WO2014174846A1 - 固形医薬組成物 - Google Patents

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WO2014174846A1
WO2014174846A1 PCT/JP2014/002308 JP2014002308W WO2014174846A1 WO 2014174846 A1 WO2014174846 A1 WO 2014174846A1 JP 2014002308 W JP2014002308 W JP 2014002308W WO 2014174846 A1 WO2014174846 A1 WO 2014174846A1
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acid
pharmaceutical composition
solid pharmaceutical
acidic substance
group
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内田　浩
真隆 花田
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杏林製薬株式会社
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    • B01F23/20—Mixing gases with liquids
    • B01F23/23—Mixing gases with liquids by introducing gases into liquid media, e.g. for producing aerated liquids
    • B01F23/235—Mixing gases with liquids by introducing gases into liquid media, e.g. for producing aerated liquids for making foam

Definitions

  • the present invention relates to a solid pharmaceutical composition
  • a solid pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • Patent Documents 1 to 7 Conventional techniques for solving such problems include a method of adding a low melting point oily substance (Patent Document 1), a method of adjusting the density and hardness of uncoated tablets to a specific range (Patent Document 2), and hydrophilic properties such as carrageenan.
  • Patent Document 3 A method of adding substances (Patent Document 3), a method using wet granules (Patent Document 4), a method of adding saturated higher fatty acids and / or saturated higher alcohols (Patent Documents 5 to 6), and adding sucrose fatty acid esters
  • Patent Document 7 A method of adding gelatin microspheres and / or gelatin foam (Patent Document 8), and a method using monosaccharide alcohol (Patent Documents 9 to 10) are known.
  • some active pharmaceutical ingredients are known to gel when subjected to certain conditions (Patent Documents 11 to 17, Non-Patent Documents 1 and 2).
  • Patent Document 18 an oral composition to which an acidic additive is added
  • Patent Document 18 an injection preparation to which an acidic additive is similarly added
  • the present invention provides a novel pharmaceutical composition capable of suppressing decomposition of a compound represented by the following general formula (1) (hereinafter also referred to as a compound of formula (1)) or a salt thereof, and a method for producing the same. provide.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups or cyano groups
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms.
  • R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the present inventors have been studying the formulation of a pharmaceutical composition that can suppress the decomposition of the compound of formula (1) contained therein.
  • the cyclopropylaminomethyl structure contained in the compound of formula (1) is easily chemically decomposed. For example, when pressure molding such as dry granulation is performed, the cyclopropyl group is eliminated. It was found that a compound represented by (2) (hereinafter, compound of formula (2)) was produced.
  • R 1 , R 2 , R 3 and X are the same as defined above.
  • the present inventors made a composition containing the compound of formula (1) or a salt thereof, a cellulosic excipient, and a predetermined acidic substance, so that, for example, a compound of formula (1) (2 ) It was found that chemical decomposition into compounds and the like can be suppressed, and the present invention was completed.
  • the gist of the present invention is as follows. [1] General formula (1): (Wherein R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms which may be substituted with 1 or 2 or more halogen atoms, amino groups or cyano groups, and R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, hydrogen An atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group, R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom, R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom, and X represents a halogen atom) or a salt thereof, A solid pharmaceutical composition comprising a cellulosic excipient and an acidic substance having a pH of 4.0 or less.
  • [2] One or more compounds selected from the group consisting of glutamic acid hydrochloride, tartaric acid, citric acid, malic acid, fumaric acid, sodium dihydrogen citrate, glutamic acid, aspartic acid, and alginic acid as the acidic substance
  • [4] The solid pharmaceutical composition according to [1] or [3], wherein the acidic substance has a pH of 2.2 or more and 4.0 or less.
  • the solid pharmaceutical composition according to [1] which contains one or more compounds selected from the group consisting of fumaric acid, sodium dihydrogen citrate, glutamic acid, aspartic acid and alginic acid as the acidic substance. object.
  • Example 6 It is a photograph immediately after manufacture of the tablet obtained in Example 6. It is a photograph immediately after manufacture of the tablet obtained in Example 7. It is a photograph immediately after manufacture of the tablet obtained in Example 8. It is a photograph immediately after manufacture of the tablet obtained in Example 9. It is the photograph after storing the tablet obtained in Example 1 for 2 weeks on 60 degreeC90% RH conditions. It is the photograph after storing the tablet obtained in Example 2 on 60 degreeC90% RH conditions for 2 weeks. It is the photograph after storing the tablet obtained in Example 3 on 60 degreeC90% RH conditions for 2 weeks. It is the photograph after storing the tablet obtained in Example 4 on 60 degreeC 90% RH conditions for 2 weeks. It is the photograph after storing the tablet obtained in Example 5 on 60 degreeC90% RH conditions for 2 weeks.
  • This embodiment relates to a solid pharmaceutical composition containing at least a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, a cellulosic excipient, and an acidic substance having a pH of 4.0 or less.
  • the solid pharmaceutical composition refers to a pharmaceutical composition composed of components that are solid.
  • R 1 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group or an amino group
  • R 3 represents a hydrogen atom.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a fluorine atom
  • X represents a halogen atom.
  • the alkyl group having 1 to 3 carbon atoms represented as R 1 may be substituted with one or more halogen atoms, amino groups, or cyano groups.
  • halogen atom described in the present specification represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom.
  • the “alkyl group having 1 to 3 carbon atoms” described in the present specification represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or a 2-propyl group.
  • the compound of formula (1) or a salt thereof contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 2005/026147 pamphlet.
  • the salt of a compound of Formula (1) contains from the point of the improvement of the solubility to water.
  • the salt of the compound of formula (1) that can be contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt.
  • Examples of the salt of the compound of formula (1) include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, maleic acid, fumaric acid, succinic acid, malic acid, malonic acid, methanesulfonic acid, toluenesulfone.
  • hydrochloride is particularly preferable from the viewpoint of stability.
  • the hydrochloride of the compound of formula (1) is not easily decomposed by light irradiation as compared with the free form of the compound of formula (1) and other salts of the compound of formula (1), the compound is stored under accelerated test conditions. Also, it is excellent in that there is little chemical decomposition.
  • Fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid hydrochloride and even more preferably 7-[(3S, 4S) -3- ⁇ (Cyclopropylamino) methyl ⁇ -4-fluoropyrrolidin-1-yl] -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carvone It is the hydrochloride.
  • a cellulosic excipient and an acidic substance having a pH of 4.0 or less are contained together with the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • the “cellulosic excipient” described in the present specification is an excipient containing cellulose or a derivative thereof as a constituent component.
  • the cellulose-based excipient include one or more of crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, low-substituted hydroxypropylcellulose, and the like according to this embodiment. It is contained in a solid pharmaceutical composition.
  • crystalline cellulose is preferable as the cellulose-based excipient contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment in that high hardness can be obtained when it is formed into a tablet.
  • the “acidic substance” described in the present specification is a substance that generates hydrogen ions when dissolved in water.
  • the compound (2) is produced.
  • An acidic substance having a pH of 4.0 or less is contained in terms of suppressing the above.
