）、酸性多糖 (例、アル ギン酸)および酸性アミノ酸 (例、グルタミン酸、ァスパラギン酸）、アミノ酸 (例、塩酸グ リシン、塩酸ァスパラギン酸および塩酸グルタミン酸）と鉱酸との塩などが挙げられ、こ れらは水和物であっても無水物であってもよい。これらは 1種または 2種以上を使用し てもよい。
中でも、カルボン酸が好ましぐフマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コ ハク酸またはクェン酸などが好ましい。とりわけ、常温で固体のカルボン酸である酒石 酸、フマル酸またはクェン酸が好ましぐ特にクェン酸が好ましい。
本発明に用いられる塩基としては、常温（15〜25°C)で固体であるもの、液体であ るもののどちらを用いてもよ 、が、固体である塩基性ィ匕合物を用いることが好ま 、。 当該「塩基」の例としては、水酸化化合物（例、水酸ィ匕カリウム、水酸化カルシウム、 水酸化ナトリウム、水酸ィ匕マグネシウム）、炭酸ィ匕合物 (例、炭酸ナトリウム、炭酸水素 ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム）、水溶液状態でアルカリ性を示すアミン 化合物、アミドィ匕合物、ケトンィ匕合物などが挙げられ、これらは水和物であっても無水 物であってもよ 、。これらは 1種または 2種以上を使用してもよ 、。
本発明の固形製剤は、所望により上記の成分に加えて、ゲル化し易い薬効成分以 外の薬効成分、および固形製剤に用いられる賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着 色剤、香料、遮光剤を含んでいてもよい。
当該「薬効成分」としては、特に限定されるものではないが、例えばゲル化し易い薬 効成分が式 (I)の化合物である場合、逆転写酵素阻害剤および Zまたはプロテア一 ゼ阻害剤とを組み合わせて用いることができる。これらの薬剤の具体例としては、ジド ブジン、ジダノシン、ザノレシタビン、ラミブジン、スタブジン、サキナビル、リトナビノレ、ィ ンジナビル、ネルフィナビル等が挙げられる。
当該「賦形剤」としては、例えば、乳糖、デンプン、白糖、マンニット、結晶セルロー ス、軽質無水ケィ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸力 ルシゥム、ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウムなどが挙げられる。 当該「崩壊剤」としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカル メロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプン、低置換度ヒドロキ シプロピルセルロース、クロスリンクドインソルブルポリビュルピロリドンなどが挙げられ る。
当該「結合剤」としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、 α化デンプン、ショ 糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル口 ース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビ- ルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げられる。
当該「滑沢剤」としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
当該「着色剤」としては、例えば黄色三二酸化鉄、三二酸ィ匕鉄などが挙げられる。 当該「香料」としては、合成物および天然物のいずれでもよぐ例えばレモンフレー ノ 一、ライムフレーバー、オレンジフレーバー、ストロベリーフレーバー、メントールな どが挙げられる。
当該「遮光剤」としては、例えば酸ィ匕チタン、タルク、炭酸カルシウム、炭酸マグネシ ゥムなどが挙げられる。
本発明の固形製剤の好ましい一態様としては、上記の成分に加えてさらに、タルク または Ζおよびステアリン酸マグネシウムを含むものが挙げられる。
[0045] 本発明の固形製剤の剤形としては、例えば、円形または楕円形等の錠剤の素錠、 およびその被覆錠剤などの錠剤が挙げられ、中でも被覆剤等が好ま 、。
[0046] 本発明の固形製剤におけるゲル化しやすい薬効成分の含有量は、特に限定され ないが、通常固形製剤の全体に対して 0. 1〜45% (WZW)である。
本発明の固形製剤は、ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、酸または塩基を 好ましくは 0. 1〜20重量部、更に好ましくは 1〜： LO重量部、特に好ましくは 1〜5重 量部含有する。
