CN100560067C - 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 - Google Patents
盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100560067C CN100560067C CNB2006101134795A CN200610113479A CN100560067C CN 100560067 C CN100560067 C CN 100560067C CN B2006101134795 A CNB2006101134795 A CN B2006101134795A CN 200610113479 A CN200610113479 A CN 200610113479A CN 100560067 C CN100560067 C CN 100560067C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- hydrochloric acid
- dronedarone
- acid dronedarone
- suspension
- surfactant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种固体药物组合物，其中含有微粒化的盐酸决奈达隆、表面活性剂和作为助溶剂的亲水性聚合物。主要用于治疗心律失常。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型的固体药物组合物，尤其是含有决奈达隆或药学上可以接受的盐的药物组合物。
背景技术
决奈达隆(Dronedarone)化学名为2-正丁基-3-[4-(3-二-正丁基-氨基丙氧基)苯甲酰基]-5-甲基磺胺苯并呋喃，分子式为C31H44N2O5S，分子量为556.765。
盐酸决奈达隆是由赛诺菲-先德纳宝公司(Sanofi-Synthelabo)最新开发的治疗心律失常药物。本品为不含碘的苯并呋喃类衍生物，结构和特征与胺碘酮类似，但决奈达隆不含碘，亲脂性较低，因此即保持了胺碘酮的疗效，而没有胺碘酮的心外不良反应，且半衰期为1～2天，更便于调整药物剂量。
盐酸决奈达隆在含水介质中溶解度很低，特别的是它的溶解度在室温下呈现pH依赖性，在pH值3到5的范围内有最大溶解度，约是1-2mg/ml，在pH约6到7下溶解度变的很低，因为它在pH＝7下溶解度是只有10μg/ml。
正因为盐酸决奈达隆的溶解特点，导致其胃肠道给药的生物利用率低，因为从胃到肠道的过程是一个pH逐渐升高的过程，这意味着盐酸决奈达隆的溶解度逐渐降低，这就导致盐酸决奈达隆在肠道较高的pH环境下无法从固体制剂中溶出或溶出度很低。为提高盐酸决奈达隆的生物利用度，必须找到能提高盐酸决奈达隆溶出度途径。
US20040044070公开了盐酸决奈达隆的注射剂。此发明在缓冲系统(pH值范围为3-5)中加入了β-环糊精衍生物，从而提高了有效成分的溶解度。但是这种提高盐酸决奈达隆的溶解度的方法，制造过程复杂，而且稳定性可能较差。
WO9858643公开了一种含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物，其发现泊洛沙姆类非离子型表面活性剂与决奈达隆或其盐酸盐，可以使这种活性成分保持中性pH值6-7中而不会析出沉淀，提高了盐酸决奈达隆的生物利用度。
发明内容
申请人令人惊奇地发现：将已微粒化的有效成分分散于包含表面活性剂和亲水聚合物的水溶液中制成混悬液，然后喷雾到惰性的水溶性载体上来制备新的药物组合物，这种新方法能成功解决盐酸决奈达隆的溶出度问题。
本发明提供了一种药物组合物，其中含有微粒化的决奈达隆或其药学上可以接受的盐、表面活性剂和作为助溶剂的亲水聚合物。
本发明也提供了制备该种药物组合物的方法，该方法包括下列几个步骤：
(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15nm的微粒化盐酸决奈达隆；
(2)将表面活性剂和亲水聚合物完全溶解于水中，再将(1)所得微粒化的盐酸决奈达隆悬浮其中，得到混悬液；
(3)将惰性水溶性支持物悬浮在流化床造粒机中，将(2)所得的混悬液喷雾到赋型剂中进行造粒，得到颗粒；
(4)将第(3)步所得颗粒，加入其他赋型剂，进一步制备成胶囊或片剂。
本发明也提供了在亲水聚合物和表面活性剂中的，粒子平均粒径小于或等于15μm的微粒化形式盐酸决奈达隆的混悬液。
本发明涉及作为活性成分的决奈达隆是以药学上可以接受盐的形式处在，优选其盐酸盐。
本发明涉及的微粒化盐酸决奈达隆可以通过流化床气流粉碎技术得到，调节分级轮至40赫兹，得平均粒径为100nm-15μm的盐酸决奈达隆。流化床气流粉碎的有关参数为分级轮频率为40赫兹；清洗压力0.6Mpa；密封压力为0.08Mpa；气进气压0.8Mpa；捕集器反吹阀在0.6Mpa；螺旋加料器为150转/分。
本发明使用的微粒化盐酸决奈达隆颗粒的平均粒径低于或等于15μm。
对一般不溶性药物而言，粒径越小溶解度越大。本发明经过比较发现当盐酸决奈达隆微粒的平均粒径大于15μm时，会导致用相同步骤制备的组合物的溶出度得不到明显的改善。但是过小的粒径，必然增加粉碎过程的耗能，这对产品的工业化是不利的。
优选的微粒化的盐酸决奈达隆颗粒的平均粒径为低于或等于8μm。
微粒化盐酸决奈达隆的含量为10％-40％(重量)，优选15％-30％。
本发明中使用的亲水聚合物是指任何高分子量物质，该物质对水具有高的亲和性并能溶解于其中，这样的聚合物的例子如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和明胶等，聚合物的混合物也是适用的。
优选的亲水聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
亲水聚合物占组合物重量的2-10％，优选为3-7％。
本发明的表面活性剂以通常的意义使用，任何表面活性剂都是适合的，选自在室温下呈固态或液态的表面活性剂，例如月桂基硫酸钠、吐温类和司盘类，优选月桂基硫酸钠。
表面活性剂占组合物重量的1-10％，优选为3-7％重量。
在本发明中使用的惰性水溶性支持物是指任何赋型剂，一般是亲水的、药学上惰性的、结晶或无定形的、颗粒形式的、在所使用的操作条件下不产生化学反应，而且在含水介质中是可溶的。这样的赋型剂的例子是糖的衍生物，如乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精等。混合物也是适用的。