  • acidic substances having a pH of 4.0 or less include polyvalent carboxylic acids, such as inorganic acid salts of amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid hydrochloride, hydroxy polyvalent carboxylic acids such as tartaric acid, citric acid or malic acid, Saturated polycarboxylic acids such as adipic acid or succinic acid, unsaturated polycarboxylic acids such as fumaric acid, amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid, acidic polysaccharides such as alginic acid, sodium dihydrogen citrate, etc.
  • polyvalent carboxylic acids such as inorganic acid salts of amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid hydrochloride, hydroxy polyvalent carboxylic acids such as tartaric acid, citric acid or malic acid, Saturated polycarboxylic acids such as adipic acid or succinic acid, unsaturated polycarboxylic acids such as fumaric acid, amino polyvalent carboxylic acids
  • High molecular polycarboxylic acid such as alkali metal salt of hydroxy polycarboxylic acid or methacrylic acid copolymer L can be exemplified.
  • one or more acidic substances are used.
  • an acidic substance having a pH of 4.0 or less pH 2.2 or higher and pH 4 from the viewpoint of suppressing the change in the appearance of the solid pharmaceutical composition of the present embodiment while suppressing the decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • An acidic substance of 0.0 or less is preferred.
  • Examples of acidic substances having a pH of 2.2 or more and pH 4.0 or less include saturated polyvalent carboxylic acids such as adipic acid or succinic acid, unsaturated polyvalent carboxylic acids such as fumaric acid, and amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid. And an acidic polysaccharide such as alginic acid, an alkali metal salt of a hydroxy polyvalent carboxylic acid such as sodium dihydrogen citrate, or a polymer polyvalent carboxylic acid such as methacrylic acid copolymer L.
  • saturated polyvalent carboxylic acids such as adipic acid or succinic acid
  • unsaturated polyvalent carboxylic acids such as fumaric acid
  • amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid.
  • an acidic polysaccharide such as alginic acid, an alkali metal salt of a hydroxy polyvalent carboxylic acid such as sodium dihydrogen citrate, or a polymer polyvalent
  • PH described in the present specification is a value obtained by measuring the pH of a solution (2.5% concentration) in which 50 mg of a target substance is weighed and dissolved or suspended in 1950 ⁇ L of water with a pH meter. .
  • the acidic substance contained in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment (when two or more kinds of acidic substances having a pH of 4.0 or less are contained) Is preferably 0.05 parts by weight or more and 0.50 parts by weight or less based on 1 part by weight of the compound of formula (1) or a salt thereof. More preferably, it is 0.05 mass part or more and 0.40 mass part or more with respect to 1 mass part of compound (1) or its salt, More preferably, it is 0.10 mass part or more and 0.30 mass part or more, More preferably The solid pharmaceutical composition of this embodiment contains an acidic substance having a pH of 4.0 or less at a ratio of 0.15 parts by mass or more and 0.30 parts by mass or more.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment when the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is prepared, for example, as a tablet in which an uncoated tablet is coated, the acidic substance present in the vicinity of the surface is dissolved by moisture in the coating solution, and the solid pharmaceutical composition Spots (unevenness) may occur on the surface. Such spots are not preferable because they look bad and may reduce patient compliance.
  • an acidic substance having a pH of 4.0 or less it is possible to suppress the phenomenon that spots are observed on the surface of the solid pharmaceutical composition of the present embodiment while suppressing decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof.
  • Inorganic acid salts of amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid hydrochloride, saturated polyvalent carboxylic acids such as adipic acid or succinic acid, unsaturated polyvalent carboxylic acids such as fumaric acid, and amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid
  • amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid or aspartic acid
  • acid polysaccharides such as acid and alginic acid
  • alkali metal salts of hydroxy polyvalent carboxylic acids such as sodium dihydrogen citrate
  • polymer polyvalent carboxylic acids such as methacrylic acid copolymer L It is preferably contained in the solid pharmaceutical composition in the form.
  • the solubility in water at 20 ° C.
  • an acidic substance that is 30% or less.
  • L-glutamic acid hydrochloride, sodium dihydrogen citrate, adipic acid, succinic acid, fumaric acid, L-glutamic acid, L-aspartic acid, alginic acid and the like as acidic substances having a solubility in water at 20 ° C. of 30% or less Is mentioned.
  • alginic acid is particularly preferable as an acidic substance contained in the present embodiment because it is hardly soluble in water.
  • solubility in water refers to a value obtained by calculation using the following equation (A) based on the mass (g) at which solute dissolves in 100 g of water.
  • MW represents the solubility (%) in water
  • C represents the mass (g) at which the solute dissolves in 100 g of water.
  • the solid pharmaceutical composition of this embodiment may be an oral composition, for example.
  • the component containing the compound of formula (1) or a salt thereof is a dosage form manufactured through a pressurized process such as compression molding or tableting
  • the technique according to this embodiment is suitably applied.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be made into an oral solid preparation such as a tablet, a granule (fine granule), a capsule or a powder, and preferably a tablet.
  • the ratio of each component in the solid pharmaceutical composition of the present embodiment is not particularly limited, and can be appropriately set by those skilled in the art depending on the dosage form and the like.
  • the preferable content of the compound of formula (1) or a salt thereof is 10% by mass or more and 70% by mass or less in the total mass of the uncoated tablet.
  • it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 30 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, it is 35 mass% or more and 45 mass% or less, for example, 43 mass%.
  • 10 to 70 mass% is mentioned in the whole mass of an uncoated tablet. More preferably, it is 20 mass% or more and 60 mass% or less, Most preferably, it is 25 mass% or more and 50 mass% or less, More preferably, it is 30 mass% or more and 40 mass% or less, for example, 34% or 37 mass%.
  • the content of acidic substances having a pH of 4.0 or lower (in the case where two or more acidic substances are used, in terms of suppressing the phenomenon that spots are observed on the surface of the solid pharmaceutical composition of the present embodiment)
  • the total content is 5% by mass or more and 20% by mass or less, more preferably 7% by mass or more and 15% by mass or less, based on the total mass of the uncoated tablet.
  • the “plain tablet” described in the present specification is a tablet obtained by compressing a raw material, and means a tablet before coating.
  • the solid pharmaceutical composition of the present embodiment can be produced according to a usual method according to the dosage form, and the production method can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the said granulation is performed by the dry granulation method.
  • the “dry granulation method” described in the present specification is a method of crushing and classifying raw material powder into particles of an appropriate size after compression molding. According to the dry granulation method, since granulation is possible without using water, gelation of the compound of formula (1) or a salt thereof due to the influence of water can be suppressed.
  • Lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate may be further added to the powder obtained by mixing.
  • Component A Compound represented by formula (1) or a salt thereof
  • Component B Group consisting of crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose
  • cellulose-based excipients C selected from: inorganic acid salts of amino polyvalent carboxylic acids such as glutamic acid hydrochloride, hydroxy polyvalent carboxylic acids such as tartaric acid, citric acid or malic acid, adipic acid Or a saturated polyvalent carboxylic acid such as succinic acid, an unsaturated polyvalent carboxylic acid such as fumaric acid, an amino polyvalent carboxylic acid such as glutamic acid or aspartic acid, an acidic polysaccharide such as alginic acid, or a hydroxy polyvalent such as sodium dihydrogen citrate.