また、本発明の固形製剤は、ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、表面改質 剤を好ましくは 0. 05〜20重量部、更に好ましくは 0. 1〜15重量部、特に好ましくは 0. 5〜5重量部含有する。
また、本発明の固形製剤の全体 (被覆剤の場合は素錠）に対する酸または塩基の 含有率は、好ましくは 2〜85% (w/w)、更に好ましくは 5〜65% (w/w)、特に好ま しくは 8〜 17% (w/w)である。
[製造方法]
本発明の固形製剤は、その剤形に応じて採用される公知の方法を組み合わせるこ とによって、製造することができる。各工程の条件は、常法に従い決定すればよい。 ただし、このとき、ゲル化し易い薬効成分と酸または塩基とを混合する前に、ゲル化し 易い薬効成分および酸または塩基の少なくともいずれか一方を予め表面改質剤と混 合することが重要である。さらに、酸 (または塩基)を予め表面改質剤と混合すること 力 り好ましぐ特に、ゲルイ匕し易い薬効成分および酸または塩基の両方を予め表面 改質剤とそれぞれ混合することが好まし ヽ。このようにして製造された固形製剤はゲ ル化し易 、薬効成分および Zあるいは酸 (または塩基)の微小な塊の表面に表面改 質剤が付着した構造を有して ヽることが予想され、これにより優れた効果を発揮して いることが予想される。ただし、本発明はこれに限定されるものではない。
下記に好ま 、製造方法を示す。
ゲル化し易い薬効成分 (以下、薬効成分と略記することがある）と表面改質剤を混 合し、薬効成分の表面改質をおこなう。これらの混合には通常、タンブラ一混合機な どの混合機もしくは練合造粒機などの撹拌機構を有する装置が用いられる。同様に 酸 (または塩基)と表面改質剤を混合し、酸 (または塩基)の表面改質をおこなう。つ いで、これらと結合剤とを混合し、造粒することによって顆粒を調製する。混合および 造粒は通常用いられる造粒機を用いて行われる。この際、賦形剤および Zまたは崩 壊剤と薬効成分および,または酸性化合物とを予め混合して得られた混合物 (プレミ ッタス）と結合剤とを混合し、造粒してもよい。薬効成分および Zまたは酸 (または塩 基）と結合剤との混合、造粒は、好ましくは約 0ないし 100°Cで行われる。用いられる 結合剤の顆粒中の含量は約 0. 1ないし 50重量％である。用いられる賦形剤および 崩壊剤の顆粒内の含量はそれぞれ約 1ないし 99. 9重量％ぉよび約 0. 1ないし 50 重量％である。得られる顆粒は、 50 111なぃし1. 5mmの粒子を 50%以上（好ましく は 150 mないし 1. Ommの粒子を 50%以上）含む。水分の除去の目的で、得られ た顆粒は、約 10ないし 80°Cで約 0. 01ないし 72時間、乾燥してもよい。さらに調製し た顆粒を整粒してもよい。整粒には通常、パワーミルなどの市販の整粒機が用いられ る。整粒後の顆粒は約 50 mないし 1. 5mmの粒子を 50%以上（好ましくは 150 mないし 1. Ommの粒子を 50%以上）含む。これらに、さらにクロスカルメロースナトリ ゥムなどの崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤をカ卩えてもょ 、。また 、表面改質をおこなった酸 (または塩基)を加えてもよい。表面改質をおこなわずに酸 (または塩基)をそのまま用いてもよい。これらの混合には通常、タンブラ一混合機な どの市販の混合機が用いられる。用いられる崩壊剤の量および滑沢剤の含量は、通 常の製剤に用いられる量よりも若干多ぐそれぞれ約 0. 1ないし 50重量％および約 0 . 1ないし 10重量％である。
得られた混合顆粒を顆粒剤としてそのまま用いてもよいが、通常、丸剤、錠剤、カブ セル剤などの剤形に仕立てられる。好ましくは、円形錠剤やォーノ レ、ォブロング型 錠剤などの錠剤に成形される。成形には錠剤機などの市販の成形機が用いられる。 錠剤に成形する際の打錠圧は通常、約 1ないし 25kNである。円形錠剤は、通常、直 径約 5ないし 20mm、厚さ約 1ないし 10mmである。オーパル型錠剤は、通常、長径 約 7ないし 20mm、短径約 5ないし 15mm、厚さ約 1ないし 10mmである。ォブロング 型錠剤は、通常、長径約 7ないし 20mm、短径約 5ないし 15mm、厚さ約 1ないし 10 mmである。上記で得られた錠剤を被覆製剤とするために、さらにフィルムコーティン グを施してもよい。フィルムコーティング操作としては通常、パンコーティング装置など が使用される。フィルムコーティング錠としては、円形錠剤をフィルムコーティングした ものやオーパル型錠剤をフィルムコーティングしたもの、ォブロング型錠剤をフィルム コーティングしたものがあげられる フィルムコーティング液は、ヒドロキシプロピルメチ ルセルロースなどのフィルムコーティング用高分子をたとえば水などの溶媒に溶解ま たは懸濁させることによって調製できる。該フィルムコーティング液には、さらに、着色 剤や遮光剤を配合させることが好まし ヽ。フィルムコーティング液を噴霧して ヽる時の 製品（錠剤）温度は約 10ないし 100°Cにコントロールすることが好ましい。約 30ないし 80°Cにコントロールすることがより好ましぐ約 40ないし 60°Cにコントロールすること 力 Sさらに好ましい。