按照本发明的组合物还可以包含有任何通常用于药物和化学领域的赋型剂，该赋型剂要与有效成分相容，如粘合剂、润湿剂、崩解剂、矫味剂等，例如能用于本发明的赋型剂可以列举：微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁、交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、滑石粉、微粉硅胶等。
本发明的方法包括使用流化床造粒技术的原则，但是用特定的起始材料，以达到提高溶出度和生物利用度。具体地说，本发明使用了在亲水性聚合物和表面活性剂的溶液中的微粒化有效成分的混悬液。
流化床造粒技术广泛应用于药物工业制备胶囊或片剂，按照现有技术，通常将粉末或粉末的混合物(有效成分+赋型剂)放在造粒机中的流化床内悬浮，将粘合剂和表面活性剂的溶液喷雾到该床上以形成颗粒。流化床造粒技术对本领域的技术人员是熟知的。
本发明包括将微粒化有效成分、表面活性剂与亲水聚合物的混悬液喷雾于惰性载体上，造粒后，形成的粒状物包含，例如，分离的乳糖晶体、粘付在晶体表面的有效成分和聚乙烯吡咯烷酮的的颗粒。
获得的粒状物可以直接灌装胶囊或压缩呈片剂，也可以加入其他赋型剂制备成胶囊或压缩成片剂。
重要的起始物质是有效成分的混悬液，该混悬液通过将微粒化的有效成分悬浮在包含亲水性聚合物和表面活性剂的溶液中来制备的。将亲水性聚合物和表面活性剂在搅拌下溶解在溶剂中，然后加入微粒化的有效成分，用匀浆机匀浆得到均一的混悬液。
混悬液中有效成分的浓度是1-40％(重量)，优选10-25％。
混悬液中亲水聚合物的浓度是2-20％(重量)，优选5-10％。
混悬液中表面活性剂的浓度是0.5-10％(重量)，优选2-6％。
本发明将分散已微粒化的有效成分的混悬液，然后喷雾到惰性的水溶性载体上来制备新的药物组合物，解决了盐酸决奈达隆的溶出度问题，取得了满意的效果。
具体实施方式
本发明通过以下实施例作进一步阐述，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。
实施例1：
| 成分 | 百分比％ |
| 盐酸决奈达隆 | 20 |
| 月桂基硫酸钠 | 4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮k30 | 4 |
| 乳糖 | 50 |
| 微晶纤维素PH101 | 21.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于15nm的微粒化盐酸决奈达隆；
(2)将月桂基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮k30完全溶解于水中，再将(1)所得的微粒化盐酸决奈达隆悬浮其中，得到混悬液；
(3)将乳糖悬浮在流化床造粒机中，将(2)所得的混悬液喷雾到乳糖中进行造粒，得到颗粒；
(4)将第(3)步所得颗粒，外加入微晶纤维素PH101和硬脂酸镁，进一步压缩成片剂。
实施例2：
| 成分 | 百分比％ |
| 盐酸决奈达隆 | 20 |
| 月桂基硫酸钠 | 4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮k30 | 4 |
| 乳糖 | 50 |
| 微晶纤维素PH101 | 21.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径大于15μm而小于50μm的微粒化盐酸决奈达隆；
(2)将月桂基硫酸钠和聚乙烯吡咯烷酮k30完全溶解于水中，再将(1)所得的微粒化盐酸决奈达隆悬浮其中，得到混悬液；
(3)将乳糖悬浮在流化床造粒机中，将(2)所得的混悬液喷雾到乳糖中进行造粒，得到颗粒；
(4)将第(3)步所得颗粒，外加入微晶纤维素PH101和硬脂酸镁，进一步压缩成片剂。
实施例3：
| 成分 | 百分比％ |
| 盐酸决奈达隆 | 20 |
| 聚乙烯吡咯烷酮k30 | 5 |
| 乳糖 | 50 |
| 微晶纤维素PH101 | 24.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于15nm的微粒化盐酸决奈达隆；
(2)将聚乙烯吡咯烷酮k30完全溶解于水中，再将(1)所得的微粒化盐酸决奈达隆悬浮其中，得到混悬液；
(3)将乳糖悬浮在流化床造粒机中，将(2)所得的混悬液喷雾到乳糖中进行造粒，得到颗粒；
(4)将第(3)步所得颗粒，外加入微晶纤维素PH101和硬脂酸镁，进一步压缩成片剂。
实施例4：
| 成分 | 百分比％ |
| 盐酸决奈达隆 | 20 |
| 月桂基硫酸钠 | 4 |
| 聚乙烯吡咯烷酮k30 | 4 |
| 乳糖 | 50 |
| 微晶纤维素PH101 | 21.5 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 |
(1)将盐酸决奈达隆用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于15μm的微粒化盐酸决奈达隆；
(2)将(1)步得到的微粒化盐酸决奈达隆、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮k30、乳糖和微晶纤维素PH101混合均匀，以水为润湿剂，制粒，干燥，整粒，外加硬脂酸镁，压片。
实施例5：溶出度测定
参照中国药典2005年版附录XC，采用桨法，温度为37℃±0.5℃，pH6.7的磷酸盐缓冲液900ml为介质，于5、10、20、30、45、60分钟取样，并用紫外分光光度法测定A值，计算累积溶出百分率。
从以上溶出度数据可以看出，将已微粒化盐酸决奈达隆分散于包含表面活性剂和亲水聚合物的水溶液作中制成混悬液，然后喷雾到惰性的水溶性载体上来制备新的药物组合物，显著提高了盐酸决奈达隆的溶出度，取得了满意的效果。
Claims (1)
1.一种药物组合物，其特征在于含有20％的微粒化的盐酸决奈达隆，4％的月桂基硫酸钠，4％的聚乙烯吡咯烷酮，50％的乳糖，21.5％的微晶纤维素，0.5％的硬脂酸镁，所述微粒化盐酸决奈达隆平均粒径低于或等于15μm。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101134795A CN100560067C (zh) | 2006-09-29 | 2006-09-29 | 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006101134795A CN100560067C (zh) | 2006-09-29 | 2006-09-29 | 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101152154A CN101152154A (zh) | 2008-04-02 |
