JP2002505290A - 水分吸収に対して安定であるセフロキシムアクセチルを含む医薬組成物 - Google Patents
水分吸収に対して安定であるセフロキシムアクセチルを含む医薬組成物Info
- Publication number
- JP2002505290A JP2002505290A JP2000534216A JP2000534216A JP2002505290A JP 2002505290 A JP2002505290 A JP 2002505290A JP 2000534216 A JP2000534216 A JP 2000534216A JP 2000534216 A JP2000534216 A JP 2000534216A JP 2002505290 A JP2002505290 A JP 2002505290A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cefuroxime
- tablet
- silicon dioxide
- hydrate
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Ceased
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は活性成分が水分吸収によってゲル化されず、保管中に安定したセフロキシムアクセチル含有医薬組成物に関する。さらに具体的に、本発明は活性成分として無定形セフロキシムアクセチルとセフロキシムアクセチル周辺のｐＨを酸性に保持する微環境ｐＨ調節剤およびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤であり、二酸化珪素またはその水和物を含有する医薬組成物に関する。本発明の組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライシロップ剤などの経口用剤形で提供することができる。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、セフロキシムアクセチル（cefuroxime axetil）を含有する医薬組 成物に関する。さらに、具体的に本発明は活性成分として無定形セフロキシムア
クセチルを含有し、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤お
よびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤であり、二酸化珪素またはその水和
物を含む医薬組成物に関する。
クセチルを含有し、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤お
よびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤であり、二酸化珪素またはその水和
物を含む医薬組成物に関する。
【０００２】 （背景技術） セフロキシムはイギリス特許第１，４５３，０４９号に開示のように、広範囲
なグラム陽性およびグラム陰性微生物に対して高い活性を有する抗生物質である
。セフロキシムおよびその塩類は胃腸管からの吸収が不充分に行われるため、今
まで一般に注射用としてのみ用いられて来た。
なグラム陽性およびグラム陰性微生物に対して高い活性を有する抗生物質である
。セフロキシムおよびその塩類は胃腸管からの吸収が不充分に行われるため、今
まで一般に注射用としてのみ用いられて来た。
【０００３】 体内にセフロキシムの投与に係わる問題点を改善するための試みとして経口投
与できるようにしたプロドラッグ化合物としてセフロキシムアクセチルが開発さ
れた。セフロキシムアクセチルはセフロキシムの４−カルボキシル基に１−アセ
トキシエチル基が置換されたセフロキシムエステル誘導体である。イギリス特許
第１，５７１，６８３号に開示のように、セフロキシムに１−アセトキシエチル
エステル化基が存在すれば、エステル誘導体はセフロキシムの親油性（lipophil
icity）が増加して胃腸管から薬剤の吸収が増進するため経口投与が可能になる 。セフロキシムアクセチルは経口投与後に血清および体組織中に存在する酵素に
よって迅速に脱エステル化し、セフロキシムとして薬効を発揮する。特に、セフ
ロキシムアクセチルはイギリス特許第２，１２７，４０１号に開示のように、無
定形で使用するのが有利である。
与できるようにしたプロドラッグ化合物としてセフロキシムアクセチルが開発さ
れた。セフロキシムアクセチルはセフロキシムの４−カルボキシル基に１−アセ
トキシエチル基が置換されたセフロキシムエステル誘導体である。イギリス特許
第１，５７１，６８３号に開示のように、セフロキシムに１−アセトキシエチル
エステル化基が存在すれば、エステル誘導体はセフロキシムの親油性（lipophil
icity）が増加して胃腸管から薬剤の吸収が増進するため経口投与が可能になる 。セフロキシムアクセチルは経口投与後に血清および体組織中に存在する酵素に
よって迅速に脱エステル化し、セフロキシムとして薬効を発揮する。特に、セフ
ロキシムアクセチルはイギリス特許第２，１２７，４０１号に開示のように、無
定形で使用するのが有利である。
【０００４】 しかしながら、セフロキシムアクセチルは容易に遮蔽されない強い苦味を有す
るため、経口投与用として剤形化するにはこうした苦味を遮蔽する適当な手段が
必要である。苦味を有する活性成分を錠剤に剤形化する場合、苦味を遮蔽するた
め当業界で一般的に使用される方法は錠剤を皮膜する方法である。しかし、大韓
民国特許第７３５７２号に開示のように、セフロキシムアクセチルは水溶性媒質
と接触する時、ゼラチン模様の塊を形成することがあり、錠剤に製造して服用す
る場合は胃液が皮膜を通じて錠剤核内に比較的穏やかに浸透しても錠剤核内に存
在するセフロキシムアクセチルがゲル化することによって、溶出が低下する問題
点を有している。このようなゲル形成で錠剤核が不充分に崩壊することによって
セフロキシムアクセチルの溶解性が低くなる。したがって、胃腸管から薬剤の吸
収が相当減少し、目的とする医薬効果を充分に提供する不可能となる。
るため、経口投与用として剤形化するにはこうした苦味を遮蔽する適当な手段が
必要である。苦味を有する活性成分を錠剤に剤形化する場合、苦味を遮蔽するた
め当業界で一般的に使用される方法は錠剤を皮膜する方法である。しかし、大韓
民国特許第７３５７２号に開示のように、セフロキシムアクセチルは水溶性媒質
と接触する時、ゼラチン模様の塊を形成することがあり、錠剤に製造して服用す
る場合は胃液が皮膜を通じて錠剤核内に比較的穏やかに浸透しても錠剤核内に存
在するセフロキシムアクセチルがゲル化することによって、溶出が低下する問題
点を有している。このようなゲル形成で錠剤核が不充分に崩壊することによって
セフロキシムアクセチルの溶解性が低くなる。したがって、胃腸管から薬剤の吸
収が相当減少し、目的とする医薬効果を充分に提供する不可能となる。
【０００５】 これによって大韓民国特許第７３５７２号では０．０７Ｍの塩酸溶液で迅速に
破裂する皮膜および皮膜破裂と共に崩壊する錠剤核からなるセフロキシムアクセ
チルの錠剤が開発されたことがある。すなわち、服用と共に皮膜が迅速に破裂し
、核が即時に崩壊してセフロキシムアクセチルがゲル形成前に胃腸管内で溶出す
ることによってゲル形成問題を解決し、高い生体内利用率が現れるようにした。
破裂する皮膜および皮膜破裂と共に崩壊する錠剤核からなるセフロキシムアクセ
チルの錠剤が開発されたことがある。すなわち、服用と共に皮膜が迅速に破裂し
、核が即時に崩壊してセフロキシムアクセチルがゲル形成前に胃腸管内で溶出す
ることによってゲル形成問題を解決し、高い生体内利用率が現れるようにした。
【０００６】 しかし、水溶性皮膜形成剤として薄い皮膜は外部環境の影響を完全に遮断する
ことができない。つまり、保管時空気中の水分が錠剤核内に浸透し、錠剤核内で
セフロキシムアクセチルのゲル化され、これによってセフロキシムアクセチルの
貧弱な溶解をもたらす。したがって、胃腸管での核の溶解速度が減少され、セフ
ロキシムアクセチルの生体内利用率もまた低下されるという深刻な問題点がある
。
ことができない。つまり、保管時空気中の水分が錠剤核内に浸透し、錠剤核内で
セフロキシムアクセチルのゲル化され、これによってセフロキシムアクセチルの
貧弱な溶解をもたらす。したがって、胃腸管での核の溶解速度が減少され、セフ
ロキシムアクセチルの生体内利用率もまた低下されるという深刻な問題点がある
。
【０００７】 このような事実はセフロキシムアクセチル錠剤を４０℃、７５％相対湿度で褐
色ガラスボトルに、封を開けた状態で保管すれば、１ヵ月間の経時でも水分率が
２〜３％増加し、錠剤が崩壊するに６０分以上かかることがわかる［参照：日本
国ジャーナル“Antibiotics & Chemotherapy”, Vol. 7, No. 11, 1991］。さら
に、本発明者らが上述による錠剤を米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキ
シムアクセチル錠剤の項に明示の溶出試験方法によって実験したところ、同様に
４５分後にも崩壊しない塊が残っていることを確認することができた。したがっ
て、水溶性皮膜形成剤を用いて皮膜を迅速に破裂し、即時錠剤核を崩壊せしめる