すなわち、本発明の固形製剤は、例えば下記の工程の（工程 A)および Zまたは（ 工程 A' )ならびに（工程 B)を含む製造方法によって製造できる。
(X@A)酸 (または塩基)と表面改質剤とを混合すること；
(工程 A' )所望により、ゲル化し易!ヽ薬効成分と表面改質剤とを混合すること； (工程 B)工程 A (および Zまたは工程 A' )の後、酸 (または塩基)および表面改質剤 を含む混合物と、ゲル化し易!ヽ薬効成分 (またはゲル化し易!ヽ薬効成分および表面 改質剤を含む混合物）とを混合すること。
ここで、ゲル化し易い薬効成分および酸 (または塩基）は、均一に混合されているこ とが好ましい。このため、ゲル化し易い薬効成分および酸 (または塩基）は、それぞれ 粉末であることが好ましぐ特に、それぞれ、その 70重量％以上 (例えば 70重量％〜 90重量％、 80重量％以上）が 75 μ mメッシュを通過する粉末であることが好ましい。 力かる粉末の平均粒子径は、通常約 1 μ m以上である。酸 (または塩基）が液体の場 合、これと同様の粒径の担体 (例、無水ケィ酸 (例、 AEROSIL、販売者：日本ァエロ ジル）、ケィ酸カルシウム、ケィ酸アルミニウム）に吸収させて用いることができる。 表面改質剤は、その粒子径が、ゲル化し易い薬効成分の粉末あるいは酸 (または 塩基)の粉末の粒子径に対し、 1Z5以下であることが好ましぐ更に好ましくは 1Z1 0以下である、更に好ましくは 1Z100以下であることが望ましい。。具体的には、その 平均粒子径が約 5ηπ！〜 5 μ mであることが好ましぐ更に好ましくは約 7nm〜100n m、特に好ましくは約 10nm〜50nmである。
本明細書中、平均粒子径とは、個数基準のメジアン径を指す。
上記の工程の後、本発明の固形製剤が錠剤である場合、ゲルイ匕し易い薬効成分、 表面改質剤、および酸 (または塩基)を含む混合物を常法により打錠することによつ て、錠剤が得られる。また、所望により、この錠剤を常法によりコーティングすることで 、被覆剤が得られる。
上記したゲル化し易い薬効成分、表面改質剤、および酸 (または塩基)以外の成分 は、通常の固形製剤の製造方法と同様の適当な工程において添加すればよい。 本発明の固形製剤は、通常の投与方法に従い、対象に投与することができる。 実施例
[0049] 以下に、実施例および試験例等により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明 はこれに限定されるものではな!/、。
以下において、化合物 Aとしては、平均粒子径が 1.52 μ mのものを、軽質無水ケィ 酸としては、平均粒子径が約 12nmのものを、無水クェン酸としては、 200mesh (目開 き 75 μ m)の篩を 92.7%通過するものを使用した。
実施例 1
流動層造粒乾燥機中で (S) 8— [4一（2 ブトキシエトキシ)フ ニル] 1 イソ ブチル N—（4 { [ ( 1 プロピル 1 H イミダゾール 5 ィル）メチル]スルフィ -ル }フエ-ル）一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1—ベンズァゾシン一 5—カルボキサミド モノメタンスルホナート（以下、化合物 Aと称する）（56.9g)、マン-トール（433. lg)、 無水クェン酸（100g)、軽質無水ケィ酸 (エア口ジル）（16g)、および結晶セルロース（1 10g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L) (16g)を溶解し た水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を 16メッシュの篩 を用い、篩過'整粒した。さらにこの顆粒を 732gとり、これにクロスカルメロースナトリウ ム（Ac- Di- Sol) (40g)、タルク（16g)およびステアリン酸マグネシウム（12g)をカ卩え、タ ンブラー混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で 9.5mm φの杵 を用いて重量 400mgに打錠し素錠とした。