  • granulation is performed based on the dry granulation method.
  • the obtained mixture is compression-molded with a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine), and then pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a compression molding machine such as a roller compactor or tableting machine (slag machine)
  • pulverized and sized using a granulator such as a roll granulator or sieve.
  • a granulated product Cellulose excipients such as crystalline cellulose, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, croscarmellose sodium, carboxymethylcellulose calcium, and low-substituted hydroxypropylcellulose should be added to the resulting granulated product.
  • Low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, hydroxypropyl starch, carmellose, carmellose calcium, carmellose sodium, potato starch, corn starch, low-substituted hydroxypropylcellulose, crospovidone, croscarmellose sodium, carboxy Disintegrants such as sodium methyl starch can also be added.
  • lubricants such as stearic acid, stearates (metal salts such as aluminum, potassium, sodium, calcium, and magnesium) and sodium lauryl sulfate can be added to the obtained granulated product.
  • Tablets are obtained by tableting the obtained granulated product or a mixture of the granulated product and additives using a tableting machine. After tableting, the obtained uncoated tablet may be coated with a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • a coating agent such as hypromellose or Kollicoat IR.
  • NMR spectra were measured using a JEOL JNM-EX400 nuclear magnetic resonance apparatus and using tetramethylsilane (TMS) as an internal standard.
  • MS spectra were measured by JEOL JMS-T100LP and JMS-SX102A mass spectrometers. Elemental analysis was carried out with Yanaco analysis CHN CORDER MT-6 elemental analyzer.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with 6.93 L of acetone and 13.9 L of diisopropyl ether to obtain 7.41 kg of wet crystals.
  • the obtained wet crystals were dried under reduced pressure at a preset temperature of 65.0 ° C. for about 20 hours, and bis (acetato-O)-[6,7-difluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4- 6.47 kg of oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylato-O 3 , O 4 ] boron was obtained (yield 90.3%).
  • This solution was filtered by passing through a filter, and washed with a mixed solution of 24.0 L of ethanol and 1.20 L of purified water. After confirming dissolution, 96.0 L of heated ethanol (99.5) was added at 71.2 to 72.6 ° C. The solution was cooled (warm water set temperature 60.0 ° C.), and after confirmation of crystallization (crystallization temperature 61.5 ° C.), the solution was stirred at 59.4 to 61.5 ° C. for 30 minutes.
  • Cooling stepwise (warm water set temperature 40.0 ° C to 50.0 ° C, warm water set temperature 30.0 ° C to 40.0 ° C, hot water set temperature 20.0 ° C to 30.0 ° C Set temperature 7.0 ° C up to 20.0 ° C, set temperature -10.0 ° C up to 15.0 ° C, stored thereafter) and stirred at 4.8-10.0 ° C for 1 hour .
  • Example 1 According to the formulation shown in Table 1, Compound 1, L-glutamate hydrochloride pulverized with a pestle mortar and sieved using a 212 ⁇ m sieve, and crystalline cellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min-1), and then a roll granulator (GRN-T-54-S, The resulting granulated product was sized using Nippon Granulator Co., Ltd.
  • TF-MINI roller compactor
  • TF-MINI manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min-1
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R-face punch with a radius of curvature of 10 mm)
  • the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm.
  • a plain tablet To obtain a plain tablet.
  • the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide, and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that L-(+) tartaric acid was used in place of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 3 The same operation as in Example 1 was carried out except that anhydrous citric acid was used in place of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 4 The same operation as in Example 1 was performed except that DL-malic acid was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 5 The same operation as in Example 1 was performed except that fumaric acid was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 6 The same operation as in Example 1 was performed except that sodium dihydrogen citrate was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 1 The same operation as in Example 1 was performed except that disodium citrate was used in place of L-glutamic acid hydrochloride.
  • Example 2 The same operation as in Example 1 was performed except that sodium citrate hydrate was used instead of L-glutamic acid hydrochloride.
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, mortar with a diameter of 8.5 mm, round face with a curvature radius of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. Tableting was performed to obtain an uncoated tablet. Furthermore, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide, and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 7 In accordance with the prescription in Table 2, compound 1, alginic acid pulverized with a pestle mortar and sieved using a 212 ⁇ m sieve, sodium dihydrogen citrate sieved using a 212 ⁇ m sieve, and crystalline cellulose in a polyethylene bag For 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • the mixture was compression molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min-1), and then a roll granulator (GRN-T-54-S, The resulting granulated product was sized using Nippon Granulator Co., Ltd. (four types of rolls having a pitch width of 6 mm, 2 mm, 1.2 mm, and 0.6 mm were used). The obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • TF-MINI roller compactor
  • GNN-T-54-S roll granulator
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. Using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 8.5 mm, R-face punch with a radius of curvature of 10 mm), the mixture is adjusted to a mass of 250 mg and a tablet thickness of 4.2 mm. To obtain a plain tablet. Furthermore, the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide, and polyethylene glycol 400 using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Example 8 The same operation as in Example 7 was performed except that L-aspartic acid was used instead of alginic acid.
  • Example 9 The same operation as in Example 7 was performed except that L-glutamic acid was used instead of alginic acid.
  • Example 10 According to the formulation shown in Table 3, compound 1, alginic acid, sodium dihydrogen citrate, and crystalline cellulose that had been sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute. The mixture was compression molded using a roller compactor (TF-MINI, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1 ), and then a roll granulator (GRN-T-54-S, The resulting granulated product was sized using Nippon Granulator Co., Ltd.
  • TF-MINI manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd., roll pressure: 70 kgf, roll rotation speed: 3 min ⁇ 1
  • GNN-T-54-S roll granulator
  • the obtained granulated product was sieved using a sieve having an opening of 850 ⁇ m, and the obtained sieved product was used as a main drug granule.
  • the main drug granules, crystalline cellulose and low-substituted hydroxypropylcellulose were mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate was added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • the mixture is made to have a mass of 190 mg and a tablet thickness of 3.9 mm.
  • the uncoated tablet was water-based coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide, polyethylene glycol 400, and yellow iron sesquioxide using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • Example 11 According to the formulation shown in Table 3, compound 2 and alginic acid, sodium dihydrogen citrate and crystalline cellulose sieved using a sieve having an opening of 212 ⁇ m were uniformly mixed in a pestle mortar. Further, magnesium stearate is added to the mixture, mixed in a pestle mortar, and using a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works), a mortar with a diameter of 7.5 mm and an R with a radius of curvature of 9 mm. Tableting was performed using a comedone to a mass of 190 mg. Tablets were pulverized with a pestle mortar, and the resulting granulated product was used as a main drug granule.
  • a tableting machine HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works
  • the main drug granules, crystalline cellulose, and low substituted hydroxypropylcellulose were then mixed in a polyethylene bag for 3 minutes. Further, magnesium stearate is added to the mixture and mixed in a polyethylene bag for 1 minute.
  • a tableting machine (HT-AP-18SS-II, Hata Iron Works, mortar with a diameter of 7.5 mm, R surface with a radius of curvature of 9 mm) The tablet was tableted to a mass of 190 mg and a tablet thickness of 3.9 mm using ii) to obtain an uncoated tablet. Further, the uncoated tablet was water-coated with a mixture of hypromellose, titanium oxide, polyethylene glycol 400, and yellow ferric oxide using a high coater (HCT-MINI, manufactured by Freund Corporation).