上記大韓民国特許第７３５７２号の方法は患者に投与の時、胃液によるセフロキ
シムアクセチルのゲル化を防止しながら溶出率を増加して極めて短い保管期間内
に生体利用率を高めるのに効果的である。しかし、上記方法による製剤は長期間
保管する時、核内の水分を完全に遮断できない問題点があり、保管時に錠剤核内
でゲル化するおそれがある。
色ガラスボトルに、封を開けた状態で保管すれば、１ヵ月間の経時でも水分率が
２〜３％増加し、錠剤が崩壊するに６０分以上かかることがわかる［参照：日本
国ジャーナル“Antibiotics & Chemotherapy”, Vol. 7, No. 11, 1991］。さら
に、本発明者らが上述による錠剤を米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキ
シムアクセチル錠剤の項に明示の溶出試験方法によって実験したところ、同様に
４５分後にも崩壊しない塊が残っていることを確認することができた。したがっ
て、水溶性皮膜形成剤を用いて皮膜を迅速に破裂し、即時錠剤核を崩壊せしめる
上記大韓民国特許第７３５７２号の方法は患者に投与の時、胃液によるセフロキ
シムアクセチルのゲル化を防止しながら溶出率を増加して極めて短い保管期間内
に生体利用率を高めるのに効果的である。しかし、上記方法による製剤は長期間
保管する時、核内の水分を完全に遮断できない問題点があり、保管時に錠剤核内
でゲル化するおそれがある。
【０００８】 さらに、セフロキシムアクセチル粒子のゲル化を防止するための方法として、
大韓民国特許公開公報第９５−９０９７号には水に不溶性で苦味を遮蔽し、胃液
と接触する時に分散される地質でコーティングした微粒子形態のセフロキシムア
クセチル含有組成物を製造する方法を開示している。
大韓民国特許公開公報第９５−９０９７号には水に不溶性で苦味を遮蔽し、胃液
と接触する時に分散される地質でコーティングした微粒子形態のセフロキシムア
クセチル含有組成物を製造する方法を開示している。
【０００９】 しかし、上記の方法はセフロキシムアクセチルの粒子の大きさが２５０μｍ以
下にする必要があり、水分吸収を抑制するには完全コーティングする難しい工程
を経なければならないため、懸濁液剤ではない経口用固形製剤を製造する場合に
は不便な方法である。
下にする必要があり、水分吸収を抑制するには完全コーティングする難しい工程
を経なければならないため、懸濁液剤ではない経口用固形製剤を製造する場合に
は不便な方法である。
【００１０】 （発明の開示） 本発明の目的は、それゆえ、上述の問題点が除去されるか、または顕著に改善
された医薬組成物を提供することである。
された医薬組成物を提供することである。
【００１１】 本発明の他の目的は、活性成分としてセフロキシムアクセチルを含有し、セフ
ロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセフロキシムアクセ
チルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含む医薬組成物を提供
することである。
ロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセフロキシムアクセ
チルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含む医薬組成物を提供
することである。
【００１２】 本発明のさらに他の目的は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライシ
ロップ剤などの経口用剤形の医薬組成物を提供することである。
ロップ剤などの経口用剤形の医薬組成物を提供することである。
【００１３】 本発明のさらなる目的および利点は、後述する本明細書の内容を通じて明確に
される。
される。
【００１４】 前述の目的は本発明のさらに関連する目的の一部を記述したものである。これ
ら目的は、本発明のさらに関連する特徴の一部を単純に例示するものと解釈すべ
きである。詳細な説明の範囲内において開示の発明を相違した方法で適用するか
、または発明を変形することによって種々の他の有利な結果を得ることができる
。したがって本発明の他の目的は請求の範囲で定義した発明の範囲以外にも好ま
しい実施態様の詳細な説明を参照し、さらに十分に理解することができる。
ら目的は、本発明のさらに関連する特徴の一部を単純に例示するものと解釈すべ
きである。詳細な説明の範囲内において開示の発明を相違した方法で適用するか
、または発明を変形することによって種々の他の有利な結果を得ることができる
。したがって本発明の他の目的は請求の範囲で定義した発明の範囲以外にも好ま
しい実施態様の詳細な説明を参照し、さらに十分に理解することができる。
【００１５】 本発明者らは上記大韓民国特許のようにコーティングなどの難しい工程を経な
くとも簡単な方式を用い、保管中に起こり得るセフロキシムアクセチルのゲル化
を防止することができる安定した経口用製剤を開発しようと長年研究を行なった
。その結果、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセ
フロキシムアクセチルのゲル化防止剤として作用する二酸化珪素またはその水和
物をセフロキシムアクセチルと混合した組成物を経口用剤形に製造する場合、二
酸化珪素またはその水和物が空気中の水分吸収によってセフロキシムアクセチル
が分解またはゲル化の進行を防止し、服用時にも胃液によるセフロキシムアクセ
チルのゲル化を防止することによって、セフロキシムアクセチルの溶出率を高め
て優れた生体利用率を現すという驚異的事実を見出し、本発明の完成に至った。
くとも簡単な方式を用い、保管中に起こり得るセフロキシムアクセチルのゲル化
を防止することができる安定した経口用製剤を開発しようと長年研究を行なった
。その結果、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセ
フロキシムアクセチルのゲル化防止剤として作用する二酸化珪素またはその水和
物をセフロキシムアクセチルと混合した組成物を経口用剤形に製造する場合、二
酸化珪素またはその水和物が空気中の水分吸収によってセフロキシムアクセチル
が分解またはゲル化の進行を防止し、服用時にも胃液によるセフロキシムアクセ
チルのゲル化を防止することによって、セフロキシムアクセチルの溶出率を高め
て優れた生体利用率を現すという驚異的事実を見出し、本発明の完成に至った。
【００１６】 （発明を実施するための最良の態様） 以下、本発明をさらに詳細に説明する。 本発明の一面によれば、活性成分として無定形のセフロキシムアクセチルを含
有し、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセフロキ
シムアクセチルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含む医薬組
成物を提供する。
有し、セフロキシムアクセチル周辺の微環境に対するｐＨ調節剤およびセフロキ
シムアクセチルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含む医薬組
成物を提供する。
【００１７】 本発明の他の一面によれば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライシ
ロップ剤などの経口用剤形の上記組成物を提供する。
ロップ剤などの経口用剤形の上記組成物を提供する。
【００１８】 特に、本発明による組成物は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライシ
ロップ剤などの経口用固形剤形に製造しても先行技術に伴ういかなる問題点も起
こさない。たとえば、空気中の水分吸収によってセフロキシムアクセチルが分解
またはゲル化の進行を防止し、服用時にも胃液によるセフロキシムアクセチルの
ゲル化を防止して患者の服用時の溶出率を高めることができ、優れた生体利用率
を現す。
ロップ剤などの経口用固形剤形に製造しても先行技術に伴ういかなる問題点も起
こさない。たとえば、空気中の水分吸収によってセフロキシムアクセチルが分解
またはゲル化の進行を防止し、服用時にも胃液によるセフロキシムアクセチルの
ゲル化を防止して患者の服用時の溶出率を高めることができ、優れた生体利用率
を現す。
【００１９】 ゲル化に敏感な薬物のゲル化を抑制するのに適切に使用される賦形剤は薬物粒
子の間の引力を最大限減少して薬物粒子を分散媒中に均等に分散せしめるのが重
要である。今までは薬物とよく混合して崩壊力の大きい崩壊剤を薬物と混合する
のが一般的であった。しかし既存の崩壊剤を使用する場合、空気中の水分吸収に
よるセフロキシムアクセチルのゲル化を効果的に防止することはできない。
子の間の引力を最大限減少して薬物粒子を分散媒中に均等に分散せしめるのが重
要である。今までは薬物とよく混合して崩壊力の大きい崩壊剤を薬物と混合する
のが一般的であった。しかし既存の崩壊剤を使用する場合、空気中の水分吸収に
よるセフロキシムアクセチルのゲル化を効果的に防止することはできない。
【００２０】 本発明による組成物はセフロキシムアクセチル周辺の微環境ｐＨ調節剤および
セフロキシムアクセチルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含