| CN100560067C true CN100560067C (zh) | 2009-11-18 |
Family
ID=39254176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006101134795A Expired - Fee Related CN100560067C (zh) | 2006-09-29 | 2006-09-29 | 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100560067C (zh) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0719180D0 (en) | 2007-10-02 | 2007-11-14 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| US8410167B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-04-02 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for use in the prevention of cardiovascular hospitalization or of mortality |
| CN102078307B (zh) * | 2009-12-01 | 2012-11-07 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种盐酸决奈达隆固体分散体的药物组合物及其制备方法 |
| CN102188417A (zh) * | 2010-03-19 | 2011-09-21 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆药物组合物 |
| WO2011135582A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
| WO2011135581A2 (en) * | 2010-04-28 | 2011-11-03 | Cadila Healthcare Limited | Pharmaceutical compositions of dronedarone |
| US8602215B2 (en) | 2010-06-30 | 2013-12-10 | Sanofi | Methods for reducing the risk of an adverse dronedarone/beta-blockers interaction in a patient suffering from atrial fibrillation |
| CN102342907A (zh) * | 2010-07-30 | 2012-02-08 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 |
| CA2818277A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Sanofi | Use of dronedarone for the preparation of a drug for use in the management of the risk of liver injury |
| EP2654730B1 (en) * | 2010-12-24 | 2016-11-23 | KRKA, d.d., Novo mesto | High drug load pharmaceutical formulations comprising dronedarone and its pharmaceutically acceptable salts |
| CN102614139A (zh) * | 2011-01-28 | 2012-08-01 | 杭州容立医药科技有限公司 | 含苯并呋喃衍生物的固体药物组合物 |
| CN102908305B (zh) * | 2011-08-05 | 2016-06-22 | 北京本草天源药物研究院 | 一种含有盐酸决奈达隆的口服固体药物组合物及其制备方法 |
| WO2013024411A1 (en) * | 2011-08-12 | 2013-02-21 | Lupin Limited | Co-milled formulation of dronedarone |
| CN102349889B (zh) * | 2011-11-01 | 2013-08-28 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种含有决奈达隆的组合物 |
| CN103054820B (zh) * | 2012-08-22 | 2016-07-13 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸决奈达隆药物组合物及其制备方法 |
| CN104721178A (zh) * | 2015-03-25 | 2015-06-24 | 河北仁合益康药业有限公司 | 一种盐酸决奈达隆片组合物及其制备方法 |
| CN105106152B (zh) * | 2015-09-16 | 2019-09-13 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种盐酸决奈达隆组合物 |
| CN106265581B (zh) * | 2016-09-30 | 2020-09-04 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种氨甲环酸片及其制备方法 |
| CN107049981A (zh) * | 2017-04-11 | 2017-08-18 | 深圳市泛谷药业股份有限公司 | 一种速释氨磺必利药物组合物及其制备方法 |
| CN107184561A (zh) * | 2017-06-01 | 2017-09-22 | 四川制药制剂有限公司 | 盐酸决奈达隆片的生产工艺 |