  • HCT-MINI high coater
  • Test Example 1 About 50 mg each of the acidic substance used in Examples 1 to 11, the disodium citrate used in Comparative Example 1, and the sodium citrate hydrate used in Comparative Example 2, was weighed and dissolved or suspended in 1950 ⁇ L of water. The pH of the solution (2.5% concentration) was measured with a pH meter. The measurement results are shown in Table 4.
  • Test Example 2 Each composition (tablet) of Examples 2 to 6 and 11 and Comparative Examples 1 to 3 was filled in a glass bottle and stored for 2 weeks under conditions of 60 ° C. and 90% RH in the opened and sealed state. 7- ⁇ (3S, 4S) -3-aminomethyl-4-fluoropyrrolidin-1-yl ⁇ -6-fluoro-1- (2-fluoroethyl) -8-methoxy-4-oxo-1, after storage The content of 4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (compound 3) and the content of compound 1 were measured by liquid chromatography, and the content of compound 3 was expressed as a percentage of the content of compound 1.
  • Table 5 shows the stability test results of Examples 2 to 6 and 11 and Comparative Examples 1 to 3.
  • Tablets containing an acidic substance having a pH of 4.0 or less are tablets containing an acidic substance having a pH higher than 4.0 (Comparative Example 1), and tablets not containing an acidic substance (Comparative Example 1).
  • Comparative Example 3 a tablet containing a basic substance
  • a tendency to suppress the formation of degradation products was observed.
  • Such a stabilizing effect is particularly noticeable in tablets after being stored tightly sealed.
  • the tablet containing an acidic substance having a lower pH had a higher stabilizing effect.
  • Table 6 shows the appearance observation results of the coated tablets obtained in Examples 1 to 9.
  • Test Example 4 Appearance observation (after storage for 2 weeks) Examples 1 to 7, 9 and 11 were filled in glass bottles and stored for 2 weeks under conditions of 60 ° C. and 90% RH. Table 7 shows the appearance observation results after storage for 2 weeks.
  • the decomposition of the compound of formula (1) or a salt thereof is suppressed by containing a cellulosic excipient and an acidic substance having a pH of 4.0 or less.
  • a cellulosic excipient and an acidic substance having a pH of 4.0 or less.

Abstract

　【課題】含有される一般式（１）で表される化合物またはその塩の分解を抑制できる医薬組成物及びその製造方法を提供する。　【解決手段】一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を含有する固形医薬組成物。　

Description

固形医薬組成物
　本発明は、一般式（１）で表される化合物またはその塩を含む固形医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　医薬有効成分の中には、単独の固体状態では安定であっても、製剤化のため加圧成形を行うと、医薬有効成分の結晶に歪み等の変化が起き、得られた医薬組成物中の医薬有効成分の分解が進行するものがある（特許文献１～７）。このような課題を解決する従来技術として、低融点油脂状物質を添加する方法（特許文献１）、素錠の密度や硬度を特定の範囲に調整する方法（特許文献２）、カラギーナン等の親水物質を添加する方法（特許文献３）、湿潤顆粒を用いる方法（特許文献４）、飽和高級脂肪酸及び／または飽和高級アルコールを添加する方法（特許文献５～６）、ショ糖脂肪酸エステルを添加する方法（特許文献７）、ゼラチン微小球及び／またはゼラチン発泡体を添加する方法（特許文献８）、単糖アルコールを使用する方法（特許文献９～１０）が知られている。
　一方で、医薬有効成分の中には、一定の条件に賦されるとゲル化するものが知られている（特許文献１１～１７、非特許文献１～２）。また、キノロンカルボン酸抗菌剤を含有する製剤において、主薬が安定化された製剤として、酸性添加物を加えた経口用組成物や（特許文献１８）、同じく酸性添加物を加えた注射用製剤（特許文献１９～２０）が知られている。
特開平０５－１９４２１８号公報 特開２００６－１１１６３９号公報 特開２００８－５２８４５６号公報 特開平１０－２４５３３５号公報 特開昭６２－２５２７２３号公報 特開昭６３－２７０６２４号公報 特開平０８－１７５９９６号公報 国際公開第１９９０／００７３２７号　パンフレット 国際公開第２００２／０８００１３号　パンフレット 特開平１１－１３０６７４号公報 特開２００６－２９８８１１号公報 国際公開第２００６／０３０８２６号 特表２００２－５０５２９０号 特表２００４－５２２７８２号 特開昭６２－１２３１１８号公報 国際公開第２００６／０５９７１６ 特表２００２－５３０３３８号 特開２００４－３３９１９８号公報 特表２００４－５０９９２１号 国際公開第２００６／００４０２８号
薬剤学　Ｖｏｌ．５５，Ｎｏ．３（１９９５），１７５－１８２． Ｐｈａｒｍ　Ｔｅｃｈ　Ｊａｐａｎ，ｖｏｌ．１７，Ｎｏ４（２００１）８７－１００（６１９－６３２）．
　本発明は、含有される以下の一般式（１）で表される化合物（以下、式（１）化合物とも称す）またはその塩の分解を抑制可能である新規な医薬組成物及びその製造方法を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式（１）中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基、シアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。
　本発明者らは、含有される式（１）化合物の分解が抑制できる医薬組成物の処方を検討していた。当該研究の過程で、式（１）化合物に含まれるシクロプロピルアミノメチル構造は化学的に分解し易く、例えば乾式造粒等の加圧成形を行うと、シクロプロピル基が脱離した、一般式（２）で表される化合物（以下、式（２）化合物）が生じることが判明した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
式（２）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは、上記定義と同じである。
　鋭意研究の結果、本発明者らは、式（１）化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び所定の酸性物質を含有する組成物とすることで、式（１）化合物の例えば式（２）化合物等への化学的分解が抑制できることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明の要旨は以下のとおりである。
〔１〕一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を含有する固形医薬組成物。
〔２〕前記酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸、及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔３〕前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が３０％以下である〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔４〕前記酸性物質のｐＨが２．２以上４．０以下である〔１〕または〔３〕に記載の固形医薬組成物。
〔５〕前記酸性物質として、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、〔１〕に記載の固形医薬組成物。
〔６〕前記セルロース系賦形剤が、結晶セルロースである〔１〕乃至〔５〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔７〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する〔１〕乃至〔６〕のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