む。本願発明者らの実験結果によれば、二酸化珪素の水和物形態も二酸化珪素と
類似した効果を示した。したがって、本明細書の記載において二酸化珪素は特に
言及しなくともその水和物形態を含むものとする。
セフロキシムアクセチルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水和物を含
む。本願発明者らの実験結果によれば、二酸化珪素の水和物形態も二酸化珪素と
類似した効果を示した。したがって、本明細書の記載において二酸化珪素は特に
言及しなくともその水和物形態を含むものとする。
【００２１】 一般に二酸化珪素は流動性および分散力が優れて医薬組成物の流動補助剤およ
び懸濁化剤として用いられる。当業界で医薬製剤に一般に使用される賦形剤の量
は０．１〜０．５重量％範囲内である。さらに、この賦形剤は他の賦形剤に比べ
て表面積が広くて吸着剤としても用いられる。
び懸濁化剤として用いられる。当業界で医薬製剤に一般に使用される賦形剤の量
は０．１〜０．５重量％範囲内である。さらに、この賦形剤は他の賦形剤に比べ
て表面積が広くて吸着剤としても用いられる。
【００２２】 二酸化珪素またはその水和物は今までセフロキシムアクセチル含有組成物にお
いて、ゲル化防止の目的で使用されたことはない。その一例として、大韓民国特
許第７３５７２号に開示のセフロキシムアクセチル被服錠剤ではゲル化防止のた
めに当業界に広く知られている崩壊剤を用いた。上記大韓民国特許で二酸化珪素
は流動補助剤として使用され、その含有量も約０．２５重量％未満の微量である
。したがって、二酸化珪素の使用はその目的および混合比において大韓民国特許
第７３５７２号とは顕著な差があり、また大韓民国特許ではセフロキシムアクセ
チルのゲル化防止剤として二酸化珪素の使用に対しては全く教示していないこと
は明らかである。
いて、ゲル化防止の目的で使用されたことはない。その一例として、大韓民国特
許第７３５７２号に開示のセフロキシムアクセチル被服錠剤ではゲル化防止のた
めに当業界に広く知られている崩壊剤を用いた。上記大韓民国特許で二酸化珪素
は流動補助剤として使用され、その含有量も約０．２５重量％未満の微量である
。したがって、二酸化珪素の使用はその目的および混合比において大韓民国特許
第７３５７２号とは顕著な差があり、また大韓民国特許ではセフロキシムアクセ
チルのゲル化防止剤として二酸化珪素の使用に対しては全く教示していないこと
は明らかである。
【００２３】 本発明で用いられる組成物でセフロキシムアクセチルと二酸化珪素またはその
水和物の混合比は特別な範囲に制限はしないが、１：０．１〜１：１の重量比で
使用するのが好ましく、１：０．２５〜１：０．３５の重量比で使用するのがよ
り好ましい。
水和物の混合比は特別な範囲に制限はしないが、１：０．１〜１：１の重量比で
使用するのが好ましく、１：０．２５〜１：０．３５の重量比で使用するのがよ
り好ましい。
【００２４】 二酸化珪素の量がセフロキシムアクセチルに比べ、１：０．１重量比以下に小
さければセフロキシムアクセチルのゲル化を充分に抑制することができず、１：
１重量比以上に大きければ製造過程で打錠が難しいなどの問題が起こり得る。
さければセフロキシムアクセチルのゲル化を充分に抑制することができず、１：
１重量比以上に大きければ製造過程で打錠が難しいなどの問題が起こり得る。
【００２５】 セフロキシムアクセチルと二酸化珪素またはその水和物との混合は、通常の混
合器を用いて当業界公知の方法によって行なうことができる。
合器を用いて当業界公知の方法によって行なうことができる。
【００２６】 二酸化珪素またはその水和物は流動性が優れるため、セフロキシムアクセチル
と混合する場合は混合度が優れている。割合少ない重量の二酸化珪素をセフロキ
シムアクセチルと混合しても二酸化珪素の広い表面積によってセフロキシムアク
セチル粒子の間間に二酸化珪素粒子が均等に分布し、セフロキシムアクセチル粒
子間の引力を減少して静電気をなくし、溶出媒内でセフロキシムアクセチルのゲ
ル化が起こるのを防止する。
と混合する場合は混合度が優れている。割合少ない重量の二酸化珪素をセフロキ
シムアクセチルと混合しても二酸化珪素の広い表面積によってセフロキシムアク
セチル粒子の間間に二酸化珪素粒子が均等に分布し、セフロキシムアクセチル粒
子間の引力を減少して静電気をなくし、溶出媒内でセフロキシムアクセチルのゲ
ル化が起こるのを防止する。
【００２７】 したがって、一定量の二酸化珪素またはその水和物と有効量のセフロキシムア
クセチルを含有した組成物を用いて製造した経口用製剤を患者が服用する場合、
セフロキシムアクセチルのゲル化が起こらないため、皮膜が急速に崩壊しなくと
も溶出が充分に行われて高い生体利用率を示すのみならず、保管時空気中の水分
を吸収してもゲル化現象が起こらなくなる。
クセチルを含有した組成物を用いて製造した経口用製剤を患者が服用する場合、
セフロキシムアクセチルのゲル化が起こらないため、皮膜が急速に崩壊しなくと
も溶出が充分に行われて高い生体利用率を示すのみならず、保管時空気中の水分
を吸収してもゲル化現象が起こらなくなる。
【００２８】 さらに、セフロキシムアクセチルはｐＨ３．５〜５．５で最も低い加水分解速
度を示す（参照：Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 7. 1991, p896）。ｐ
Ｈ＞５．５ではセフロキシムアクセチルの分解速度が増加する［参照：日本国ジ
ャーナル，Antibiotics & Chemotherapy, Vol. 7, No. 11, 1991］。したがって
、製剤内の微環境でのセフロキシムアクセチルの安全性を考えれば賦形剤の水性
ｐＨは３．５〜５．５になるのが好ましい。二酸化珪素またはその水和物は４％
水縣濁液のｐＨが３．５〜４．４であるため、二酸化珪素とセフロキシムアクセ
チルを混合して経口用固形剤形を製造する場合、セフロキシムアクセチル周辺の
微環境ｐＨを３．５〜５．５の酸性に保持することによってセフロキシムアクセ
チルの安定性が増加するようになる。したがって、二酸化珪素またはその水和物
はセフロキシムアクセチルの錠剤核の酸性要件を満足せしめる。
度を示す（参照：Pharmaceutical Research, Vol. 8, No. 7. 1991, p896）。ｐ
Ｈ＞５．５ではセフロキシムアクセチルの分解速度が増加する［参照：日本国ジ
ャーナル，Antibiotics & Chemotherapy, Vol. 7, No. 11, 1991］。したがって
、製剤内の微環境でのセフロキシムアクセチルの安全性を考えれば賦形剤の水性
ｐＨは３．５〜５．５になるのが好ましい。二酸化珪素またはその水和物は４％
水縣濁液のｐＨが３．５〜４．４であるため、二酸化珪素とセフロキシムアクセ
チルを混合して経口用固形剤形を製造する場合、セフロキシムアクセチル周辺の
微環境ｐＨを３．５〜５．５の酸性に保持することによってセフロキシムアクセ
チルの安定性が増加するようになる。したがって、二酸化珪素またはその水和物
はセフロキシムアクセチルの錠剤核の酸性要件を満足せしめる。
【００２９】 本発明の組成物に用いられる二酸化珪素またはその水和物の量は固形製剤を基
準に８〜４５重量％が好ましく、１０〜２０重量％の量で使用するのが特に好ま
しい。
準に８〜４５重量％が好ましく、１０〜２０重量％の量で使用するのが特に好ま
しい。
【００３０】 本発明の組成物でセフロキシムアクセチルは投与単位当たり、セフロキシムを
基準に５０ｍｇ〜５００ｍｇ範囲の量で使用するのが好ましい。本発明の組成物
は正確な投与量は患者の疾病状態、年齢、および投与頻度数によって異なるが、
通常成人の場合はセフロキシムアクセチルをセフロキシムを基準に１００〜３，
０００ｍｇ／日、子供の場合にはセフロキシムを基準に１２５〜１，０００ｍｇ
／日の量を必要に応じ、１回以上投与するのが好ましい。
基準に５０ｍｇ〜５００ｍｇ範囲の量で使用するのが好ましい。本発明の組成物
は正確な投与量は患者の疾病状態、年齢、および投与頻度数によって異なるが、
通常成人の場合はセフロキシムアクセチルをセフロキシムを基準に１００〜３，
０００ｍｇ／日、子供の場合にはセフロキシムを基準に１２５〜１，０００ｍｇ
／日の量を必要に応じ、１回以上投与するのが好ましい。
【００３１】 本発明による組成物は、通常の医薬的賦形剤、たとえば崩壊剤、結合剤、着色
剤、溶解剤、甘味剤、着香剤などを用いて経口用剤形で製造することができる。
このような経口用剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライ
シロップ剤などがある。
剤、溶解剤、甘味剤、着香剤などを用いて経口用剤形で製造することができる。
このような経口用剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライ
シロップ剤などがある。
【００３２】 セフロキシムアクセチル含有組成物を錠剤として製造する場合にセフロキシム
アクセチルと二酸化珪素またはその水和物は約１：０．１〜約１：１の重量比で
含まれるのが好ましい。本組成物は錠剤の重量を基準に１６〜９０重量％、より
好ましくは２０〜８０重量％の範囲で含有することができる。この時、セフロキ
シムアクセチルは単位錠剤当たり、セフロキシムを基準に５０〜５００ｍｇを含