[0050] 実施例 2
化合物 A(56.9g)、無水クェン酸（150g)、および軽質無水ケィ酸（エア口ジル） (24g )をあら力じめ袋内で十分に混合しィ匕合物 Aおよび無水クェン酸の表面改質を行う。 その後、流動層造粒乾燥機中で、主薬'酸-表面改質剤混合物 (230.9g)、マン-トー ル（683.1g)、および結晶セルロース（160g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピ ルセルロース (HPC-L) (24g)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾 燥した。得られた顆粒を 16メッシュの篩を用い、篩過'整粒した。さらにこの顆粒を 10 98gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac- Di- Sol) (60g)、タルク（24g)およびス テアリン酸マグネシウム（18g)を加え、タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。 この混合顆粒を打錠機で 13.5mm X 8.5mm φのォブロング型の杵を用いて重量 600m gに打錠し素錠とした。
[0051] 対照例 1
流動層造粒乾燥機中で、化合物 A(120g)、マン-トール（171.6g)、および結晶セ ルロース（36g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L) (10.8 g)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を 16 メッシュの篩を用い、篩過'整粒した。さらにこの顆粒を 282gとり、これにクロスカルメロ ースナトリウム (Ac- Dト Sol) (15g)およびステアリン酸マグネシウム（3g)をカロえ、袋内 で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で 9.5mm φの杵を用いて重量 30 Omgに打錠し素錠とした。得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（19.6 g)、ポリエチレングリコール 6000 (4g)、酸化チタン（2g)、黄色三二酸化鉄（0.4g)か らなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機 (ハイコータ、フロイント産業)を 用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。この際、製品温度を 30°C〜50°Cにな るように条件をコントロールした。
[0052] 対照例 2
化合物 A(56.9g)、マン-トール (449.1g)、無水クェン酸（100g)、および結晶セル ロース（110g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L) (16g) を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で乾燥した。得られた顆粒を 16メッ シュの篩を用い、篩過'整粒した。さらにこの顆粒を 732gとり、これにクロスカルメロ一 スナトリウム (Ac- Di- Sol) (40g)、タルク（16g)およびステアリン酸マグネシウム（12g)を 加え、タンブラ一混合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で 9.5mm Φの杵を用いて重量 400mgに打錠し素錠とした。
[0053] 試験例 1
対照例 1は表面改質剤、および酸または塩基を含有しない錠剤である。対照例 2は 表面改質剤を含まず、無水クェン酸を含む錠剤である。実施例 1は表面改質剤とし て軽質無水ケィ酸、および無水クェン酸を含む錠剤である。実施例 2は表面改質剤 である軽質無水ケィ酸および、無水クェン酸を含み、軽質無水ケィ酸で化合物 Aお よび無水クェン酸を表面処理し製した錠剤である。対照例 1および 2の製造にぉ 、て 、流動層造粒機内で流動性不良が認められ、製造性に劣ることが判明した。 これらの錠剤について、崩壊性試験、溶出性試験、および安定性試験を行なった。 崩壊性試験は、日局崩壊試験法に従って行なった。
崩壊性試験の結果を表 1に示す。この表力も明らかなように、対照例 1の製剤は完 全には崩壊しな力つた。対照例 2の製剤については崩壊はする力 30分以上の時間 が必要であった。一方、実施例 1の製剤は崩壊性に優れ、実施例 2の製剤は更に崩 壊性に優れていた。