〔８〕前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び前記酸性物質を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することにより得られる請求項１に記載の固形医薬組成物。
〔９〕一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を混合し、
　得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む、固形医薬組成物の製造方法。
　本発明によれば、含有される式（１）化合物またはその塩の分解を抑制可能である新規な組成物及びその製造方法を提供することができる。
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（Ａ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。 ７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶）の粉末Ｘ線回折パターンである。 実施例１で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例２で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例３で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例４で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例５で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例６で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例７で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例８で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例９で得られた錠剤の製造直後の写真である。 実施例１で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例２で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例３で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例４で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例５で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例６で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例７で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例９で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。 実施例１１で得られた錠剤を６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真である。
　以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。
　本実施形態は、一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を少なくとも含有する固形医薬組成物に関する。
　本明細書において、固形医薬組成物とは、固体である含有成分により構成される医薬組成物をいう。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（１）中、Ｒ１は炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。Ｒ１として表される炭素数１から３のアルキル基は、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基により１または２以上置換されていてもよい。　
　本明細書中に記載されている「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。一般式（１）において、ハロゲン原子は、フッ素原子が好ましい。本明細書中に記載されている「炭素数１から３のアルキル基」とは、メチル基、エチル基、プロピル基または２－プロピル基を示す。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物またはその塩は、例えば国際公開第２００５／０２６１４７号パンフレットに記載の方法により製造することができる。本実施形態の固形医薬組成物に含有される式（１）化合物として、７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸が好ましく、さらに好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸である。
　本実施形態の固形医薬組成物においては、水への溶解度の向上という点で、式（１）化合物の塩が含有されることが好ましい。
　本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩としては薬理学的に許容される塩である限り、特に限定されない。式（１）化合物の塩として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、マロン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、乳酸、シュウ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸等の有機酸との塩、またはナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム、セシウム、クロム、コバルト、銅、鉄、亜鉛、白金、銀等の金属との塩が挙げられる。このうち、安定性の観点から特に好ましくは塩酸塩が挙げられる。式（１）化合物の塩酸塩は、遊離型の式（１）化合物や他の式（１）化合物の塩と比較して光照射による当該化合物の分解が進みにくく、加速試験条件下保存した場合にも化学的な分解が少ない点で、優れている。本実施形態の固形医薬組成物に含有され得る式（１）化合物の塩として、より好ましくは７－［３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩であり、さらにより好ましくは７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－｛（シクロプロピルアミノ）メチル｝－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩である。　
　本実施形態の固形医薬組成物においては、式（１）化合物またはその塩とともに、セルロース系賦形剤と、ｐＨ４．０以下である酸性物質が含有される。
　本明細書中に記載されている「セルロース系賦形剤」とは、セルロースまたはその誘導体を構成成分とする賦形剤である。セルロース系賦形剤として、例えば結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどのうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。このうち、本実施形態の固形医薬組成物に含有されるセルロース系賦形剤として、錠剤に成形した際に高い硬度が出せるという点で、結晶セルロースが好ましい。
　本明細書中に記載されている「酸性物質」とは、水に溶解した際に、水素イオンを発生させる物質であり、本実施形態の固形医薬組成物においては式（２）化合物等の生成を抑制するという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質が含有される。ｐＨ４．０以下の酸性物質の例として、多価カルボン酸が挙げられ、例えばグルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸が例示できる。本実施形態の固形医薬組成物においては、例えばこのうちの１種または２種以上の酸性物質が用いられる。含有されるｐＨ４．０以下である酸性物質として、式（１）化合物またはその塩の分解を抑制しつつ本実施形態の固形医薬組成物の外観変化を抑制するという点から、ｐＨ２．２以上ｐＨ４．０以下の酸性物質が好ましい。ｐＨ２．２以上ｐＨ４．０以下の酸性物質の例として、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸があげられる。
　本明細書中に記載されている「ｐＨ」とは、対象物質を５０ｍｇ秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した値である。
　式（２）化合物等の生成をより抑制するという点から、本実施形態の固形医薬組成物に含有される酸性物質（２種類以上のｐＨが４．０以下である酸性物質が含有される場合はその総量）は、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．５０質量部以下であることが好ましい。より好ましくは、式（１）化合物またはその塩１質量部に対し、０．０５質量部以上０．４０質量部以上、さらに好ましくは０．１０質量部以上０．３０質量部以上、より一層好ましくは０．１５質量部以上０．３０質量部以上の割合でｐＨが４．０以下である酸性物質が本実施形態の固形医薬組成物に含有される。
　また、本実施形態の固形医薬組成物が例えば素錠にコーティングが施された錠剤として調製されるような場合、コーティング溶液中の水分により表面付近に存在する酸性物質が溶解し、固形医薬組成物表面において斑点（凹凸）が生じてしまう場合がある。当該斑点は見た目が悪く、患者の服用コンプライアンスを低下させる恐れがあるため好ましくない。式（１）化合物またはその塩の分解を抑制しつつ本実施形態の固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えることも可能とするという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、またはメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸のうち１種または２種以上が本実施形態の固形医薬組成物に含有されることが好ましい。
