CN105456208A - 一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种头孢呋辛酯药物组合物，具有溶出性能好、制备方法简单、产品质量可控、临床用药风险小等优点。

Description

一种头孢呋辛酯药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的头孢类抗生素组合物及其制备方法，特别的，本发明涉及一种稳定的头孢呋辛酯组合物及其制备方法。

背景技术

头孢呋辛酯(CefuroximeAxetil，CAS64544-07-6)，由GSK公司开发并上市，商品名为西力欣。头孢呋辛酯为二代头孢类抗生素，其为头孢呋辛的乙酰乙酯，属于前体药物，通过在体内水解释放出头孢呋辛而发挥其抗菌活性。

头孢呋辛酯为亲脂性化合物，具有水溶性差的缺点，其存在晶型及无定形的形态，其中无定形的溶解性能优于晶型，因此目前市售制剂产品多使用头孢呋辛酯无定形作为有效成分。由于无定形头孢呋辛酯稳定性较差，在制剂过程中如采用湿法制粒工艺，则头孢呋辛酯无定形在湿、热环境下容易发生转晶，也容易产生杂质，因此尽管采用湿法制粒有工艺简便的优势，但产品质量难以控制，目前市售制剂产品多用干法制剂，以干法制粒工艺为主。

粉末直接压片也是干法制剂工艺之一，其不经过制粒过程，将各组分混合均匀后直接压片得到制剂，节省了制剂工序，具有工艺简单的优势。但是，与传统制剂方法相比，直接压片工艺需要考量多项工艺参数，如制剂处方中的原辅料配比、粉体均匀度、流动性、压片压力等，任何一项参数均能影响制剂产品的质量，粉末直接压片技术的实现难度较干法制粒和湿法制粒都大，因此粉末直接压片工艺无论是某项具体的参数还是作为一个整体，都会影响最终药物组合物的质量，其形成需要付出大量创造性劳动。

专利GB518693和GB8623340均公开了含有头孢呋辛酯的片剂，所述片剂使用的头孢呋辛酯为无定形形态。但是重复专利方法得到的制剂，其溶出性能并非最佳。另外，专利公开的制备工艺也存在诸多有待改进的地方。

专利CN200910104304.1公开了一种适用于直接粉末压片的头孢呋辛酯制剂，通过控制各种辅料的含量及堆密度，进而控制混粉流动性，以达到优化直接压片生产工艺之目的。尽管由此获得的制剂其崩解、溶出效果得到提高，但该技术方案往往需要对所述辅料进行预处理(如粉碎、加入助流剂等)，另外，频繁的测定辅料堆密度也给大规模生产带来不便。

因此，在寻找一种溶出性能好、制备工艺简单的头孢呋辛酯药物组合物，是现有技术有待解决的技术问题。本发明从解决现有技术存在的问题出发，提供了一种头孢呋辛酯药物组合物，其具有特定的处方，并采用粉末直压法制备。该头孢呋辛酯制剂具有溶出性能好、制备方法简单、产品质量可控等优点。

发明内容

本发明提供了头孢呋辛酯药物组合物通过处方设计简化了对辅料进行预处理的环节，药物组合物具有溶出性能好、制备方法简单、产品质量可控等优点。

所述组合物的有益效果通过如下获得：

一种头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含如下原料、辅料成分：

成分	质量(份)
		头孢呋辛酯	1
交联羧甲基纤维素钠	0.07-0.12
		十二烷基硫酸钠	0.003～0.008
聚乙烯吡咯烷酮	0.003-0.009
		二氧化硅	0.012-0.02

，并且所述药物组合物的压片的压力范围为4.5～7.5kg。

本领域普通技术人员公知，对于特定的有效成分，在处方中影响药物组合物溶出的因素有很多，如崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂、填充剂、润滑剂甚至包衣材料的种类、用量，以及特定的制备环节均可以影响药物组合物的溶出度。

发明人通过大量实验筛选、对比发现：崩解剂、粘合剂、表面活性剂、助流剂的种类、配比及压片压力对本发明所述头孢呋辛酯的溶出性能影响最大。具体的，当头孢呋辛酯质量分为1，崩解剂为0.07-0.12质量份的交联羧甲基纤维素钠，粘合剂为0.003-0.009质量份的聚乙烯吡咯烷酮，表面活性剂为0.003～0.008质量份的十二烷基硫酸钠，助流剂为0.012-0.02质量份的二氧化硅，且压片的压力范围控制在4.5～7.5kg时，技术方案在整体上效果较优。

具体的，CN200910104304.1公开的方法通过控制各辅料的堆密度，从而达到控制混粉流动性，进而控制干粉直压药物组合物技术效果之目的，该方法往往需要对所述辅料进行预处理(如粉碎、加入助流剂等)，另外，频繁的测定辅料堆密度也给大规模生产带来不便。而发明人通过实验发现粉体性质可以通过对处方中各辅料种类和含量的设计予以控制。发明人通过大量实验的筛选发现，对于上述特定处方，无需对原辅料进行粒度、堆密度等控制，仅采用本领域常用的粉碎粒度控制即可获得流动性适中的混合粉体，优化了原辅料的混合工艺及混合效果，混合后所得混合粉体可压性和流动性适中，便于后续生产工序，所得头孢呋辛酯制剂的溶出性能得到明显提高，其余指标如稳定性、片重差异、脆碎度等均符合临床用药的要求。如无特别说明，本发明所述的头孢呋辛酯的质量均以头孢呋辛计。

更具体的，对于崩解剂交联羧甲基纤维素钠及其用量，过少的交联羧甲基纤维素钠用量会导致片芯无法迅速崩解，进而溶出度降低；而过多的交联羧甲基纤维素钠用量则会导致溶出速率过快，影响临床用药效果，且易产生用药风险。优选的，所述交联羧甲基纤维素用量为0.08～0.10。

对于粘合剂聚乙烯吡咯烷酮及其用量，过少的聚乙烯吡咯烷酮用量无法起到粘合作用，体现为片芯崩解过于迅速；而过多的聚乙烯吡咯烷酮用量则会使片芯硬度过大，进而无法适时崩解。优选的，所述聚乙烯吡咯烷酮用量为0.004～0.008。

对于表面活性剂十二烷基硫酸钠及其用量，过少的十二烷基硫酸钠用量会导致产品溶出度降低，而过多的用量则容易对胃肠道有刺激作用。优选的，所述十二烷基硫酸钠用量为0.004～0.006。

对于助流剂二氧化硅及其用量，过少的二氧化硅用量会导致混合物流动性差，使得片芯片重差异过大，而过多的二氧化硅用量会导致混合物过度润滑，影响物料可压性，所述二氧化硅用量优选0.014～0.018。

对于直压制剂工艺，压片的压力是最重要的控制参数，在所述头孢呋辛酯使用上述含量辅料的前提下，当压片压力范围控制在4.5～7.5kg，过高的压力使得制剂硬度过大，对应崩解时限也不符合标准；而过低压力则使得制剂过于松散，脆碎度不符合标准，另外也容易出现溶出过快。优选的，当所述压片的压力范围控制在5.0～7.0kg时，药物组合物的溶解性能较好，其他指标如脆碎度等也处于更优值。

本发明采用的头孢呋辛酯原料药可为晶型或无定形形态，优选无定型形态的头孢呋辛酯，其X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

在包含前述特定含量辅料并且将压片压力控制特定范围的基础上，本发明所述药物组合物可以进一步含有本领域公知的其他辅料，如填充剂、润滑剂等。

具体的，所述填充剂可为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙等中的一种或两种以上的混合物，优选微晶纤维素。优选的，所述填充剂的量以质量份计为0.3～0.4。

所述润滑剂可为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、滑石粉等中的一种或两种以上的混合物，优选硬脂酸镁、氢化蓖麻油的混合物。优选的，所述润滑剂的量以质量份计为0.01～0.1。

本发明的一个优选的实施例，所述头孢呋辛酯的处方为：

本发明的第二个目的在于提供了一种结合各原辅料性质特点及工艺需求的头孢呋辛酯药物组合物的制备方法，该方法操作简便，可用于工业化生产，所述方法包含如下步骤：

1)将处方量的头孢呋辛酯、1/2处方量的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和氢化蓖麻油混合，置混合制粒机中搅拌混匀，过60目筛，得混粉A；

2)将处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、剩余二氧化硅加至混粉A，过60目筛，置混合机中混合均匀，得混粉B；

3)将处方量硬脂酸镁加至混粉B中混合均匀，出料，得混粉C；

4)将混粉C以4.5～7.5kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。

上述制备工艺步骤充分考虑了各步骤的衔接，并实现了工艺最优化，其中每一步制备所得混粉完全符合后续步骤的需要，无需在后续步骤前进行预处理。

所述头孢呋辛酯药物组合物可以视需要进一步包衣处理，所述包衣剂种类、用量及包衣方法均遵从本领域公知技术，如：包衣剂可包含成膜剂、遮光剂、色素、甜味剂等，包衣材料可包含如：羟丙甲纤维素、二氧化钛、日落黄、阿巴斯甜、蔗糖等。

本发明与现有技术相比具有如下突出的优点及有益效果：

1、提供了一种头孢呋辛酯药物组合物，具有溶出性能好、制备方法简单、产品质量可控等优点。

2、提供了一种结合各原辅料性质特点及工艺需求的头孢呋辛酯药物组合物的制备方法，该方法操作简便，可用于工业化生产。

附图说明

图1头孢呋辛酯原料药X-射线衍射谱图

具体实施方式

下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

处方如下：

制备步骤如下：

1、将头孢呋辛酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油和处方量一半的二氧化硅置于混合制粒机中搅拌混匀，过60目筛，得混粉A；

2、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、剩余二氧化硅加至混粉A，过60目筛后置于混合机中混合均匀，得混粉B；

3、将硬脂酸镁加至混粉B中混合均匀，得混粉C；

4、将混粉C以4.5～7.5kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。

实施例2

处方如下：

采用与实施例1相同的制备步骤，采用5.0～7.0kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。

实施例3

处方如下：

采用与实施例2相同的制备步骤，得头孢呋辛酯药物组合物。

实施例4

处方如下：

采用与实施例2相同的制备步骤，得头孢呋辛酯药物组合物。

实施例5

处方如下：

采用与实施例2相同的制备步骤，得头孢呋辛酯药物组合物。

对比实施例1

处方如下：

1、将头孢呋辛酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油和处方量一半的二氧化硅置于混合制粒机中搅拌混匀，过60目筛，得混粉A；

2、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、剩余二氧化硅加至混粉A，过60目筛后置于混合机中混合均匀，得混粉B；

3、将硬脂酸镁加至混粉B中混合均匀，得混粉C；

4、将混粉C以2.0～4.0kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。

对比实施例2

处方如下：

1、将头孢呋辛酯、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、氢化蓖麻油和处方量一半的二氧化硅置于混合制粒机中搅拌混匀，过60目筛，得混粉A；

2、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、剩余二氧化硅加至混粉A，过60目筛后置于混合机中混合均匀，得混粉B；

3、将硬脂酸镁加至混粉B中混合均匀，得混粉C；

4、将混粉C以8.0～10.0kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。

对比实施例3

处方如下：

将粘合剂和崩解剂分别用羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠取代，采用与实施例2相同的制备步骤，得头孢呋辛酯药物组合物。

对比实施例4

处方如下：

调整崩解剂、粘合剂、助流剂和填充剂的用量，采用与实施例2相同的制备步骤，得头孢呋辛酯药物组合物。

实施例6

采用《2010版中国药典》附录XC溶出度测定方法第二法桨法分别检测、比较实施例1～5，对比实施例1～4所得头孢呋辛酯药物组合物的溶出度情况，所得结果如下表：

编号	15min	30min	45min
				实施例1	80.5％	90.6％	95.4％
实施例2	85.3％	96.4％	98.2％
				实施例3	85.7％	95.3％	98.8％
实施例4	87.7％	96.3％	99.5％
				实施例5	84.0％	93.6％	99.0％
对比实施例1	92.0％	95.3％	98.8％
				对比实施例2	62.0％	70.7％	83.8％
对比实施例3	77.1％	83.1％	88.5％
				对比实施例4	72.7％	80.4％	87.9％

由以上数据可以看出，实施例1～5所得头孢呋辛酯药物组合物溶出度好，溶出速率稳定，符合头孢呋辛酯用药需求。另外，实施例1～5所得头孢呋辛酯药物组合物的脆碎度指标(减失重量)均小于0.5％，片重差异均小于3.0％，另外产品稳定性也表现良好，符合药品相关法律法规的要求。

对比实施例1所得头孢呋辛酯药物组合物由于硬度不够，表现为崩解过于迅速，对应的溶出速率过快。另外，所得药物组合物在脆碎度检测中，其减失重量为2.1％，远高于实施例1～5的值，也不符合药品相关法律法规的要求。

对比实施例2所得头孢呋辛酯药物组合物由于硬度过大，表现为崩解速度过于缓慢，溶出性能不佳。

对比实施例3改变了粘合剂和崩解剂的种类，所得头孢呋辛酯药物组合物溶出性能尚可，但是批次间波动较大，另外，所得药物组合物片重差异为5.5％，可能因为处方更改引起的粉体流动性改变而导致。

对比实施例4调整崩解剂、粘合剂、助流剂和填充剂的用量，所得头孢呋辛酯药物组合物溶出性能尚可，但是批次间波动同样较大，另外，所得药物组合物片重差异为7.8％，可能因为处方更改引起的粉体流动性改变而导致。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物包含如下原料、辅料成分：

成分 质量(份) 头孢呋辛酯 1 交联羧甲基纤维素钠 0.07-0.12 十二烷基硫酸钠 0.003～0.008 聚乙烯吡咯烷酮 0.003-0.009 二氧化硅 0.012-0.02

，并且所述药物组合物的压片的压力范围为4.5～7.5kg。

2.根据权利要求1所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物中交联羧甲基纤维素用量为0.08～0.10。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物中聚乙烯吡咯烷酮用量为0.004～0.008。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物中十二烷基硫酸钠用量为0.004～0.006。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物中二氧化硅用量优选0.014～0.018。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物的压片的压力范围为5.0～7.0kg。

7.根据权利要求1-6任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述药物组合物中头孢呋辛酯为无定形形式，所述药物组合物中还含有填充剂和润滑剂，所述填充剂的量以质量份计为0.3～0.4，所述润滑剂的量以质量份计为0.01～0.1。

8.根据权利要求7所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述填充剂可为微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或两种以上的混合物，所述润滑剂可为硬脂酸镁、氢化蓖麻油、滑石粉中的一种或两种以上的混合物。

9.根据权利要求1-8任意一项所述的头孢呋辛酯药物组合物，其特征在于所述头孢呋辛酯药物组合物为如下处方之一：

10.一种制备如权利要求1-9任意一项所述头孢呋辛酯药物组合物的制备方法，其特征在于所述制备方法包含如下步骤：

1)将处方量的头孢呋辛酯、1/2处方量的二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠和氢化蓖麻油混合，置混合制粒机中搅拌混匀，过60目筛，得混粉A；

2)将处方量微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、剩余二氧化硅加至混粉A，过60目筛，置混合机中混合均匀，得混粉B；

3)将处方量硬脂酸镁加至混粉B中混合均匀，出料，得混粉C；

将混粉C以4.5～7.5kg的压力压片，得头孢呋辛酯药物组合物。