有するのが好ましい。
アクセチルと二酸化珪素またはその水和物は約１：０．１〜約１：１の重量比で
含まれるのが好ましい。本組成物は錠剤の重量を基準に１６〜９０重量％、より
好ましくは２０〜８０重量％の範囲で含有することができる。この時、セフロキ
シムアクセチルは単位錠剤当たり、セフロキシムを基準に５０〜５００ｍｇを含
有するのが好ましい。
【００３３】 崩壊剤を錠剤に加える場合、セフロキシムアクセチル錠剤核の崩壊速度を迅速
にして溶出速度を増加することができる。加えられる賦形剤としては、好適には
ナトリウム澱粉グリコレート、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどがある。
にして溶出速度を増加することができる。加えられる賦形剤としては、好適には
ナトリウム澱粉グリコレート、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピ
ルセルロースなどがある。
【００３４】 本発明で使用された用語“低置換ヒドロキシプロピルセルロース”はヒドロキ
シプロポキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を５〜１６％含有するセルロース
と定義される。
シプロポキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）を５〜１６％含有するセルロース
と定義される。
【００３５】 さらに、本発明による錠剤はセフロキシムアクセチルの苦味を遮蔽し、空気中
の水分が錠剤核内に浸透するのを防止するために錠剤表面を皮膜で被覆すること
もできる。
の水分が錠剤核内に浸透するのを防止するために錠剤表面を皮膜で被覆すること
もできる。
【００３６】 本発明で皮膜物質として、高分子物質は制限なく使用することができるが、分
子構造が緻密でなければならず、分子量が２０，０００以上のものが好ましく、
水溶液に容易に溶解しないものがより好ましい。本発明で用語“皮膜物質”また
は“膜形成物質”は用語“皮膜基剤”と互いに言い換えて使用することができる
。
子構造が緻密でなければならず、分子量が２０，０００以上のものが好ましく、
水溶液に容易に溶解しないものがより好ましい。本発明で用語“皮膜物質”また
は“膜形成物質”は用語“皮膜基剤”と互いに言い換えて使用することができる
。
【００３７】 さらに、セフロキシムアクセチルのｐＨによる分解速度を考えれば皮膜物質は
水溶液で酸性を呈するのがより好ましい。すなわち、錠剤核周辺を酸性の高分子
物質で被覆することによってセフロキシムアクセチルの微環境をセフロキシムア
クセチルの分解速度が最も低いｐＨ３．５〜５．５近くに作ってセフロキシムア
クセチルの安定性を高めることができる。先行技術である大韓民国特許第７３５
７２号で使用された皮膜基剤は水溶液で中性の液性を呈する高分子物質である。
しかし、これはセフロキシムアクセチルの微環境を中性またはそれ以上のｐＨに
作ることによって活性成分の安定性に深刻な問題点を起こすおそれがある。
水溶液で酸性を呈するのがより好ましい。すなわち、錠剤核周辺を酸性の高分子
物質で被覆することによってセフロキシムアクセチルの微環境をセフロキシムア
クセチルの分解速度が最も低いｐＨ３．５〜５．５近くに作ってセフロキシムア
クセチルの安定性を高めることができる。先行技術である大韓民国特許第７３５
７２号で使用された皮膜基剤は水溶液で中性の液性を呈する高分子物質である。
しかし、これはセフロキシムアクセチルの微環境を中性またはそれ以上のｐＨに
作ることによって活性成分の安定性に深刻な問題点を起こすおそれがある。
【００３８】 本発明で皮膜基剤としてメタクリル酸コポリマー（たとえば、オイドラギット
Ｌ、オイドラギットＳなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプタレート
、セルロースアセテートプタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートスクシネート、ポリビニルアルコールなどの酸性高分子物質などを使用す
ることができる。これら高分子物質はそれぞれの性質によって単独または二つ以
上を混合して使用することができる。これは他の水溶性高分子物質と混合してセ
フロキシムアクセチル錠剤核の被服に使用することができる。
Ｌ、オイドラギットＳなど）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースプタレート
、セルロースアセテートプタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートスクシネート、ポリビニルアルコールなどの酸性高分子物質などを使用す
ることができる。これら高分子物質はそれぞれの性質によって単独または二つ以
上を混合して使用することができる。これは他の水溶性高分子物質と混合してセ
フロキシムアクセチル錠剤核の被服に使用することができる。
【００３９】 さらに、皮膜形成物質は、通常、皮膜基剤に加えられる１種以上の賦形剤、た
とえば可塑剤、防腐剤、着色剤、遮光剤などが含まれる。これら賦形剤は被覆工
程を円滑に行ない、皮膜の性状および形態を向上することができる。皮膜形成物
質を塗布する量は各皮膜基剤の性状によって変えることができ、さらにセフロキ
シムアクセチルの安定性および溶出速度を考えて定めることができる。
とえば可塑剤、防腐剤、着色剤、遮光剤などが含まれる。これら賦形剤は被覆工
程を円滑に行ない、皮膜の性状および形態を向上することができる。皮膜形成物
質を塗布する量は各皮膜基剤の性状によって変えることができ、さらにセフロキ
シムアクセチルの安定性および溶出速度を考えて定めることができる。
【００４０】 皮膜の厚さは、本発明の錠剤が皮膜の破裂速度と関わらず優れた溶出率を示す
ため、多様であり得る。セフロキシムアクセチル含有組成物をカプセル剤の形態
に提供することもできる。
ため、多様であり得る。セフロキシムアクセチル含有組成物をカプセル剤の形態
に提供することもできる。
【００４１】 セフロキシムアクセチル含有組成物をカプセル剤に製造する場合にもセフロキ
シムアクセチルと二酸化珪素またはその水和物の混合比は１：０．１〜１：１の
重量比の範囲が好ましい。本組成物はカプセルの重量を基準に約１６〜９０重量
％、より好ましくは約２０〜８０重量％で含有することができる。単位カプセル
はセフロキシムを基準に５０〜５００ｍｇのセフロキシムアクセチルを含有する
のが好ましい。
シムアクセチルと二酸化珪素またはその水和物の混合比は１：０．１〜１：１の
重量比の範囲が好ましい。本組成物はカプセルの重量を基準に約１６〜９０重量
％、より好ましくは約２０〜８０重量％で含有することができる。単位カプセル
はセフロキシムを基準に５０〜５００ｍｇのセフロキシムアクセチルを含有する
のが好ましい。
【００４２】 この時、他の賦形剤を加えてカプセル剤形を製造することができる。崩壊剤を
カプセルに加えて製造する場合はカプセル剤の崩壊速度を迅速にして溶出速度を
増加することができる。好適に加えられる賦形剤としてはナトリウム澱粉グリコ
レート、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどがあ
げられ、これら賦形剤を単独または混合して使用することができる。
カプセルに加えて製造する場合はカプセル剤の崩壊速度を迅速にして溶出速度を
増加することができる。好適に加えられる賦形剤としてはナトリウム澱粉グリコ
レート、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロースなどがあ
げられ、これら賦形剤を単独または混合して使用することができる。
【００４３】 さらに本発明による組成物は、水不溶性物質で被覆するか、適当な物質を加え
ることによって苦味を遮蔽して顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤などに製造
することができる。このような剤形もまた本発明の製剤に含まれるが、本発明は
このような製剤に限られるのではない。
ることによって苦味を遮蔽して顆粒剤、散剤またはドライシロップ剤などに製造
することができる。このような剤形もまた本発明の製剤に含まれるが、本発明は
このような製剤に限られるのではない。
【００４４】 （実施例） 以下、本発明を実施例に基づいてより具体的に説明する。これら実施例は単に
例示する目的で説明するものであり、請求の範囲において適切に定義される発明
を限定するものと解釈してはならない。
例示する目的で説明するものであり、請求の範囲において適切に定義される発明
を限定するものと解釈してはならない。
【００４５】 実施例１ 下記の各成分をすべて混合し、ローラー圧縮機を使用して圧縮顆粒した。生成
した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。
した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。
【００４６】 実施例２ 下記の各成分をすべて混合し、ローラー圧縮機を使用して圧縮顆粒した。生成
した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。
した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。
【００４７】 実施例３ １．カプセル内容物 下記の各成分をすべて混合し、ローラー圧縮機を使用して圧縮顆粒した。生
成した顆粒物を通常のカプセル充填機を使用して軽質カプセル内に充填した。
成した顆粒物を通常のカプセル充填機を使用して軽質カプセル内に充填した。
【００４８】 実施例４ １．カプセル内容物 下記の各成分をすべて混合し、ローラー圧縮機を使用して圧縮顆粒した。生成
した顆粒物を通常のカプセル充填機を使用して軽質カプセル内に充填した。
した顆粒物を通常のカプセル充填機を使用して軽質カプセル内に充填した。
【００４９】 実施例５ １．錠剤核 下記の各成分をすべて混合し、ローラー圧縮機を使用して圧縮顆粒した。生
成した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。 ２．皮膜形成組成物 通常のパンコーターに上記の段階で製造された錠剤核を投入し、下記の組成物
を通常の方法によって分散して被覆した。皮膜物質の被服量は錠剤核の重量に対
し、０．００５〜０．０５の重量部で調節した。
成した顆粒物を通常の錠剤機を使用して打錠した。 ２．皮膜形成組成物 通常のパンコーターに上記の段階で製造された錠剤核を投入し、下記の組成物
を通常の方法によって分散して被覆した。皮膜物質の被服量は錠剤核の重量に対
し、０．００５〜０．０５の重量部で調節した。
【００５０】 実施例６〜１４ 実施例６〜１４の錠剤核および皮膜形成組成物を各実施例に明示した成分を除
いては実施例５と同じ方法によって製造した。
いては実施例５と同じ方法によって製造した。
【００５１】 実施例６ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５２】 実施例７ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５３】 実施例８ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５４】 実施例９ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５５】 実施例１０ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５６】 実施例１１ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５７】 実施例１２ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５８】 実施例１３ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００５９】 実施例１４ １．錠剤核 ２．皮膜形成組成物
【００６０】 実験例１ 二酸化珪素がセフロキシムアクセチルのゲル化を防止する効果を測定するため
、実施例１および実施例２の錠剤を使用し、米国薬局方第２３号、第３１６頁の
セフロキシムアクセチル錠剤の項に記載の溶出試験を行なった。測定結果を図１
に示した。 図１に示したように、二酸化珪素８０ｍｇが加えられた実施例１の錠剤は４５
分後に約８７．２％の溶出率を示すのに反し、実施例１の処方で二酸化珪素だけ
を除いた実施例２の錠剤は４５分後にただ約３０．４％の溶出率を示して４５分
後にも溶解しない小さい塊が溶出媒体内に残存することから、二酸化珪素がセフ
ロキシムアクセチルのゲル化防止効果が優れていることがわかる。
、実施例１および実施例２の錠剤を使用し、米国薬局方第２３号、第３１６頁の
セフロキシムアクセチル錠剤の項に記載の溶出試験を行なった。測定結果を図１
に示した。 図１に示したように、二酸化珪素８０ｍｇが加えられた実施例１の錠剤は４５
分後に約８７．２％の溶出率を示すのに反し、実施例１の処方で二酸化珪素だけ
を除いた実施例２の錠剤は４５分後にただ約３０．４％の溶出率を示して４５分
後にも溶解しない小さい塊が溶出媒体内に残存することから、二酸化珪素がセフ
ロキシムアクセチルのゲル化防止効果が優れていることがわかる。
【００６１】 実験例２ カプセル剤で二酸化珪素がセフロキシムアクセチルのゲル化を防止する効果を
測定するため、実施例３および実施例４のカプセル剤をを使用し、米国薬局方第
２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠剤の項に記載の溶出試験を行な
った。測定結果を図２に示した。 図２に示したように、二酸化珪素３００ｍｇが加えられた実施例３のカプセル
剤はセフロキシムアクセチルが４５分後に約８４．３％の溶出率を示すのに反し
、実施例３の処方で二酸化珪素だけを除いた実施例４のカプセル剤は４５分後に
ただ２９．６％の溶出率を示した。したがって、カプセル剤においても二酸化珪
素がセフロキシムアクセチルのゲル化防止効果が優れていることがわかる。
測定するため、実施例３および実施例４のカプセル剤をを使用し、米国薬局方第
２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠剤の項に記載の溶出試験を行な
った。測定結果を図２に示した。 図２に示したように、二酸化珪素３００ｍｇが加えられた実施例３のカプセル
剤はセフロキシムアクセチルが４５分後に約８４．３％の溶出率を示すのに反し
、実施例３の処方で二酸化珪素だけを除いた実施例４のカプセル剤は４５分後に
ただ２９．６％の溶出率を示した。したがって、カプセル剤においても二酸化珪
素がセフロキシムアクセチルのゲル化防止効果が優れていることがわかる。
【００６２】 実験例３ 二酸化珪素がセフロキシムアクセチルを安定化する効果を測定するため、実施
例５の錠剤核を製造して短期加速試験を行ない、錠剤の含湿度測定および含量試
験を行なった。この時皮膜物質が錠剤の安定性に及ぼす影響を排除するために被
覆していない裸錠で試験を行なった。加速試験の保管条件は４０、７５％の相対
湿度であり、開封状態で保管して３０日後に含量変化および含湿度を測定した。
測定結果は表１に示した。
例５の錠剤核を製造して短期加速試験を行ない、錠剤の含湿度測定および含量試
験を行なった。この時皮膜物質が錠剤の安定性に及ぼす影響を排除するために被
覆していない裸錠で試験を行なった。加速試験の保管条件は４０、７５％の相対
湿度であり、開封状態で保管して３０日後に含量変化および含湿度を測定した。
測定結果は表１に示した。
【００６３】 表１
【００６４】 表１に示したように、錠剤を開封状態、被覆していない不安定な状態で加速条
件に保管しても３０日後に含湿度が３．０３％と増加したが、含量の変化は９９
．３９％から９７．８１％とただ１．５８％だけ減少した。したがって、本発明
による実施例５の錠剤核の組成物は安定性が優れていることがわかる。
件に保管しても３０日後に含湿度が３．０３％と増加したが、含量の変化は９９
．３９％から９７．８１％とただ１．５８％だけ減少した。したがって、本発明
による実施例５の錠剤核の組成物は安定性が優れていることがわかる。
【００６５】 実験例４ 本発明による錠剤を先行技術と比較評価するため、有効量のセフロキシムアク
セチルおよび一定量の二酸化珪素を含む錠剤核に酸性皮膜基剤で被覆した本発明
による錠剤（試験製剤）と大韓民国特許第７３５７２号の実施例３の錠剤（比較
製剤）の溶出率を米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠
剤の項に記載の溶出試験法によって測定した。この実験のための試験製剤として
は上記実施例５で製造した錠剤を使用し、比較製剤としては次のように製造した
錠剤を使用した。 比較製剤の錠剤核は大韓民国特許第７３５７２号の実施例３に記載の方法によ
って次のように製造し、ただし、実施例３では皮膜形成組成物にオパスプレー（
Opaspray）青色Ｍ−１−４３９５Ｂを使用したが、本実験では二酸化チタンをそ
の代わりに使用した。使用された成分は次の表に示されている。オパスプレーは
色素を加えた二酸化チタンに基づいたものであり、皮膜の遮光効果および色相を
示すものと推定される。この色相は英国ケント州オルピングトン所在のカラーコ
ン社（Colorcon Ltd.）の製品である。本発明者らは製品を購入しようとしたが 製品の購入ができなかったし、さらに製品の正確な組成も究明できなかったため
、二酸化チタンをその代わりに使用した。皮膜形成組成物にオパスプレー青色Ｍ
−１−４３９５Ｂの代わりに二酸化チタンだけを単独に投入しても生成した皮膜
の破裂時間、すなわち０．０７Ｍ 塩酸溶液中で錠剤核が破裂された皮膜を通じ
て初めて肉眼で観察されるまで経過した時間として測定される時間は４０秒以内
、正確には１０秒未満と測定された。したがって、大韓民国特許第７３５７２号
の実施例３の錠剤の溶出率には何ら影響がなかった。
セチルおよび一定量の二酸化珪素を含む錠剤核に酸性皮膜基剤で被覆した本発明
による錠剤（試験製剤）と大韓民国特許第７３５７２号の実施例３の錠剤（比較
製剤）の溶出率を米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠
剤の項に記載の溶出試験法によって測定した。この実験のための試験製剤として
は上記実施例５で製造した錠剤を使用し、比較製剤としては次のように製造した
錠剤を使用した。 比較製剤の錠剤核は大韓民国特許第７３５７２号の実施例３に記載の方法によ
って次のように製造し、ただし、実施例３では皮膜形成組成物にオパスプレー（
Opaspray）青色Ｍ−１−４３９５Ｂを使用したが、本実験では二酸化チタンをそ
の代わりに使用した。使用された成分は次の表に示されている。オパスプレーは
色素を加えた二酸化チタンに基づいたものであり、皮膜の遮光効果および色相を
示すものと推定される。この色相は英国ケント州オルピングトン所在のカラーコ
ン社（Colorcon Ltd.）の製品である。本発明者らは製品を購入しようとしたが 製品の購入ができなかったし、さらに製品の正確な組成も究明できなかったため
、二酸化チタンをその代わりに使用した。皮膜形成組成物にオパスプレー青色Ｍ
−１−４３９５Ｂの代わりに二酸化チタンだけを単独に投入しても生成した皮膜
の破裂時間、すなわち０．０７Ｍ 塩酸溶液中で錠剤核が破裂された皮膜を通じ
て初めて肉眼で観察されるまで経過した時間として測定される時間は４０秒以内
、正確には１０秒未満と測定された。したがって、大韓民国特許第７３５７２号
の実施例３の錠剤の溶出率には何ら影響がなかった。
【００６６】 １．錠剤核 二酸化珪素を除いたすべての成分を共に混合し、ローラー圧縮機を使用して
圧縮した。圧縮した物質を振動顆粒機を使用して粉砕した後、生成した顆粒物を
二酸化珪素と混合し、通常の錠剤機を使用して打錠した。
圧縮した。圧縮した物質を振動顆粒機を使用して粉砕した後、生成した顆粒物を
二酸化珪素と混合し、通常の錠剤機を使用して打錠した。
【００６７】 ２．皮膜形成組成物 通常のパンコーターに上記の段階で製造された錠剤核を投入し、下記の皮膜形
成組成物を通常の方法によって分散して被覆した。皮膜物質の被服量は錠剤３２
ｍｍ２当たり、約１ｍｇの目的皮膜重量で被覆した。
成組成物を通常の方法によって分散して被覆した。皮膜物質の被服量は錠剤３２
ｍｍ２当たり、約１ｍｇの目的皮膜重量で被覆した。
【００６８】 測定した溶出結果は図３に示した。図３に示したように、本発明による試験製
剤は４５分後に９１％の溶出率を示したのに反し、比較製剤は４５分後に僅か３
５％の溶出率を示した。したがって、試験製剤は溶出率において比較製剤に比べ
、優れていることがわかる。
剤は４５分後に９１％の溶出率を示したのに反し、比較製剤は４５分後に僅か３
５％の溶出率を示した。したがって、試験製剤は溶出率において比較製剤に比べ
、優れていることがわかる。
【００６９】 実験例５ 実施例５のコーティング錠と現在市販中のセフロキシムアクセチル錠剤（Glax
o Wellcome社製）それぞれ２５０ｍｇで加速試験条件下に貯蔵し、錠剤の含量試
験および米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠剤の項に
記載の溶出試験を行なった。加速試験の保管条件は４０℃、７５％の相対湿度で
、開封状態で上記実施例５のコーティング錠とセフロキシムアクセチルの市販品
を保管し、３０日後に含量変化および溶出率を比較した。測定結果は図４および
表２、表３に示した。
o Wellcome社製）それぞれ２５０ｍｇで加速試験条件下に貯蔵し、錠剤の含量試
験および米国薬局方第２３号、第３１６頁のセフロキシムアクセチル錠剤の項に
記載の溶出試験を行なった。加速試験の保管条件は４０℃、７５％の相対湿度で
、開封状態で上記実施例５のコーティング錠とセフロキシムアクセチルの市販品
を保管し、３０日後に含量変化および溶出率を比較した。測定結果は図４および
表２、表３に示した。
【００７０】 表２
【００７１】 表３
【００７２】 図４に示したように、表２および表３は加速条件下に保管前と保管３０日後の
含量および溶出率を示したものであり、市販品は３０日保管後４５分での溶出率
が９．２２％も減少したのに比し、実施例５のコーティング錠の４５分での溶出
率は３０日保管後にも０．３６％だけ減少した。表３に示したように、セフロキ
シムアクセチルの含量も市販品は３０日経過後に２．０２％も減少したが、実施
例５の錠剤の場合にはただ０．３３％だけが減少した。このような結果から、本
発明によるコーティング錠は溶出率および含量において優れた安定性を表し、し
たがって、本発明の錠剤は市販品に比べてさらに安定していることがわかる。
含量および溶出率を示したものであり、市販品は３０日保管後４５分での溶出率
が９．２２％も減少したのに比し、実施例５のコーティング錠の４５分での溶出
率は３０日保管後にも０．３６％だけ減少した。表３に示したように、セフロキ
シムアクセチルの含量も市販品は３０日経過後に２．０２％も減少したが、実施
例５の錠剤の場合にはただ０．３３％だけが減少した。このような結果から、本
発明によるコーティング錠は溶出率および含量において優れた安定性を表し、し
たがって、本発明の錠剤は市販品に比べてさらに安定していることがわかる。
【００７３】 （産業上の利用可能性） 上記実験例１〜５の結果からわかるように、セフロキシムアクセチルを含有す
る組成物の微環境ｐＨ調節剤およびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤とし
て二酸化珪素またはその水和物を含有することを特徴とする本発明の組成物は長
時間保管時にも空気中の水分吸収によるセフロキシムアクセチルの分解またはゲ
ル化を防止し、セフロキシムアクセチルを含有する製剤の崩壊速度とは関わらず
セフロキシムアクセチルが充分に溶出して優れた生体内吸収率を示す。これによ
って先行技術の大韓民国特許第７３５７２号の技術ではセフロキシムアクセチル
を含有する剤形で錠剤中、特に皮膜と錠剤核が服用と共に迅速に崩壊しなければ
ならない特殊な錠剤が可能であったが、本発明の技術を用いれば錠剤のみならず
顆粒剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤など通常のいずれの経口用剤形でセフロ
キシムアクセチルのゲル化を防止して優れた溶出率を示すため、優れた薬効を有
する。
る組成物の微環境ｐＨ調節剤およびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤とし
て二酸化珪素またはその水和物を含有することを特徴とする本発明の組成物は長
時間保管時にも空気中の水分吸収によるセフロキシムアクセチルの分解またはゲ
ル化を防止し、セフロキシムアクセチルを含有する製剤の崩壊速度とは関わらず
セフロキシムアクセチルが充分に溶出して優れた生体内吸収率を示す。これによ
って先行技術の大韓民国特許第７３５７２号の技術ではセフロキシムアクセチル
を含有する剤形で錠剤中、特に皮膜と錠剤核が服用と共に迅速に崩壊しなければ
ならない特殊な錠剤が可能であったが、本発明の技術を用いれば錠剤のみならず
顆粒剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤など通常のいずれの経口用剤形でセフロ
キシムアクセチルのゲル化を防止して優れた溶出率を示すため、優れた薬効を有
する。
【図１】 図１は実験例１で測定したものであり、実施例１および２によるセフロキシム
アクセチル錠剤核の溶出率を示したグラフ［−◆−：実施例１の錠剤核（二酸化
珪素含有）、−■−：実施例２の錠剤核（二酸化珪素無し）］。
アクセチル錠剤核の溶出率を示したグラフ［−◆−：実施例１の錠剤核（二酸化
珪素含有）、−■−：実施例２の錠剤核（二酸化珪素無し）］。
【図２】 図２は実験例２によって測定したものであり、実施例３および実施例４による
セフロキシムアクセチルカプセル剤の溶出率を示したグラフ［−◆−：実施例３
のカプセル（二酸化珪素含有）、−■−：実施例４のカプセル（二酸化珪素無し
）］。
セフロキシムアクセチルカプセル剤の溶出率を示したグラフ［−◆−：実施例３
のカプセル（二酸化珪素含有）、−■−：実施例４のカプセル（二酸化珪素無し
）］。
【図３】 図３は実験例４によって測定したものであり、実施例５によるセフロキシムア
クセチル錠剤（試験製剤）と大韓民国特許第７３５７２号による製品の溶出率を
比較して示したグラフ［−■−：試験製剤、−◆−：比較製剤］。
クセチル錠剤（試験製剤）と大韓民国特許第７３５７２号による製品の溶出率を
比較して示したグラフ［−■−：試験製剤、−◆−：比較製剤］。
【図４】 図４は実験例５によって測定したものであり、実施例５によるセフロキシムア
クセチル錠剤と市販製品の４５分での溶出率を比較して示したグラフ［−□−：
実施例５の錠剤、−■−：市販製品］。
クセチル錠剤と市販製品の４５分での溶出率を比較して示したグラフ［−□−：
実施例５の錠剤、−■−：市販製品］。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ， ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 チョン ゾン クン 大韓民国 435−050 キョンキド クンポ シ クムチョンドン ムクンファ・アパー ト 122−1801 (72)発明者 キム ハク ヒョン 大韓民国 462−121 キョンキド ソンナ ムシ チュンウォング サンデウォン１ド ン サンソン・アパート 103−1702 (72)発明者 イム サン ヒー 大韓民国 461−162 キョンキド ソンナ ムシ スゾング シンフン２ドン シンフ ンジュゴン・アパート 107−1411 (72)発明者 パク ゾン ファー 大韓民国 135−280 ソウル市 カンナム グ デチドン チョンシル・アパート ６ −701 (72)発明者 パク ジュン ウー 大韓民国 143−302 ソウル市 カンジン グ ノユ２ドン 87−１ ハンガンウソ ン・アパート 101−1511 Ｆターム(参考） 4C076 AA30 AA31 AA37 AA54 BB01 CC33 CC42 DD29Q DD41 EE11H EE32H EE33H EE38A EE48H FF06 FF61 FF68 4C086 AA01 AA02 MA03 MA05 MA35 MA37 MA41 MA43 MA52
Claims (7)
- 【請求項１】 活性成分として無定形セフロキシムアクセチル（amorphous
cefuroxime axetil）と、セフロキシムアクセチル周辺に対する微環境ｐＨ調節 剤およびセフロキシムアクセチルのゲル化防止剤として二酸化珪素またはその水
和物を含む医薬組成物。 - 【請求項２】 セフロキシムアクセチルと二酸化珪素またはその水和物の重
量比は１：０．１〜１：１である請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 セフロキシムアクセチルと二酸化珪素またはその水和物の重
量比は１：０．２５〜１：０．３５である請求項１に記載の組成物。 - 【請求項４】 組成物が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤およびドライシロ
ップ剤からなる群より選ばれた経口用の剤形である請求項１に記載の組成物。 - 【請求項５】 組成物が錠剤またはカプセル剤の形態であり、セフロキシム
アクセチルと二酸化珪素またはその水和物を剤形の重量を基準に１６〜９０重量
％で含有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。 - 【請求項６】 組成物の錠剤の形態であり、この錠剤は無定形セフロキシム
アクセチルおよび二酸化珪素またはその水和物と医薬的に許容される賦形剤を含
有する錠剤核に酸性高分子物質からなる皮膜物質が被覆されてなるものである請
求項５に記載の組成物 - 【請求項７】 酸性高分子物質がメタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースプタレート、セルロースアセテートプタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートおよびその混合物からなる
群より選ばれた酸性高分子物質または二つ以上の混合物である請求項６に記載の
組成物。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980006866 | 1998-03-03 | ||
| KR1998/6866 | 1998-08-18 | ||
| KR1998/33463 | 1998-08-18 | ||
| KR1019980033463A KR100299356B1 (ko) | 1998-03-03 | 1998-08-18 | 수분흡수에대해안정한세푸록심악세틸함유제약조성물 |
| PCT/KR1999/000095 WO1999044614A1 (en) | 1998-03-03 | 1999-03-03 | Pharmaceutical composition containing cefuroxime axetil stable for moisture absorption |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002505290A true JP2002505290A (ja) | 2002-02-19 |
Family
ID=26633486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000534216A Ceased JP2002505290A (ja) | 1998-03-03 | 1999-03-03 | 水分吸収に対して安定であるセフロキシムアクセチルを含む医薬組成物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1066040B1 (ja) |
| JP (1) | JP2002505290A (ja) |
| AT (1) | ATE232728T1 (ja) |
| AU (1) | AU3277899A (ja) |
| CA (1) | CA2322432C (ja) |
| DE (1) | DE69905452D1 (ja) |
| WO (1) | WO1999044614A1 (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005008612A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Kosumedei:Kk | 貼付剤 |
| WO2014174846A1 (ja) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
| WO2016063544A1 (ja) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
| US9687453B2 (en) | 2013-04-25 | 2017-06-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT413647B (de) * | 1998-11-26 | 2006-04-15 | Sandoz Ag | Verwendung eines copolymerisats aus 1-vinyl-2-pyrrolidon und vinylacetat zur herstellung von cefuroximaxetil-hältigen tabletten |
| WO2002036126A1 (en) * | 2000-10-30 | 2002-05-10 | Lupin Limited | Rapidly disintegrating sustained release cefuroxime axetil composition |
| WO2005002540A2 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Ranbaxy Laboratories Limited | Dry powder pharmaceutical suspension compositions of cefuroxime axetil |
| JP2005239696A (ja) * | 2004-01-30 | 2005-09-08 | Daiichi Suntory Pharma Co Ltd | 無機物質を配合した医薬硬質カプセル剤 |
| WO2011139254A2 (en) * | 2010-05-04 | 2011-11-10 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical formulations compising cefuroxime axetil |
| TR201103625A1 (tr) * | 2011-04-14 | 2012-12-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Sefuroksim içeren tablet formülasyonu üretim prosesi. |
| WO2013100880A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising cefuroxime |
| CN105456208A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-04-06 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法 |
| CA2965473A1 (en) | 2014-10-23 | 2016-04-28 | Kyorin-Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
| CN104666258B (zh) * | 2014-12-23 | 2017-08-25 | 北京京丰制药集团有限公司 | 一种头孢呋辛酯片剂组合物及其制备方法 |
| TW201912157A (zh) | 2017-08-18 | 2019-04-01 | 美商艾伯維有限公司 | 治療子宮內膜異位症、子宮纖維瘤、多囊性卵巢症候群及子宮腺肌症之固體醫藥調配物 |
| CN113952313A (zh) * | 2021-08-26 | 2022-01-21 | 宁夏医科大学 | 一种头孢呋辛酯胶囊及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| YU44680B (en) * | 1982-07-30 | 1990-12-31 | Glaxo Lab Ltd | Process for obtaining very pure amorphous form of cephuroxim axetile |
| GB8524001D0 (en) * | 1985-09-30 | 1985-11-06 | Glaxo Group Ltd | Pharmaceutical composition |
| IL85538A (en) * | 1987-02-27 | 1991-09-16 | Lilly Co Eli | Sustained release matrix tablet formulations containing hydrophilic and enteric polymers |
-
1999
- 1999-03-03 AT AT99937874T patent/ATE232728T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-03 DE DE69905452T patent/DE69905452D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 AU AU32778/99A patent/AU3277899A/en not_active Abandoned
- 1999-03-03 CA CA002322432A patent/CA2322432C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-03 EP EP99937874A patent/EP1066040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-03 JP JP2000534216A patent/JP2002505290A/ja not_active Ceased
- 1999-03-03 WO PCT/KR1999/000095 patent/WO1999044614A1/en active IP Right Grant
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005008612A (ja) * | 2003-06-16 | 2005-01-13 | Kosumedei:Kk | 貼付剤 |
| JP4617069B2 (ja) * | 2003-06-16 | 2011-01-19 | コスメディ製薬株式会社 | 貼付剤 |
| WO2014174846A1 (ja) | 2013-04-25 | 2014-10-30 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
| US9603804B2 (en) | 2013-04-25 | 2017-03-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
| US9687453B2 (en) | 2013-04-25 | 2017-06-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid pharmaceutical composition |
| WO2016063544A1 (ja) * | 2014-10-23 | 2016-04-28 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
| JPWO2016063544A1 (ja) * | 2014-10-23 | 2017-08-03 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
| JP2020079319A (ja) * | 2014-10-23 | 2020-05-28 | 杏林製薬株式会社 | 固形医薬組成物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1999044614A1 (en) | 1999-09-10 |
| CA2322432C (en) | 2005-12-20 |
| ATE232728T1 (de) | 2003-03-15 |
| DE69905452D1 (de) | 2003-03-27 |
| EP1066040B1 (en) | 2003-02-19 |
| CA2322432A1 (en) | 1999-09-10 |
| AU3277899A (en) | 1999-09-20 |
| EP1066040A1 (en) | 2001-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4919938A (en) | Sustained release pharmaceutical compositions in oral dosage form | |
| TW577757B (en) | Immediate release tablet cores of insoluble drugs having sustained-release coating | |
| CA1318600C (en) | Sustained release etodolac | |
| FI78835C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform. | |
| ES2254274T3 (es) | Sistemas de hidrogel heterodispersos de liberacion sostenida para farmacos insolubles. | |
| EP1722821B1 (en) | Composition for oral administration of tamsulosin hydrochloride and controlled release granule formulation comprising same | |
| JP2002505290A (ja) | 水分吸収に対して安定であるセフロキシムアクセチルを含む医薬組成物 | |
| US5188841A (en) | Sustained release pharmaceutical formulations | |
| JPS63122623A (ja) | 徐放性ヒドロモルホン組成物 | |
| JP2703920B2 (ja) | 持続放出性剤型 | |
| JPH05294831A (ja) | 内服用新規医薬製剤 | |
| JPH09502738A (ja) | 制御放出のための新規ビーズおよびそれらを含有する医薬製剤 | |
| TWI279232B (en) | Delayed-release preparations of quinolone antibiotics and processes for their preparation | |
| EP0211991B1 (en) | Substained release tablets and method for preparation thereof | |
| JP3836893B2 (ja) | ポリカルボフィルカルシウム含有製剤 | |
| KR100552567B1 (ko) | 수분 흡수에 안정하고 빠르게 붕해되는 세푸록심 악세틸을포함하는 정제의 조성물 및 제조 방법 | |
| KR100299356B1 (ko) | 수분흡수에대해안정한세푸록심악세틸함유제약조성물 | |
| AU671651B2 (en) | A drug delivery device and a method of making such device | |
| WO2010103539A2 (en) | Sustained release oral formulation of vinpocetine | |
| KR19990073761A (ko) | 세푸록심 악세틸의 경구용 고체 분산체 조성물 | |
| KR100561785B1 (ko) | 염산 세페타메트 피복실을 포함하는 경구 투여용 속붕해성정제의 조성물 및 이의 제조방법 | |
| JPH02105A (ja) | 徐放性錠剤 | |
| JPS6310719A (ja) | 徐放性カプセル剤 | |
| JPH0466846B2 (ja) | ||
| KR100523082B1 (ko) | 쓴 맛이 은폐된 세푸록심악세틸 제제의 제약조성물 및 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050809 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051027 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20051027 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060711 |
|
| A045 | Written measure of dismissal of application [lapsed due to lack of payment] |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A045 Effective date: 20061121 |