溶出性試験は、日局パドル法に従い、 50rpm、 37°C、 n=6の条件で行なった。試 験液には、 0. 1% 臭化セチルトリメチルアンモ -ゥム含有崩壊試験法第 1液 (pHl. 2) 900mlを用いた。溶出性試験の結果を図 1に示す。この図から明らかなように、 対照例 2の製剤については溶出が遅力つた力 実施例 1の製剤は有効成分の溶出 性に優れ、実施例 2の製剤は、更に有効成分の溶出性が優れていた。
表 2に示すようにガラス瓶密栓、 40°Cの条件で 3ヶ月保存後の品質 (性状、有効成 分の残存率)を試験した。この表力も明らかなように、対照例 2では、残存率の低下お よび性状変化が見られたが、実施例 2の製剤では、残存率低下に対する改善効 果が見られ、有意な性状変化も見られず、安定性は良好であった。
当該試験において、化合物 Aおよび類縁物質の測定は、次の測定条件の高速液 体クロマトグラフ法で行なった。
[測定条件]
検出器:紫外吸光光度計 (測定波長 : 242 nm)
カラム： YMC- Pack Pro C18、 3 mmゝ 4.6 mm i.d. X 100 mm (YMC社製）
カラム温度: 20°C付近の一定温度
移動相：ァセトニトリル Z0.05 mol/L酢酸アンモ-ゥム溶液 Ζメタノール混液 (12:7:1
)
流量：約 1 mL/min
[表 1] 対照锊 1 対照例 2 実施例 1 実施例 2
崩壊時間 崩壊せず >30分 23分 6分 [表 2]
Figure imgf000059_0001
実施例 3
表 3に示す処方系において実施製剤を調製した。つまり、 25mg錠の場合、化合物 A (247.9g)、無水クェン酸（645g)、および軽質無水ケィ酸（エア口ジル）（103.2g)を あらかじめ袋内で十分に混合しィ匕合物 Aおよび無水クェン酸の表面改質を行う。そ の後、流動層造粒乾燥機中で、主薬'酸-表面改質剤混合物 (996.1g)、マンニトー ル（2934g)、および結晶セルロース（688g)を均一に混合後、機内でヒドロキシプロピ ルセルロース（HPC-L) (103.2g)を溶解した水溶液を噴霧して造粒し、ついで同機で 乾燥した。得られた顆粒をパワーミルを用い、 1.5mm φパンチングスクリーンで解砕整 粒した。さらにこの顆粒を 4008gとり、これにクロスカルメロースナトリウム（Ac-Di-Sol) ( 219g)、タルク（87.6g)およびステアリン酸マグネシウム（65.7g)をカ卩え、タンブラ一混 合機で混合して混合顆粒とした。この混合顆粒を打錠機で 13.5mm X 8.5mm φのォブ ロング型の杵を用いて重量 600mgに打錠し素錠とした。得られた錠剤に、ヒドロキシ プロピルメチルセルロース（139g)、ポリエチレングリコール 6000 (32g)、酸化チタン（ 16g)、黄色三二酸化鉄 (3g)力もなるフィルムコーティング液をパン型コーティング機 ( ドリアコ一ター、パゥレック）を用いて噴霧し、フィルムコーティング錠を得た。この際、 製品温度を 40°C〜50°Cになるように条件をコントロールした。同様に 5mg錠をィ匕合 物 Aとマン-トール含量を調節することで調製した。
[表 3] 2Sng
5.69tng 2S, 45sig
化合物 A 《フリー体として g) (フリー体として 25(iig) 無水ク工ン酸 7Smg 7Sitig
輊質無水ケィ酸 （エアロジル） t^g )Z g
マンニト一ル 364.31mg 341.55mg
結晶セルロース 咖 g BOiitg
ヒドロキシプ口ピルセルロース M
クロスカルメロ一スナ卜リウム 30n! 30mg
ステアリン酸マグネシウム 9mg 9mg
タルク 12iBg 12mg
紫錠計 60 g 6Q0^tg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 13, 9fflg 13,9mg
ポリエチレングリコ一ル S 000 3,2 g
酸 ΐ匕チタン 1, 6i^ L B g
簧色三二酸化鉄 0, 3ntg 0.3
绽羝合計 619ing 619sig 産業上の利用可能性
本発明によれば、ゲル化し易い薬効成分を含有する固形製剤において、当該固形 製剤の崩壊性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形 製剤の製造性を向上させることができる。
本発明によれば、固形製剤の崩壊性を向上させた固形製剤において、当該固形 製剤の安定性を向上させることができる。

Claims

請求の範囲
[1] ゲル化しやす!/ヽ薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤
[2] ゲルィ匕しゃすい薬効成分が、フリー体になったときに超難溶性である化合物の塩で ある請求項 1記載の固形製剤。
[3] ゲルィ匕しゃすい薬効成分が両性または塩基性ィ匕合物の塩であり、酸または塩基が 酸である請求項 1記載の固形製剤。
[4] 塩が、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマ ル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、 p-トルエンスルホン酸、アルギニン、リジン、またはオル-チン との塩である請求項 2記載の固形製剤。
[5] 両性もしくは塩基性ィ匕合物またはその塩が、式 (I)：
[化 1]
Figure imgf000061_0001
[式中、 R1は置換されていてもよい 5〜6員環を示し、
X1は結合手または直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、 環 Aは置換されて!、てもよ!/、5な!、し 6員環を示し、環 Bは置換されて!、てもよ!/、8〜1 0員環を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子または置換されていてもよい
1 4
窒素原子を示し、
Eおよび Eはそれぞれ置換されていてもよい炭素原子、置換されていてもよい窒素
2 3
原子、酸化されて!ヽてもよ!ヽ硫黄原子または酸素原子を示し、
aおよび bはそれぞれ単結合または二重結合であることを示し、
X2は直鎖部分を構成する原子数が 1ないし 4個である 2価の基を示し、
Z1は結合手または 2価の環状基を示し、 Z2は結合手または 2価の基を示し、
R2は（1)置換されていてもよぐ窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシド化され ていてもよいアミノ基、（2)置換されていてもよぐ環構成原子として硫黄原子または 酸素原子を含有して 、てもよく、窒素原子力 級アンモ-ゥム化またはォキシドィ匕され ていてもよい含窒素複素環基、（3)式
Figure imgf000062_0001
(式中、 kは 0または 1を示し、 kが 0の時、燐原子はホスホ-ゥム塩を形成していてもよ ぐ R5および R6はそれぞれ置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい 水酸基または置換されて 、てもよ 、アミノ基を示し、 R5および R6は互 ヽに結合して隣 接する燐原子とともに環状基を形成して ヽてもよ ヽ)で表される基、（4)置換されて!ヽ てもよ 、アミジノ基または（5)置換されて!、てもよ ヽグァ -ジノ基を示す。 ]で表される 化合物またはその塩である請求項 1記載の固形製剤。
[6] 酸または塩基が固体である請求項 1記載の固形製剤。
[7] 酸がカルボン酸、スルホン酸、酸性多糖または酸性アミノ酸である請求項 1記載の 固形製剤。
[8] 酸がカルボン酸である請求項 1記載の固形製剤。
[9] カルボン酸がフマル酸、アジピン酸、リンゴ酸、酢酸、酒石酸、コハク酸またはクェン 酸である請求項 8記載の固形製剤。
[10] カルボン酸カ^ェン酸である請求項 9記載の固形製剤。
[11] ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、酸または塩基を 0. 1〜20重量部含有 する請求項 1記載の固形製剤。
[12] ゲル化しやすい薬効成分 1重量部に対し、表面改質剤を 0. 05〜20重量部含有す る請求項 1記載の固形製剤。
[13] 錠剤である請求項 1記載の固形製剤。
[14] 被覆剤である請求項 1記載の固形製剤。
[15] 酸または塩基の含有率が全体の 2〜85% (w/w)である請求項 1記載の固形製剤
[16] 酸または塩基の含有率が素錠の 2〜85% (w/w)である請求項 1記載の固形製剤
[17] さらにタルクまたは Zおよびステアリン酸マグネシウムを含有する請求項 1記載の固 形製剤。
[18] ゲル化しやす ヽ薬効成分、表面改質剤、および酸または塩基を含有する固形製剤 の製造方法であって、少なくとも当該酸または当該塩基が予め軽質無水ケィ酸と混 合されて！/、ることを特徴とする製造方法。
[19] 表面改質剤の平均粒子径が、ゲル化しやす 、薬効成分の粉末の平均粒子径に対 し、 1Z5以下である請求項 18記載の製造方法。
[20] 表面改質剤の平均粒子径が、酸または塩基の粉末の平均粒子径に対し、 1Z5以 下である請求項 18記載の製造方法。
[21] 表面改質剤の平均粒子径が、約 5ηπ！〜 5 μ mである請求項 18記載の製造方法。
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