| CN108042489A (zh) * | 2017-12-19 | 2018-05-18 | 佛山市弘泰药物研发有限公司 | 一种盐酸决奈达隆自微乳制剂及其制备方法 |
| CN108042501A (zh) * | 2017-12-28 | 2018-05-18 | 广东伊茗药业有限公司 | 一种不含表面活性剂的盐酸决奈达隆片剂 |
| CN112618535B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-04-12 | 中山大学附属第六医院 | 决奈达隆在制备防治结肠炎的药物中的应用 |
-
2006
- 2006-09-29 CN CNB2006101134795A patent/CN100560067C/zh not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 工业药剂学. 张汝华，屠锡德，39,161-173，中国医药科技出版社. 1999 |
| 工业药剂学. 张汝华，屠锡德，39,161-173，中国医药科技出版社. 1999 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101152154A (zh) | 2008-04-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100560067C (zh) | 盐酸决奈达隆口服药物组合物及其制备方法 | |
| WO2020113812A1 (zh) | 含nadh的生物高分子纳米球及其制备方法与应用 | |
| JP2008528456A (ja) | 親油性結晶性物質としてカンデサルタンシレキセチルを含む新規な医薬組成物 | |
| WO2022012172A1 (zh) | 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法 | |
| CN113939289A (zh) | 一种含有布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的口服固体片剂及其制备方法 | |
| CN102481281A (zh) | 决奈达隆固体分散体及其制备方法 | |
| TW570798B (en) | Pharmaceutical compositions | |
| CN102908305B (zh) | 一种含有盐酸决奈达隆的口服固体药物组合物及其制备方法 | |
| CN107397732A (zh) | 提高依折麦布片溶出度的方法 | |
| CN111888335A (zh) | 一种托伐普坦的药物固体制剂及制备方法 | |
| CN102149715A (zh) | 肝适能的稳定化固态分散物及其制备方法 | |
| CN109793715B (zh) | 一种阿哌沙班口服固体制剂及其制备方法 | |
| CN102406622A (zh) | 一种托伐普坦的固体制剂 | |
| CN102114001A (zh) | 一种含有托伐普坦的口服固体制剂 | |
| CN103260605A (zh) | 阿齐沙坦固体分散体及其制备方法和药物组合物 | |
| CN100589801C (zh) | 含有普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备方法 | |
| CN1295472A (zh) | 卡维地洛－盖仑制剂 | |
| CN102218071A (zh) | 一种微粉化地夫可特口服制剂及其制备方法 | |
| WO2007141806A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising oxcarbazepine and methods thereof | |
| CN109730969B (zh) | 一种乳酸左氧氟沙星分散片及其制备方法 | |
| CN104771375A (zh) | 一种盐酸决奈达隆片剂及其制备方法 | |
| CN103315972B (zh) | 一种盐酸莫西沙星片剂及其制备方法 | |
| CN115957183A (zh) | 一种卡格列净组合物及其制备方法 | |
| CN103222964A (zh) | 一种奥利司他口服制剂及其制备方法 | |
| JP6072705B2 (ja) | 固体分散体製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: BEIJING VENTUREPHARM BIOTECHNOLOGY CORP. Free format text: FORMER OWNER: DEZHONG WANQUAN PHARMACEUTICALS TECH. DEV. CO., LTD., BEIJING Effective date: 20140925 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 100097 HAIDIAN, BEIJING TO: 102206 CHANGPING, BEIJING |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140925 Address after: 102206 Beijing City, Changping District Zhongguancun Life Science Park Boda tower Patentee after: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co., Ltd. Address before: 100097 Beijing city Haidian District Sijiqing Wanquan Zhuang 3 Building Patentee before: Dezhong Wanquan Pharmaceuticals Tech. Dev. Co., Ltd., Beijing |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20091118 Termination date: 20140929 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |