CN106265581B

CN106265581B - 一种氨甲环酸片及其制备方法

Info

Publication number: CN106265581B
Application number: CN201610871354.2A
Authority: CN
Inventors: 于昊; 林伟杰
Original assignee: Shanghai Sine Yan'an Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shanghai Sine Yan'an Pharmaceutical Co ltd; Shanghai Sine Wanxiang Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-09-30
Filing date: 2016-09-30
Publication date: 2020-09-04
Anticipated expiration: 2036-09-30
Also published as: CN106265581A

Abstract

本发明公开了一种氨甲环酸片，由以下重量配比的原料配制而成：氨甲环酸2.5kg，微晶纤维素0.3‑0.8kg，低取代羟丙纤维素0.1‑0.4kg，羟丙甲纤维素(HPMC)0.01‑0.05kg，十二烷基硫酸钠(K12)0.05‑0.2kg，乙醇(30～70％)0.3‑0.7kg。本发明通过将十二烷基硫酸钠溶入粘合剂浆液中，对经微粉化的氨甲环酸进行喷雾制粒，再拌以硬脂酸镁压片，解决了原湿法制粒制备氨甲环酸片溶出度低的问题，同时对于片重差异大、脆碎度超标的问题也有改善。

Description

一种氨甲环酸片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种氨甲环酸片及其制备方法。

背景技术

氨甲环酸，别名为反-4-(氨甲基)环己甲酸、传明酸、止血环酸或凝血酸，其结构式为：

分子量为157.21。氨甲环酸能竞争性抑制纤溶酶原激活物作用，阻止纤溶酶原被激活为纤溶酶，从而抑制纤维蛋白溶解达到止血效果。临床主要用于防治纤溶过程中功能亢进所引起的出血，如子宫、甲状腺、前列腺、肝脾等器官手术后的异常出血。

目前氨甲环酸在国内上市剂型有普通片剂、胶囊、注射用粉针、注射剂，用于一般止血。如中国专利CN102525878A公开了一种氨甲环酸缓释固体组合物及其制备方法，其将氨甲环酸和亲水性凝胶骨架材料进行湿法制粒后压片(或制备颗粒剂或灌装胶囊)，或采用干法制粒压片，或粉末直接压片的方式；专利CN104414991公开了一种氨甲环酸固体缓释片剂及其制备方法，按重量百分比包括氨甲环酸40％～60％，不溶性缓释骨架材料35％～55％，润滑剂0.5％～5％，并通过湿法制粒、干法制粒或熔融制粒工艺制粒后再进行压片得到；专利CN104490752A公开了一种氨甲环酸组合物冻干片及其制备方法，其包含氨甲环酸、淀粉、蔗糖，用淀粉和蔗糖做辅料，通过对普通玉米淀粉进行加热工艺处理，可以提高淀粉在片剂中的粘合、崩解作用，提高片剂的成型；以及专利CN103054861A公开了一种含氨甲环酸的复方固体制剂，其含有氨甲环酸及维生素C、维生素B6、L-半胱氨酸、泛酸钙和适合制成固体制剂的药物辅料，通过制剂技术而制成的复方固体制剂。

普通的氨甲环酸片中含辅料种类和数量较多，一般要用到填充剂、润滑剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，根据中国药典(2010版)第二部氨甲环酸片质量标准，氨甲环酸片的溶出度在60分钟时达到75％以上为合格，且越来越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂质等等都会对药品的安全性产生影响。

而且现有技术中的制备的工艺多为湿法制粒，该工艺是经槽形混合机制软材、摇摆机制粒再经烘房干燥。由于该产品中主药规格已经达到0.25g，必须限制辅料使用量(否则片子太大，影响病人吞咽)。因此主药性质对于最终片子的溶出度影响很大，主药的理化性质本身已经影响了其溶出速度，再由于湿法制粒的颗粒过于紧密，更降低了其溶出，同时原工艺难以控制颗粒粒径分布，极易引起压片时产生片子脆碎度超标、片重差异大的现象。

因此，如何选择合适的辅料以及研发新的制备工艺，以提高氨甲环酸片的溶出度和生物利用度，解决压片时片重差异大、脆碎度超标的问题，对保证临床用药的安全性均有积极意义。

发明内容

本发明为解决现有技术中氨甲环酸片所存在的溶出度和生物利用度低以及压片时产生片子脆碎度超标、片重差异大的问题，提出一种氨甲环酸片及其制备方法。

本发明通过将十二烷基硫酸钠溶入粘合剂浆液中，对经微粉化的氨甲环酸进行喷雾制粒，再拌以硬脂酸镁压片，解决了原湿法制粒制备氨甲环酸片溶出度低的问题，同时对于片重差异大、脆碎度超标的问题也有改善。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明的第一个方面是提供一种氨甲环酸片，每万片处方量，由以下重量配比的原料配制而成：

优选地，所述的氨甲环酸片由以下重量配比的原料配制而成：

更为优选地，所述的氨甲环酸片由以下重量配比的原料配制而成：

本发明的第二个方面是提供一种所述氨甲环酸片的制备方法，具体包括以下步骤；

(1)将氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

(2)将羟丙甲纤维素及十二烷基硫酸钠溶于乙醇(30～70％)中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

(3)将经组分A与微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤(2)的混合液B，包衣过程中控制物料温度在45℃以下，直至全部喷完，得混合物料C；

(4)将步骤(3)的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒，压片即得。

进一步地，按每万片处方量计，还包括在所述步骤(2)中加入苯基纤维素0.005kg、β-环糊精0.01kg和壳聚糖0.003kg。

进一步地，所述步骤(3)中包衣过程中控制物料温度为38-40℃。

进一步地，在所述步骤(3)中包衣过程中加入物料总重量0.1％的对聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物混合均匀。

进一步地，所述聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物作为界面改性剂的分子量为5000-6000。

进一步地，所述步骤(4)中还包括在过筛后的物料中加入硬脂酸镁，所述硬脂酸镁用量占所述过筛后的物料的1-3％。

本发明采用上述技术方案，与现有技术相比，具有如下技术效果：

本发明的采用十二烷基硫酸钠溶入粘合剂浆液中对经微粉化的氨甲环酸进行喷雾制粒，再拌以硬脂酸镁压片的技术方案，制得的氨甲环酸片具有产品释放速度、溶出度高以及片重差异更小的优点；同时本发明方法的制备工艺简单，有利于产业化生产。

具体实施方式

在本发明中各原材料用量配比及其来源如下表一所示：

原辅料名称	每万片处方量(kg)	供应商
			氨甲环酸	2.5	湖南洞庭药业股份有限公司
微晶纤维素	0.3-0.8	日本旭化成公司
			低取代羟丙纤维素	0.1-0.4	湖州展望药业有限公司
羟丙甲纤维素	0.01-0.05	陶氏化学公司
			十二烷基硫酸钠	0.05-0.2	湖南尔康制药股份有限公司
乙醇(30～70％)	0.3-0.7	太仓新太酒精有限公司

下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限制本发明范围。

实施例1氨甲环酸片的制备，按每万片处方量计，具体包括以下步骤；

(1)将2.5kg氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

(2)将0.01kg羟丙甲纤维素及0.05kg十二烷基硫酸钠溶于0.30kg乙醇(30～70％)中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

(3)将经组分A与0.30kg微晶纤维素和0.1kg低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤(2)的混合液B，包衣过程中控制物料温度在38-40℃，直至全部喷完，得混合物料C；

(4)将步骤(3)的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒；

(5)然后拌入硬脂酸镁，压片即得。

实施例2氨甲环酸片的制备，按每万片处方量计，具体包括以下步骤；

(1)将2.5kg氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

(2)将0.04kg羟丙甲纤维素及0.2kg十二烷基硫酸钠溶于0.70kg乙醇(30～70％)中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

(3)将经组分A与0.80kg微晶纤维素和0.4kg低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤(2)的混合液B，包衣过程中控制物料温度在38-40℃，直至全部喷完，得混合物料C；

(4)将步骤(3)的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒；

(5)然后拌入硬脂酸镁，压片即得。

实施例3氨甲环酸片的制备，按每万片处方量计，具体包括以下步骤；

(1)将2.5kg氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

(2)将0.03kg羟丙甲纤维素及0.10kg十二烷基硫酸钠溶于0.50kg乙醇(30～70％)中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

(3)将经组分A与0.5kg微晶纤维素和0.25kg低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤(2)的混合液B，包衣过程中控制物料温度在38-40℃，直至全部喷完，得混合物料C；

(4)将步骤(3)的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒；

(5)然后拌入硬脂酸镁，压片即得。

实施例4氨甲环酸片的制备，按每万片处方量计，具体包括以下步骤；

(1)将2.5kg氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

(2)将0.03kg羟丙甲纤维素、0.10kg十二烷基硫酸钠、0.005kg苯基纤维素、0.01kgβ-环糊精和壳聚糖0.003kg溶于0.50kg乙醇(30～70％)中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