　また、固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えることも可能とするという点で、本実施形態の固形医薬組成物に含有される酸性物質として、２０℃における水への溶解度が、３０％以下である酸性物質を使用することがより好ましい。２０℃における水への溶解度が、３０％以下である酸性物質として、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、クエン酸二水素ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、フマル酸、Ｌ－グルタミン酸、Ｌ－アスパラギン酸、アルギン酸等が挙げられる。このうち、アルギン酸は、水にほとんど溶けないため本実施形態に含有される酸性物質として特に好ましい。
　本明細書において、「水への溶解度」とは、水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）に基づき、以下の式（Ａ）を用いた計算によって得られる値をいう。
ＭＷ＝｛Ｃ／（１００＋Ｃ）｝×１００　　（Ａ）
　式（Ａ）中、ＭＷは水への溶解度（％）を、Ｃは水１００ｇに対し溶質が溶解する質量（ｇ）を示す。
　本実施形態の固形医薬組成物は例えば経口用組成物とすることが挙げられる。このうち、例えば式（１）化合物またはその塩を含む成分が圧縮成形や打錠などの加圧される工程を経て製造される剤形とする場合、本実施形態に係る技術が好適に適用され得る。具体的には、本実施形態の固形医薬組成物は、錠剤、顆粒剤（細粒剤）、カプセル剤、散剤などの経口用固形製剤とすることができ、好ましくは錠剤とすることができる。
　本実施形態の固形医薬組成物における各成分の割合は特に限定されず、剤形等に応じて当業者が適宜設定することができる。
　例えば本実施形態の固形医薬組成物が錠剤として調製される場合、式（１）化合物またはその塩の好ましい含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下とすることが挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは３０質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３５質量％以上４５質量％以下、例えば４３質量％が挙げられる。
　また、本実施形態の固形医薬組成物におけるセルロース系賦形剤の含有量としては、素錠の全体質量中１０質量％以上７０質量％以下が挙げられる。さらに好ましくは２０質量％以上６０質量％以下、特に好ましくは２５質量％以上５０質量％以下、より一層好ましくは３０質量％以上４０質量％以下、例えば３４％または３７質量％が挙げられる。
　さらに、本実施形態の固形医薬組成物の表面において斑点が観察される現象を抑えるという点で、ｐＨ４．０以下の酸性物質の含有量（２種類以上の酸性物質を使用している場合はその総含有量）は、素錠の全体質量中５質量％以上２０質量％以下、さらに好ましくは７質量%以上１５質量％以下が挙げられる。
　なお、本明細書中に記載されている「素錠」とは、原料を打錠したものであり、コーティングを施す前の錠剤を意味する。
　本実施形態の固形医薬組成物は、剤形に応じた通常の方法に従って製造することができ、製造方法は当業者が適宜選択することができる。
　ここで、本実施形態の固形医薬組成物が造粒される工程を経て製造される場合、当該造粒は乾式造粒法により行われることが好ましい。本明細書中に記載されている「乾式造粒法」とは、原料粉体を圧縮成形した後に適当な大きさの粒子に破砕分級する方法である。乾式造粒法によれば、水を使用せずに造粒が可能なため、水の影響による式（１）化合物またはその塩のゲル化を抑制することができる。
　以下に本実施形態の固形医薬組成物を錠剤として製造する場合の製造方法の一例を示して、本実施形態の固形医薬組成物の内容を更に詳細に説明するが、これらにより本発明の範囲を限定するものではない。
（一般的製造方法）
１．　以下に示すＡ、Ｂ及びＣ成分を混合する。混合により得られた粉末には、さらにステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を加えてもよい。
Ａ成分：式（１）で表される化合物またはその塩
Ｂ成分：結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選ばれる１種または２種以上のセルロース系賦形剤
Ｃ成分：グルタミン酸塩酸塩等のアミノ多価カルボン酸の無機酸塩、酒石酸、クエン酸若しくはリンゴ酸等のヒドロキシ多価カルボン酸、アジピン酸若しくはコハク酸等の飽和多価カルボン酸、フマル酸等の不飽和多価カルボン酸、グルタミン酸若しくはアスパラギン酸等のアミノ多価カルボン酸、アルギン酸等の酸性多糖類、クエン酸二水素ナトリウム等のヒドロキシ多価カルボン酸のアルカリ金属塩、及びメタクリル酸コポリマーＬ等の高分子多価カルボン酸からなる群から選ばれる１種または２種以上の酸性物質
２．　例えば乾式造粒法に基づき造粒を行う。具体的には、得られた混合物を、ローラーコンパクターまたは打錠機（スラッグマシン）等の圧縮成形機で圧縮成形した後、ロールグラニュレーターまたは篩等の整粒装置を用いて粉砕、整粒し、造粒物を得る。得られた造粒物には、さらに、結晶セルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系賦形剤を添加することもできるし、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポピドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の崩壊剤を添加することもできる。さらに、ステアリン酸、ステアリン酸塩（アルミニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム等の金属塩）、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑沢剤を得られた造粒物に添加することもできる。
３．　得られた造粒物または造粒物と添加剤の混合物を、打錠機を用いて打錠することにより、錠剤（素錠）を得る。打錠後、得られた素錠を、ヒプロメロースやコリコートＩＲ等のコーティング剤を用いて被覆してもよい。
　以下に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものではない。
　以下の実施例において、ＮＭＲスペクトルは、日本電子ＪＮＭ－ＥＸ４００型核磁気共鳴装置を使用し、内部標準としてテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を使用して測定した。ＭＳスペクトルは日本電子ＪＭＳ－Ｔ１００ＬＰ型及びＪＭＳ－ＳＸ１０２Ａ型質量分析計で測定した。元素分析はヤナコ分析ＣＨＮ　ＣＯＲＤＥＲ　ＭＴ－６元素分析装置で行った。
（参考例１）
ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロン
　窒素雰囲気下、無水酢酸２１．４Ｌ（２２５ｍｏｌ）に、ホウ酸（触媒作成用）１０３ｇ（１．６７ｍｏｌ）を加え、７０．０～７６．９°Ｃで３０分間加熱撹拌した（撹拌速度６９．５ｒｐｍ）。内温２４．６°Ｃまで冷却した後、１回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．６～２７．４°Ｃで３０分撹拌した。２回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．５°Ｃで３０分撹拌した。３回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２４．７～２７．７°Ｃで３０分撹拌した。４回目のホウ酸１．０１ｋｇ（１６．３ｍｏｌ）を加え、２５．４～２９．４°Ｃで３０分撹拌した。さらに、５０．０～５６．９°Ｃで３０分撹拌し、ホウ酸トリアセテート調整液とした。当該調整液に、６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸エチルエステル５．５０ｋｇ（１６．７ｍｏｌ）を加え、得られた混液を５４．７～５６．９°Ｃで３時間撹拌した。当該混液を３０．０°Ｃまで冷却し、室温で一夜放置した。混液を５８．６°Ｃまで加熱し析出した化合物を溶解させ、アセトン１６．５　Ｌを混液に加え、反応液（ａ）とした。
　窒素雰囲下、常水１９３Ｌ及びアンモニア水（２８％）３３．７　Ｌ（５５５ｍｏｌ）の混合液を、－０．６°Ｃまで冷却した。当該混合液に、前述の反応液（ａ）を添加し、アセトン１１．０Ｌで洗い込んだ。１５．０°Ｃまで冷却後、４．３～１５．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、常水５５．０Ｌで洗浄し、湿潤粗結晶を１４．１ｋｇ得た。設定温度６５．０°Ｃで約２２時間減圧乾燥し、粗結晶を６．９３ｋｇ得た（収率９６．７％）。
　得られた粗結晶に、窒素雰囲下、アセトン３４．７Ｌを加え、加熱溶解した（温水設定温度５７．０°Ｃ）。加熱時、ジイソプロピルエーテル６９．３Ｌを晶析するまで滴下した（滴下量１２．０　Ｌ）。晶析確認後、４８．３～５１．７°Ｃで１５分撹拌し、残りのジイソプロピルエーテルを滴下し、４５．８～４９．７°Ｃで１５分撹拌した。１５°Ｃまで冷却後、６．５～１５．０°Ｃで３０分撹拌した。析出した結晶をろ取し、アセトン６．９３Ｌ及びジイソプロピルエーテル１３．９Ｌで洗浄し、湿潤結晶を７．４１ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度６５．０°Ｃで約２０時間減圧乾燥し、ビス（アセタト－Ｏ）－〔６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４〕ボロンを　６．４７ｋｇ得た（収率９０．３％）。
元素分析（％）：Ｃ１７Ｈ１５ＢＦ３ＮＯ８として
計算値：Ｃ，４７．５８；Ｈ，３．５２；Ｎ，３．２６．
実測値：Ｃ，４７．４１；Ｈ，３．４１；Ｎ，３．２０．
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００　ＭＨｚ）δ：２．０４（６Ｈ，ｓ），４．２１（３Ｈ，　ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４７．０，４．４Ｈｚ），５．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２４．９，３．９Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例２）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の製造
　窒素雰囲気下、（３Ｒ，４Ｓ）－３－シクロプロピルアミノメチル－４－フルオロピロリジン３．５６ｋｇ（１５．４ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１．７　Ｌ（８４．２ｍｏｌ）及びジメチルスルホキシド３０．０Ｌの混液を、２３．０～２６．３°Ｃで１５分撹拌した。当該混液に２３．０～２６．３°Ｃでビス（アセタト－Ｏ）［６，７－ジフルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボキシラト－Ｏ３，Ｏ４］ボロン６．００ｋｇ（１４．０ｍｏｌ）を加え、反応液とした。反応液を２３．７～２６．３°Ｃで２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１２０Ｌを加え、さらに常水１２０Ｌを加えた後、水酸化ナトリウム９６０ｇ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）及び常水１２．０Ｌの溶液を加え、５分間撹拌後、水層を分取した。水層に、酢酸エチル１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、酢酸エチル層を分取した。酢酸エチル層を合わせて、常水１２０Ｌを加え、５分間撹拌後、静置し、水層を廃棄した。酢酸エチル層を減圧留去した。得られた残留物を、２－プロパノール６０．０Ｌに溶解させ、室温で一夜放置した。当該溶液に塩酸５．２４Ｌ（６２．９ｍｏｌ）及び常水２６．２Ｌ（２ｍｏｌ／Ｌとする量）の溶液を加え、２８．２～３０．０°Ｃで３０分撹拌した。外温５５．０°Ｃで加熱し、溶解後（４７．１°Ｃで溶解確認）、冷却し晶析させた。３９．９～４１．０°Ｃで３０分撹拌し、冷却後（目安：２０．０°Ｃまでは設定温度７．０°Ｃ、それ以下は－１０．０°Ｃ）、２．２～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取、２－プロパノール６０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶を９．５７ｋｇ得た。
（参考例３）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩（Ａ形結晶、化合物１）の製造方法
　７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤粗結晶９．５７ｋｇをエタノール６０Ｌ、精製水１０．８Ｌの混液に添加し、加熱溶解した。この溶解液を、フィルターを通すことによりろ過し、エタノール２４．０Ｌ及び精製水１．２０Ｌの混液で洗い込んだ。溶解を確認し、加熱したエタノール（９９．５）９６．０Ｌを７１．２～７２．６°Ｃで添加した。その溶解液を冷却し（温水設定温度６０．０°Ｃ）晶析確認後（晶析温度６１．５°Ｃ）、５９．４～６１．５°Ｃで３０分撹拌した。段階的に冷却させ（５０．０°Ｃまで温水設定温度４０．０°Ｃ、４０．０°Ｃまで温水設定温度３０．０°Ｃ、３０．０°Ｃまで温水設定温度２０．０°Ｃ、２０．０°Ｃまで設定温度７．０°Ｃ、１５．０°Ｃまで設定温度－１０．０°Ｃ、これ以降溜置き）、４．８～１０．０°Ｃで１時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、エタノール３０．０Ｌで洗浄し、７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩の湿潤結晶を５．２５ｋｇ得た。得られた湿潤結晶を設定温度５０．０°Ｃで約１３時間減圧乾燥し、化合物１を４．８３ｋｇ得た（収率７２．６％）。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物１の粉末Ｘ線回折の結果を図１に示す。図１から理解できるように４．９度、１０．８度、１２．９度、１８．２度、２１．７度、２４．７度及び２６．４度にピークが見られ、１０．８度、１２．９度、及び２４．７度に特徴的なピークが確認できる。
元素分析値（％）：Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ４ＨＣｌとして
計算値：Ｃ，５３．００；Ｈ，５．３０；Ｎ，８．８３．
実測値：Ｃ，５３．０４；Ｈ，５．１８；Ｎ，８．８３．
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ，ｍ），０．９５－１．０６（２Ｈ，ｍ），２．８０－２．９０（２Ｈ，ｍ），３．２１－３．２４（１Ｈ，ｍ），３．３５－３．３９（１Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５－３．７８（３Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４１．８，１３．１Ｈｚ），４．６４－４．９７（３Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３２．７，１５．６Ｈｚ），　５．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），　８．８６（１Ｈ，ｓ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），１５．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ　ＭＳ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ）　ｍ／ｚ：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋．
（参考例４）
７－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－{（シクロプロピルアミノ）メチル}－４－フルオロピロリジン－１－イル］－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶、化合物２）
　参考例２で得られた７－｛（３Ｓ、４Ｓ）－３－［（シクロプロピルアミノ）メチル］－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩３０．０　ｇ（６３．０　ｍｍｏｌ）を２－プロパノール６００　ｍＬ及び常水９０．０　ｍＬの混合溶媒に添加し、加熱溶解（内温７２℃）した。溶解液を冷却し、晶析を確認（内温４９℃）後、晶析温度付近で５分間撹拌した（内温４８～４９℃）。晶析温度から内温が１０℃程度上昇するまで溶解液を加熱し、その温度で３０分間撹拌した（内温４８～６０℃）。溶解液を徐々に冷却（毎分約１℃冷却）し、１０℃以下で１時間撹拌した（内温２～１０℃）。析出した結晶をろ過し、２－プロパノール１４３ｍＬ及び常水７．５ｍＬの混合溶媒で洗浄して白色粉末の７－｛（３S，４S）－３－［（シクロプロピルアミノ)メチル］－４－フルオロピロリジン－1－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１、４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸塩酸塩水和物（Ｂ形結晶）を３４．５ｇ得た。
　国際公開第２０１３／０６９２９７号に基づく化合物２の粉末Ｘ線回折の結果を図２に示す。図２から理解できるように４．８度、９．４度、１７．７度、２２．８度、２５．８度および２７．０度にピークが見られ、９．４度および１７．７度に特徴的なピークが確認できる。
 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）：０．７７－０．８１（２Ｈ、ｍ）、０．９８－１．００（２Ｈ、ｍ）、２．７９－２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．２２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　８．４、１２．２　Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ、ｓ）、３．６５－３．８１（３Ｈ、ｍ）、４．１３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　１３．２、４２．１　Ｈｚ）、４．８１－４．９７（２Ｈ、ｍ）、５．１５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　１５．７、３２．８　Ｈｚ）、５．５５（１Ｈ、ｄ、Ｊ　＝　５３．８　Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　２．４、１３．２　Ｈｚ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）、９．５６（２Ｈ、ｂｒｓ）、１５．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）．
（実施例１）
　表１記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したＬ-グルタミン酸塩酸塩、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例２）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにＬ-（＋）酒石酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例３）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりに無水クエン酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例４）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにＤＬ-リンゴ酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例５）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにフマル酸を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（実施例６）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二水素ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（比較例１）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸二ナトリウムを用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（比較例２）
　Ｌ-グルタミン酸塩酸塩の代わりにクエン酸ナトリウム水和物を用いた以外は、実施例１と同様に操作を行った。
（比較例３）
　表１記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過した結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（実施例７）
