JP2008528456A - 親油性結晶性物質としてカンデサルタンシレキセチルを含む新規な医薬組成物 - Google Patents

Abstract

新規のカンデサルタンシレキセチルの組成物は、錠剤化の間の劣化に対して有効成分を適切に安定化させるカラゲナンの２０％までを用いて調製される。

Description

医薬品産業の分野からの本発明は、薬学的に有効な親油性物質を含む医薬組成物に関し、この物質は、製剤される間に、好ましくは組成物中に、特に完成した剤形中に、錠剤中に前記物質を組み込む過程の間に劣化しやすい。特に本発明は、カンデサルタンシレキセチルである有効な親油性物質および場合によりもう１つの有効医薬成分を含む医薬組成物に関し、ならびにこれらの調製方法に関する。具体的に、本発明は、前記医薬組成物を製造するための方法における少量のカラゲナンの使用に関する。

カンデサルタンシレキセチルは、降圧薬として用いられる親油性物質の一例であり、この治療的使用は、ＵＳ５，１９６，４４４に開示され、そこではカンデサルタンシレキセチルの結晶型も開示された。カンデサルタンシレキセチルの結晶は、錠剤化の間の加圧によって変形するが、このことが加工の間および／または貯蔵の間および／または昇温時の有効物質の劣化／分解を引き起こすと考えられ、このことは、この含有量の低下または不純物もしくは関連物質の量の増加として明らかにされ得る。ＵＳ５，５３４，５３４には、カンデサルタンシレキセチルを含む調合物中に、低融点を有する油状物質を組み込むことが記載されている。炭化水素、高級脂肪酸、高級アルコール、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの高級アルコールエーテルおよび酸化アルキレンのポリマーまたはコポリマーから選択される油状物質の融点は、２０から９０℃の範囲である。理論に制約されることを望まないが、前記油状物質は、粒子間の摩擦により引き起こされる温度上昇の結果として錠剤化の間におそらく融解すると考えられ、この融解した物質は、カンデサルタンシレキセチルの結晶の間および／またはカンデサルタンシレキセチルの結晶と錠剤化混合物中の他の粒子との間の摩擦をおそらく弱め、その結果、カンデサルタンシレキセチル結晶の結晶性の欠陥を最小限にすると考えられる。同じアプローチを、降圧薬の医薬組成物の製造において、塩酸マニジピンまたはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤との組み合わせにおいて用いることができるであろう。

本発明は、有効な医薬成分、好ましくはカンデサルタンシレキセチルなどの圧力に敏感な親油性物質、および場合により利尿薬などのもう１つの有効医薬成分を含む新規の医薬組成物、ならびにこれらの調製方法を開示する。

（発明の開示）
本発明は、１つの全般的な態様において、親油性の有効医薬成分を、少なくとももう１つの有効医薬成分と場合により組み合わせて含む固体医薬組成物であり、親水コロイド特性を有する２から２０％の親水性物質を含むことを特徴とする。

好ましくは、親水コロイド特性を有する親水性物質は、藻類から抽出された多糖類、より好ましくはカラゲナンであり、有効物質に対して重量で約１０％から１０００％の好ましい量で、好ましくは同程度の量で含まれる一方、前記親油性の有効医薬成分は、好ましくはカンデサルタンシレキセチルであり、およびもう１つの、場合による有効医薬成分は、好ましくはヒドロクロロチアジドまたは塩酸マニジピンである。

１つの特定の態様において、本発明は、好ましくはカンデサルタンシレキセチルである少なくとも１つの親油性の有効医薬成分を、好ましくは２０重量％までの量で含み、および２０重量％までのカラゲナン、および４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、および２から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および５重量％までの１つ以上の結合剤を含む固体医薬組成物である。

本発明の最も特定の態様は、カンデサルタンシレキセチル、および場合によりまたはヒドロクロロチアジド、および２０重量％までの、好ましくは１０重量％までの、より好ましくは２重量％から５重量％の間のカラゲナン、および４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、および２から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および５重量％までの１つ以上の結合剤を含む固体医薬組成物であり、好ましくは、ここで、この組成物は、１から２０重量％のカンデサルタンシレキセチル、１から２０重量％のカラゲナン、４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、２重量％から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および０．５重量％から５重量％の１つ以上の結合剤を含む。

１つの態様において、前記組成物は、１から２０重量％のカンデサルタンシレキセチル、場合により１重量％から２０重量％のヒドロクロロチアジド、および１から２０重量％のカラゲナンを含む。

上述の組成物は、４０から８０重量％のラクトースおよびデンプン、２重量％から２５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびに０．５重量％から５重量％のポビドンを、更に、一緒に含むことができる。

好ましくは、本発明の１つの態様である前記医薬組成物は、約１重量％から約１０重量％の間の有効成分、好ましくはカンデサルタンシレキセチル、および２％から２０％の間のカラゲナンを含む、錠剤の形態である。より好ましい態様において、前記組成物は、有効成分およびカラゲナンに加えて、ラクトース、デンプン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される１つ以上の不活性成分を含む。

さらにもう１つの態様において、本発明は、医薬の製造のための上述の組成物の使用を表す。

本発明のさらなる態様は、好ましくは有効医薬成分として親油性結晶性物質を含む、より好ましくはカンデサルタンシレキセチルを含む安定な医薬組成物の製造におけるカラゲナンの使用である。

もう１つの態様において、本発明は、最初に有効医薬成分を含む造粒物を製造することによる、錠剤化による安定な医薬組成物の調製方法において具体化され、この方法は、カラゲナンが、錠剤化の前に該造粒物に加えられること、および好ましくは錠剤化に用いる主要圧力が最大２０ｋＮであることを特徴とする。

上記方法における具体的な段階は、
ａ）カンデサルタンシレキセチルを含む造粒物を提供する段階と、
ｂ）前記造粒物を、成分の１つがカラゲナンである１つ以上の成分と混合する段階と、
ｃ）前段階において得られる混合物を錠剤化する段階、
である。

カンデサルタンシレキセチルおよびカラゲナンを含む医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することによる高血圧症の治療方法もまた、本発明の１つの態様である。

（発明の詳細な記載）
上述した、有効医薬成分の安定な製剤は、賦形剤の内に、親水性物質、好ましくは、親水コロイド特性を有する物質（この物質は、医薬組成物の製造の間および／または貯蔵の間および／または昇温時における劣化または分解に対して前記有効成分を安定させる、水性溶媒中で膨潤する能力などの適した特性を有する、天然のまたは合成の多糖類から好都合に選択される。）を含む医薬組成物を調製することにより開発されてきた。このような安定化賦形剤の好ましい例は、カラゲナンであり、これは、好ましくは完成した固体剤形の製造の前に、比較的少量で前記造粒物に加えられる。１つの特定の例において、カンデサルタンシレキセチルを含む医薬組成物中に存在するカラゲナンは、前記錠剤の品質に影響することなく、錠剤化過程の間、低い圧力の適用を可能にする。圧力は、カンデサルタンシレキセチル粒子の結晶性の欠陥を防ぐのに十分低くなるように選択され、この圧力は、２０ｋＮ未満、好ましくは１０ｋＮ未満、ある実施形態において好ましくは７ｋＮ未満である。

カラゲナンおよび寒天などの本発明の範囲内で用いる物質は、親水性（親水性は、これらの物質が、例えば水と自由に混合し、および／または水の中で膨潤し、および／または水を吸収してゲルを形成するという方法において水と相互作用することを意味する。）および親水コロイド特性（親水コロイド特性は、水に分散させた時、コロイド状分散液を形成することおよび／またはコロイド状ゲルを形成することを意味する。）を有し、ならびに、好ましくは９０℃より高いｍ．ｐ．を有する（例えば、約１００℃まで加熱する時のカラゲナンに対するＤＳＣサーモグラムにおいて、有意な吸熱変化は、全く観察されない。）。カラゲナンは、藻類から抽出される天然多糖類である。これらは、ガラクトースと３，６−無水ガラクトースとのコポリマーの硫酸エステルから成り、このポリマー中で、α−１，３およびβ−１，４連結をしている。これらは、乾燥され必要な仕様に粉砕され得る。典型的なカラゲナンは、例えばＦＭＣ Ｃｏｒｐ．社からＧｅｌｃａｒｉｎ１ ＧＰ−３７９ＮＦ、Ｇｅｌｃａｒｉｎ ＧＰ−８１２ＮＦ、およびＧｅｌｃａｒｉｎ ＧＰ−９１１ＮＦ、Ｖｉｓｃａｒｉｎ１ ＧＰ−１０９ＮＦ、およびＶｉｓｃａｒｉｎ ＧＰ−２０９ＮＦの商品名で販売されている。

本発明による固体医薬組成物は、８０重量％以下の、好ましくは２５重量％以下の、より好ましくは１から１０重量％の用量の有効医薬成分を、場合により２０％までの、好ましくは２から２０％の、好ましくは１０％未満の、最も好ましくは約５％の比較的少量の安定化親水性物質（好ましくは、カラゲナンまたは寒天などの親水コロイド特性を有する物質）を含む薬学的に許容できる坦体中のもう１つの有効医薬成分と組み合わせて、含む。前記医薬坦体は、他の不活性成分、好ましくは１０から８０％の、より好ましくは４０から６０％の１つ以上の希釈剤または賦形剤（例えば、ラクトース一水和物）、２から２５％の、より好ましくは１０％を超える１つ以上の崩壊剤（デンプンまたはカルボキシルメチルセルロースナトリウムなど）、５％までの、好ましくは２．５％までの１つ以上の適した結合剤（ポビドンなど）、１つ以上の流動促進剤、顔料およびいずれかのその他の通常用いられる賦形剤を適切に含むことができる。

場合による他の不活性成分（賦形剤）は、種々の充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤、滑剤および／または胃腸管からの薬物の吸収を促進する賦形剤として機能することができる。充填剤は、微細結晶性セルロース、粉末セルロース、ラクトース、デンプン、アルファ化デンプン、ショ糖、グルコース、マンニトール、ソルビトール、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸アルミニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、デキストリン、マルトデキストリン、パルミトステアリン酸グリセロール、硬化植物油、カオリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリメタクリレート、タルクなどから選択され得る。好ましい充填剤は、デンプンおよびラクトース一水和物である。適した結合剤は、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、カルボマー、デキストリン、エチルセルロース、グアーガム、硬化植物油、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グルコース・シロップ、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレートである。好ましくは、デンプンおよびポリビニルピロリドンが用いられる。適した崩壊剤は、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム，架橋化カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、メチルセルロース、微細結晶性セルロース、粉末セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、グアーガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウムなどから選択することができる。好ましい崩壊剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウムである。適した流動促進剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、セタノール、ステアロール、異なる分子量のポリエチレングリコール、三ケイ酸マグネシウム、リン酸カルシウム、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、粉末セルロース、デンプンなどである。適した滑剤は、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛またはステアリン酸アルミニウム、シリコン処理したタルク、モノステアリン酸グリセロール、パルミトステアリン酸グリセロール、硬化ヒマシ油、硬化植物油、鉱油、軽質性鉱物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルクなどから選択され得る。好ましい滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである。適した吸収促進剤は、界面活性剤、脂肪酸、中鎖グリセリド、ステロイド洗剤（胆汁酸塩の塩）、アシルカルニチンおよびアルカノロイルコリン（ａｌｃａｎｏｌｏｉｌ ｃｈｏｌｉｎｅ）（カルニチンおよびコリンと中鎖および長鎖を有する脂肪酸とのエステル）、α−アミノ酸のＮ−アシル誘導体および非α−アミノ酸のＮ−アシル誘導体、キトサンならびに他の粘膜付着性ポリマーから選択され得る。

本発明は、特定の実施形態において、以下のカンデサルタンシレキセチルの用量：２、４、８、１６または３２ｍｇを含む経口投与可能な錠剤である。

本発明の医薬組成物は次のようにして調製することができる。攪拌装置を備えた造粒機中に、希釈剤、崩壊剤、結合剤などの１つ以上の賦形剤の粉末混合物を、有効医薬成分と一緒に仕込む。この混合物を造粒用の液体（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｌｉｑｕｉｄ）で造粒し、この造粒混合物にまたはこの造粒物に安定化親水性物質、好ましくは親水コロイド特性を有する物質を、場合によりいずれかの他の通常用いられる賦形剤と一緒に加える。最後に、錠剤は、主要圧力が最大２０ｋＮ、好ましくは１０ｋＮである、穏やかな錠剤化方法により製造される。

本発明の特定の実施形態において、ラクトースとカンデサルタンシレキセチル、コーンスターチ、ポビドンおよび顔料との混合物を水で造粒し、流動床において乾燥させて造粒物を生成する。乾燥させた造粒物に、カラゲナン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを加える。こうして得られた混合物の錠剤化は、直径１０ｍｍの平面パンチを有する回転式打錠機上で主要圧力最大１０ｋＮを用いて行われる。

より具体的に、本発明は、１つの実施形態において、特に顕著な相乗効果を達成するための、例えばアンジオテンシンＩＩ拮抗薬としてのカンデサルタンシレキセチルと利尿剤としてのヒドロクロロチアジドとの２つの有効成分の組み合わせに関する。錠剤は、上述のようにして調製されるが、ここで第２の有効成分は、単独でまたはいくつかの他の賦形剤と混合で、造粒物を形成するための混合物にまたはすでに形成された造粒物に、適切に加えられる。ヒドロクロロチアジドは、錠剤中に３から１０ｗ．ｗ．％で存在する。

粉末の直接圧縮またはペレットの調製および完成した剤形へのこれらの組み込みなどの別の方法もまた、本発明の範囲内である。

本発明を、親油性の有効医薬成分を含む医薬組成物の以下の実施例において例示する。

カンデサルタンシレキセチル３２ｍｇ

カンデサルタンシレキセチル１６ｍｇ

カンデサルタンシレキセチル８ｍｇ

カンデサルタンシレキセチル４ｍｇ

カンデサルタンシレキセチル２ｍｇ

カンデサルタンシレキセチル３２ｍｇ

カンデサルタンシレキセチルなどの親油性の有効医薬成分の他にもう１つの有効成分、例えば、マノジピン（ｍａｎｏｄｉｐｉｎｅ）またはヒドロクロロチアジドなどの利尿剤も含む錠剤は、以下の実施例に記述するように調製することができる。

カンデサルタン８ｍｇ／ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ

カンデサルタン１６ｍｇ／ヒドロクロロチアジド１２．５ｍｇ

親水性物質、特に親水コロイド特性を有する物質、より具体的にはカラゲナンは、以下の安定性データにより実証されるように十分なものであることが証明された。６０℃での１４日間の貯蔵期間で、カラゲナンなしで調製された錠剤（比較例）は、カンデサルタンシレキセチルに関する分解生成物を５．３４％含む一方、カラゲナンで調製された錠剤（実施例１）は、わずか１．６３％のカンデサルタンシレキセチルに関する分解生成物を含む。

（比較例）
カンデサルタンシレキセチル３２ｍｇ、カラゲナンを含まない

Claims (21)

1. 親油性の有効医薬成分を、少なくとももう１つの有効医薬成分と場合により組み合わせて含む固体医薬組成物であり、親水コロイド特性を有する２から２０％の親水性物質を含むことを特徴とする、前記組成物。
2. 親水コロイド特性を有する親水性物質が、藻類から抽出された多糖類である、請求項１に記載の固体医薬組成物。
3. 親水コロイド特性を有する親水性物質が、カラゲナンである、請求項１または２のいずれかに記載の固体医薬組成物。
4. 親油性の有効医薬成分が、カンデサルタンシレキセチルである、請求項１から３のいずれかに記載の固体医薬組成物。
5. 親油性の有効医薬成分が、カンデサルタンシレキセチルであり、および組成物がさらにヒドロクロロチアジドを含む、請求項１から４のいずれかに記載の固体医薬組成物。
6. 少なくとも１つの親油性の有効医薬成分、および２０重量％までのカラゲナン、および４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、および２から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および５重量％までの１つ以上の結合剤を含む、固体医薬組成物。
7. カンデサルタンシレキセチル、および場合により塩酸マニジピンまたはヒドロクロロチアジド、および２０重量％までのカラゲナン、および４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、および２から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および５重量％までの１つ以上の結合剤を含む、固体医薬組成物。
8. １から２０重量％のカンデサルタンシレキセチル、１から２０重量％のカラゲナン、４０から８０重量％の１つ以上の希釈剤、２重量％から２５重量％の１つ以上の崩壊剤、および０．５重量％から５重量％の１つ以上の結合剤を含むことを特徴とする、請求項６または７のいずれかに記載の固体医薬組成物。
9. １から２０重量％のカンデサルタンシレキセチル、場合により１重量％から２０重量％のヒドロクロロチアジド、および１から２０重量％のカラゲナンを含むことを特徴とする、請求項６から８のいずれかに記載の固体医薬組成物。
10. ４０から８０重量％のラクトースおよびデンプン、２重量％から２５重量％のカルボキシメチルセルロースナトリウム、ならびに０．５重量％から５重量％のポビドンを、更に、一緒に含むことを特徴とする、請求項９に記載の固体医薬組成物。
11. 約１重量％から約１０重量％の間のカンデサルタンシレキセチル、および２％から２０％の間のカラゲナンを含む、錠剤の形態における医薬組成物。
12. カラゲナンの用量が、約４％であることを特徴とする、請求項１１に記載の医薬組成物。
13. ラクトース、デンプン、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムからなる群より選択される１つ以上の不活性成分を更に含むことを特徴とする、請求項１２に記載の医薬組成物。
14. 医薬の製造のための、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物の使用。
15. 安定な医薬組成物の製造におけるカラゲナンの使用。
16. 有効医薬成分として親油性結晶性物質を含む安定な医薬組成物の製造における、請求項１５に記載のカラゲナンの使用。
17. カンデサルタンシレキセチルを含む安定な医薬組成物の製造における、カラゲナンの使用。
18. 有効医薬成分を含む造粒物を最初に提供することによる、錠剤化による安定な医薬組成物の調製方法であり、カラゲナンが錠剤化の前に前記造粒物に加えられることを特徴とする、前記調製方法。
19. 主要圧力が最大２０ｋＮである錠剤化方法により実施されることを特徴とする、請求項１８に記載の方法。
20. 組成物が、カンデサルタンシレキセチルを含み、以下の段階、
    ａ）カンデサルタンシレキセチルを含む造粒物を提供する段階と、
    ｂ）前記造粒物を、成分の１つがカラゲナンである１つ以上の成分と混合する段階と、
    ｃ）前段階において得られる混合物を錠剤化する段階と、
    を含むことを特徴とする、請求項１８または１９のいずれかに記載の方法。
21. カンデサルタンシレキセチルおよびカラゲナンを含む医薬組成物を、これを必要とする患者に投与することによる、高血圧症の治療方法。