(3)将经组分A与0.5kg微晶纤维素和0.25kg低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，加入0.04kg的对聚乙二醇-聚己内酯嵌段共聚物当制粒，当包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤(2)的混合液B，包衣过程中控制物料温度在38-40℃，直至全部喷完，得混合物料C；

(4)将步骤(3)的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒；

(5)然后拌入硬脂酸镁，压片即得。

对比例1采用普通湿法制粒方法制得的氨甲环酸片，每万片处方量，其各原料选择及其用量如下：氨甲环酸2.50kg，淀粉0.63kg，低取代羟丙纤维素0.200kg，硬脂酸镁0.05kg，95％乙醇适量；具体制粒工艺为：

(1)氨甲环酸预处理：80目粉碎；

(2)取6.5kg或13kg淀粉与纯化水配成15％淀粉浆，备用；

(3)将处方量的氨甲环酸，淀粉，L-HPC置于槽型混合机中混合数分钟，然后加入15％淀粉浆20-22kg搅拌数分钟后，再加入2-3kg95％乙醇液继续搅拌数分钟后制成适宜软材；

(4)软材经摇摆式颗粒机制湿颗粒，湿颗粒摊盘入烘房，烘房温度设置在70℃，干燥时间5～6小时；

(5)颗粒出烘房冷却后，干颗粒加入硬脂酸镁，经粉碎整粒机整粒；

(6)物料吸入混合机再拌入硬脂酸镁混合得中间体，压片得氨甲环酸片。

对比例2采用专利CN102525878A的技术方案制备氨甲环酸缓释固体组合物，将氨甲环酸和亲水性凝胶骨架材料进行采用干法制粒后压片，得氨甲环酸缓释片。

对比例3采用专利CN104414991的技术方案制备氨甲环酸固体缓释片，按重量百分比包括氨甲环酸40％～60％，不溶性缓释骨架材料35％～55％，润滑剂0.5％～5％，并通过湿法制粒、干法制粒或熔融制粒工艺制粒后再进行压片得氨甲环酸固体缓释片。

对比例4采用专利CN101516348A中实施例1的技术方案制备氨甲环酸片。

将本发明实施例1-4制得的氨甲环酸片与对比例1-4制得的氨甲环酸片分别进行溶出度、重量差异以及脆碎度测试，具体测试数据如下表二所示：

表二溶出度、重量差异以及脆碎度测试数据

有上表二的测试结果可知，本申请中将原料微粉化有助于提高溶出度，在粘合剂浆液中溶入表面活性剂十二烷基硫酸钠(K12)，使其能够均匀分布接触粉末微粒，加快产品释放速度，提高溶出度可达99.8％；采用流化床顶喷制粒，较摇摆机制粒制出的颗粒松散一些，可压性更高，反应在检验指标上就是脆碎度有改善，脆碎度最佳值可达0.19％；本申请新工艺制出的颗粒较为圆润，流动性更好，粒径分布更加均匀，反应在检验指标上就是片重差异更小，重量差异为2.6±5.0％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims

1.一种氨甲环酸片，其特征在于，由以下重量配比的原料配制而成：

氨甲环酸 2.5kg

微晶纤维素 0.3-0.8kg

低取代羟丙纤维素 0.1-0.4kg

羟丙甲纤维素 0.01-0.05kg

十二烷基硫酸钠 0.05-0.2kg

30~70%的乙醇 0.3-0.7kg；

其中，所述氨甲环酸片的制备方法，包括以下步骤；

（1）将氨甲环酸经过微粉化处理，过200目筛，得组分A；

（2）将羟丙甲纤维素及十二烷基硫酸钠溶于30~70%的乙醇中，混合均匀，过80目筛，得混合液B，备用；

（3）将经组分A与微晶纤维素和低取代羟丙纤维素混匀后，置于制粒包衣锅中，当制粒包衣锅内物料温度达到35℃时开始喷步骤（2）的混合液B，包衣过程中控制物料温度在45℃以下，直至全部喷完，得混合物料C；

（4）将步骤（3）的混合物料C过10目筛网，剔除大于10目颗粒，压片即得。

2.根据权利要求1所述的氨甲环酸片，其特征在于，由以下重量配比的原料配制而成：

氨甲环酸 2.5kg

微晶纤维素 0.4-0.6g

低取代羟丙纤维素 0.2-0.3kg

羟丙甲纤维素 0.02-0.04kg

十二烷基硫酸钠 0.08-0.15kg

30~70%的乙醇 0.4-0.6kg。

3.根据权利要求1所述的氨甲环酸片，其特征在于，所述步骤（3）中包衣过程中控制物料温度为38-40℃。