　表２記載の処方に従い、化合物１、乳棒乳鉢で粉砕後に目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径８．５ｍｍの臼、曲率半径１０ｍｍのＲ面杵）を用いて質量２５０ｍｇ、錠厚４．２ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、及びポリエチレングリコール４００の混合物を水系コーティングした。
（実施例８）
　アルギン酸の代わりにＬ-アスパラギン酸を用いた以外は、実施例７と同様に操作を行った。
（実施例９）
　アルギン酸の代わりにＬ-グルタミン酸を用いた以外は、実施例７と同様に操作を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
（実施例１０）
　表３記載の処方に従い、化合物１、目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸とクエン酸二水素ナトリウム、及び結晶セルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、ローラーコンパクター（ＴＦ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製、ロール圧力:７０ｋｇｆ、ロール回転数:３ｍｉｎ－１）を用いて圧縮成形した後、ロールグラニュレーター（ＧＲＮ－Ｔ－５４－Ｓ、日本グラニュレーター社製）を用いて整粒し造粒物を得た（ピッチ幅６ｍｍ、２ｍｍ、１．２ｍｍ、０．６ｍｍの４種類のロールを使用した。）。得られた造粒物を目開き８５０μｍ篩を用いて篩過し、得られた篩過品を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロースと低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合した。当該混合品を、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いてヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、及び黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
（実施例１１）
　表３記載の処方に従い、化合物２と目開き２１２μｍ篩を用いて篩過したアルギン酸、クエン酸二水素ナトリウムと結晶セルロースを乳棒乳鉢で均一に混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、乳棒乳鉢中で混合し、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所）を用いて直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵を用いて質量１９０ｍｇとなるように、打錠した。錠剤を乳棒乳鉢で粉砕し、得られた造粒物を主薬顆粒とした。次に主薬顆粒、結晶セルロース、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをポリエチレン袋中で３分間混合した。さらに、当該混合品にステアリン酸マグネシウムを加え、ポリエチレン袋中で１分間混合し、打錠機（ＨＴ―ＡＰ―１８ＳＳ－II、畑鉄工所、直径７．５ｍｍの臼、曲率半径９ｍｍのＲ面杵）を用いて質量１９０ｍｇ、錠厚３．９ｍｍとなるように打錠し、素錠を得た。さらに、当該素錠に対し、ハイコーター（ＨＣＴ－ＭＩＮＩ、フロイント産業社製）を用いて、ヒプロメロース、酸化チタン、ポリエチレングリコール４００、及び黄色三二酸化鉄の混合物を水系コーティングした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（試験例１）
　実施例１～１１で使用した酸性物質、比較例１で使用したクエン酸二ナトリウム、比較例２で使用したクエン酸ナトリウム水和物について、それぞれ５０ｍｇを秤量し、水１９５０μＬに溶解または懸濁させた液（２．５％濃度）のｐＨをｐＨメーターで測定した。当該測定結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（試験例２）
　実施例２～６、１１、比較例１～３の各組成物（錠剤）をガラス瓶に充填し、開栓及び密栓した状態で６０℃９０％ＲＨ条件下、２週間保存した。保存後における７－｛（３Ｓ，４Ｓ）－３－アミノメチル－４－フルオロピロリジン－１－イル｝－６－フルオロ－１－（２－フルオロエチル）－８－メトキシ－４－オキソ－１，４－ジヒドロキノリン－３－カルボン酸（化合物３）の含有量と、化合物１の含有量を液体クロマトグラフィーで測定し、化合物３の含量を化合物１の含量に対する百分率で表した。
液体クロマトグラフィーによる試験条件
　カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５０ｍｍのそれぞれのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填し、分離カラムとした（ジーエルサイエンス、Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－３）。
Ａ液：１－オクタンスルホン酸ナトリウム２．１６ｇを薄めたリン酸（１→１０００）に溶かして１０００ｍＬとした。
Ｂ液：液体クロマトグラフィー用メタノール
送液：Ａ液及びＢ液の混合比を変えて濃度勾配を制御した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２９４ｎｍ）
化合物３の化合物１に対する保持時間：０．６９
　実施例２～６、１１及び比較例１～３の安定性試験結果を表５に示す。ｐＨ４．０以下の酸性物質を配合した錠剤（実施例２～６及び１１）は、ｐＨが４．０より高い酸性物質を配合した錠剤（比較例１）、酸性物質を配合していない錠剤（比較例３）及び塩基性物質を配合した錠剤（比較例２）と比べ、分解物の生成が抑制される傾向が認められた。このような安定化効果は特に密栓保存後の錠剤において顕著に見られる。また、より低いｐＨを有する酸性物質を配合した錠剤の方が、安定化効果が高かった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（試験例３）外観観察（製造直後）
　実施例１～９で得られたコーティング錠剤の外観観察結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　実施例２～４において確認された凸状の斑点は、表６から分かる通り、２０℃における水への溶解度が３０％より高い酸性物質を使用した場合には、錠剤の表面に斑点が生じた。一方、Ｌ－グルタミン酸塩酸塩、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、アルギン酸、Ｌ－アスパラギン酸及びＬ－グルタミン酸などの２０℃における水への溶解度が３０％以下の酸性物質を使用した場合には錠剤の表面において斑点は確認されなかった。実施例１～９の錠剤の製造直後における写真を図３～１１に示す。（実施例１：図３、実施例２：図４、実施例３：図５、実施例４：図６、実施例５：図７、実施例６：図８、実施例７：図９、実施例８：図１０、実施例９：図１１）
（試験例４）外観観察（２週間保存後）
　実施例１～７、９及び１１をガラス瓶に充填し、開栓した状態で、６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存を行った。２週間保存後の外観観察結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表７から分かる通り、ｐＨが２．２未満の酸性物質を使用すると、上記条件下で保存することで、外観変化が生じた。その一方で、ｐＨが２．２以上である酸性物質を使用した場合には、外観変化を生じなかった。この点から、ｐＨ２．２以上である酸性物質を使用することが好ましいことが理解できる。
　実施例１～７、９及び１１で得られた錠剤を、６０℃９０％ＲＨ条件で２週間保存した後の写真を図１２～２０に示す。（実施例１：図１２、実施例２：図１３、実施例３：図１４、実施例４：図１５、実施例５：図１６、実施例６：図１７、実施例７：図１８、実施例９：図１９、実施例１１：図２０）
　式（１）化合物またはその塩を含有する固形医薬組成物において、セルロース系賦形剤、及びｐＨ４．０以下である酸性物質を含有することにより、式（１）化合物またはその塩の分解が抑制された固形医薬組成物を提供することができる。

Claims (9)

  1. 　一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を含有する固形医薬組成物。
  2. 　前記酸性物質として、グルタミン酸塩酸塩、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する請求項１に記載の固形医薬組成物。
  3. 　前記酸性物質の２０℃における水への溶解度が３０％以下である請求項１に記載の固形医薬組成物。
  4. 　前記酸性物質のｐＨが２．２以上４．０以下である請求項１または請求項３に記載の固形医薬組成物。
  5. 　前記酸性物質として、フマル酸、クエン酸二水素ナトリウム、グルタミン酸、アスパラギン酸及びアルギン酸からなる群より選ばれる１種または２種以上の化合物を含有する、請求項１に記載の固形医薬組成物。
  6. 　前記セルロース系賦形剤が、結晶セルロースである請求項１乃至５のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  7. 　前記一般式（１）で表される化合物またはその塩として、前記一般式（１）で表される化合物の塩酸塩を含有する請求項１乃至６のいずれか１項に記載の固形医薬組成物。
  8. 　前記一般式（１）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及び前記酸性物質を混合し、得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む方法により得られる請求項１に記載の固形医薬組成物。
  9. 　一般式（１）：　
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、Ｒ１はハロゲン原子、アミノ基またはシアノ基で１または２以上置換されていてもよい炭素数１から３のアルキル基を示し、Ｒ２は炭素数１から３のアルキル基、水素原子、ハロゲン原子、水酸基またはアミノ基を示し、Ｒ３は水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ４は水素原子またはフッ素原子を示し、Ｘはハロゲン原子を示す）で表される化合物またはその塩、セルロース系賦形剤及びｐＨ４．０以下の酸性物質を混合し、
    　得られた混合物を乾式造粒法により造粒することを含む、固形医薬組成物の製造方法。
     
     
     
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